KR20090045360A - 4-치환된 페녹시페닐아세트산 유도체 - Google Patents

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KR20090045360A
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 면역학적 질환의 치료에 유용한 DP2 수용체 조절제이다.
<화학식 I>
Figure 112009016881311-PCT00190
상기 식에서, R1, R2, R7, R8, R9, R10 및 A는 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
면역학적 질환, DP2 수용체 조절제

Description

4-치환된 페녹시페닐아세트산 유도체{4-Substituted Phenoxyphenylacetic Acid Derivatives}
본원은 2006년 8월 21일에 출원한 미국 가특허 출원 제60/839,018호 및 2006년 10월 13일에 출원한 제60/851,385호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 치료요법에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 알레르기성 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염, 및 프로스타글란딘 D2 (PGD2)에 의해 매개되는 다른 염증성 질환의 치료에 유용한 특정 4-치환된 페녹시페닐아세트산 유도체에 관한 것이다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2004/058164호는 특히 PGD2-선택적 수용체 CRTH2 (Th2 세포 상에서 발현되는 화학유인 수용체-동족체 분자, 현재 DP2로 더욱 일반적으로 지칭됨)를 매개하는 특정 2-치환된 페녹시페닐아세트산 유도체를 개시한다. 상기 화합물은 면역학적 질환, 예컨대 천식 및 알레르기성 염증의 치료에 유용한 것으로 언급되었다.
본 발명에 이르러 아세트산 잔기에 특별한 치환기를 보유한 특정 4-치환된 페녹시페닐 아세트산 유도체가 DP2 수용체 조절제인 것으로 밝혀졌다. 본원에 사용된 용어 "조절제"는 길항제를 포함한다.
한 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112009016881311-PCT00001
상기 식에서,
R1은 Ar1-L1-W-L2-이고;
L2는 -(CRcRd)m-이고;
W는 -CONR3a- 또는 -NR3bCO-이고;
R3a 및 R3b는 각각 H 또는 메틸이고;
L1은 -(CRaRb)n-, -(CH=CH)-, 또는 -O(CRaRb)이되, 단, W가 -NR3CO-인 경우 L1 은 -(CH=CH)-가 아니고;
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, F, OH, 메틸 또는 시클로프로필이거나, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
Ar1은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, 메틸, 에틸, 시클로프로필, t-부틸 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 Ar1은 비치환되거나 메톡시로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이되, 단, Ar1이 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸인 경우 n은 0이고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 아미노산 또는 디펩티드의 잔기, 또는 CHRe(CH2)qRf이고;
q는 1 내지 6이고;
Re는 H, 메틸 또는 에틸이고;
Rf는 NRgRh이고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
A는 CN, CH2NH2, CH2NR4aC(=O)R5, 또는 CH2NR4bSO2R6, Cl, OMe, (1-4C)알킬, 시클로프로필, H, F, Br, CH2NH(1-4C 알킬), CH2N(1-4C 알킬)2, 티에닐, 또는 비치환되거나 SO2Me로 치환된 페닐이고;
R4a 및 R4b는 각각 H 또는 메틸이고;
R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, hetAr1, 또는 Ar2이고;
R6은 C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, Ar3, 또는 hetAr2이고;
hetAr1은 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 화학식 -NR5aR5b의 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C) 알킬기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성하고;
hetAr2는 비치환되거나 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
Ar2는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, CN, SF5, 시클로프로필, C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시기 및 플루오로C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이고;
Ar3은 Ar2에서 정의한 바와 같고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 메틸, 또는 F이고;
R9는 H 또는 메틸이고
R10은 H 또는 F이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는다.
Figure 112009016881311-PCT00002
상기 식에서,
R1은 Ar1-L1-W-L2-이고;
L2는 -(CRcRd)m-이고;
W는 -CONR3a- 또는 -NR3bCO-이고;
R3a 및 R3b는 각각 H 또는 메틸이고;
L1은 -(CRaRb)n-, -(CH=CH)-, 또는 -O(CRaRb)-이되, 단, W가 -NR3CO-인 경우 L1은 -(CH=CH)-가 아니고;
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, F, 메틸 또는 시클로프로필이거나, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
Ar1은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, 메틸, 에틸 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되나, 단, Ar1이 나프틸인 경우 n은 0이고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 아미노산 또는 디펩티드의 잔기, 또는 CHRe(CH2)qRf이고;
q는 1 내지 6이고;
Re는 H, 메틸 또는 에틸이고;
Rf는 NRgRh이고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
A는 CN, CH2NH2, CH2NR4aC(=O)R5, CH2NR4bSO2R6, Cl, OMe, (1-4C)알킬, 또는 시클로프로필이고;
R4a 및 R4b는 각각 H 또는 메틸이고;
R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, hetAr1, 또는 Ar2이고;
R6은 C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, Ar3, 또는 hetAr2이고;
hetAr1은 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 화학식 -NR5aR5b의 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C) 알킬기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성하고;
hetAr2는 비치환되거나 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
Ar2는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, CN, SF5, 시클로프로필, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 플루오로C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이고;
Ar3은 Ar2에서 정의한 바와 같고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
본 발명에 따른 화합물은 DP2 조절제인 것으로 밝혀졌고, 면역학적 질환, 예컨대 천식 및 알레르기성 염증의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물로, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제조 및 단리될 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 용매화물의 형태로 단리될 수 있으며, 따라서 그러한 임의의 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 반드시 제약상 허용되는 염은 아니지만 화학식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제를 위한 중간체로서 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체의 분리를 위해 유용할 수 있는 화합물의 다른 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 각각 1 내지 4개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸 -2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 및 3,3-디메틸-2-부틸이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5-, 6-, 또는 7원 고리의 1가 방향족 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 및 피롤릴이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "플루오로C1-C4 알킬"은 하나 이상의 수소가 불소 원자로 교체된 C1-C4 알킬기를 나타낸다. 그 예로는 CF3, CH2F, CHF2, CH2CH2F, CH2CH2F2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, CHF(CH3)2, CH2CHF(CH3)2 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알콕시"는 C1-C6 알킬옥시기를 나타낸다. 예시적인 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 및 이소부톡시가 있다.
일 실시양태에서, W는 -CONR3a-이다. R3a에 대한 특별한 예는 수소이다. 일 실시양태에서, W는 -NR3bCO-이다. 일 실시양태에서, R3b는 수소이다. 또다른 실시양태에서, R3b는 메틸이다. W에 대한 특별한 예는 CONH, NHCO 및 N(CH3)CO이다.
일 실시양태에서, L1은 -(CRaRb)n-이다. n에 대한 특별한 예는 0, 1 및 2이다.
일 실시양태에서, L1은 결합이다.
일 실시양태에서, L1은 -(CRaRb)이다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 수소이다. 특정 실시양태에서, Ra는 OH이다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필리딘 고리를 형성한다.
일 실시양태에서, L1은 -(CRaRb)2이다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 수소이다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필리딘 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 동일한 탄소에 부착되어 있다. 다른 실시양태에서, Ra 및 Rb는 상이한 탄소 원자에 부착되어 있다.
L1에 대한 특별한 예는 결합, -CH2-, -CH2CH2- 및 시클로프로필리덴CH2이다.
L1에 대한 추가의 예는 CH(OH)CH2이다.
L1에 대한 추가의 예로는 하기 구조로 표현될 수 있는 시클로프로필리딘기가 있다.
Figure 112009016881311-PCT00003
일 실시양태에서, L1은 -O(CRaRb)-이다. 예시적인 실시양태는 -OCH2-이다.
L2와 관련하여, m에 대한 특별한 예는 0 및 1이다. L2에 대한 특별한 예는 결합 및 -CH2-이다.
특정 실시양태에서, m 및 n의 합은 0, 1 및 2이다. 특히, m 및 n의 합이 0 또는 2인 화합물이 언급된다.
-L1-W-L2-에 대한 예로는 -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CH2CONHCH2-, -NHCO-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2-, -CH2CH2NHCO-, -CH2NHCOCH2-, -CH2CH2NHCOCH2-, -CH2N(CH3)COCH2-, 시클로프로필리덴CH2NHCO 및 -CH2ONHCO-가 있다.
-L1-W-L2-에 대한 추가의 예로는 -CH(OH)CH2NHCO- 및 -시클로프로필리딘NHCO-가 있다.
특히, -L1-W-L2-은 -CONH-, -NHCO-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2-, -CH2CH2NHCO-, -CH2NHCOCH2-, -CH2CH2NHCOCH2-, -CH2N(CH3)COCH2-, 시클로프로필리덴CH2NHCO, -CH(OH)CH2NHCO- 및 -시클로프로필리딘NHCO-이다.
일 실시양태에서, Ar1은 F, Cl CF3, OMe, Me, 및 t-Bu로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 나프틸기 또는 페닐기이다.
일 실시양태에서, Ar1은 F, Cl 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 나프틸기 또는 페닐기이다.
일 실시양태에서, Ar1은 OMe, Me, 및 t-Bu로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 나프틸기 또는 페닐기이다.
일 실시양태에서, Ar1은 비치환되거나 OMe로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 특별한 실시양태에서, A는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112009016881311-PCT00004
Ar1에 대한 특별한 예는 나프틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-tert-부틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일 및 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일이다.
특정 실시양태에서, Ar1은 나프틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 및 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Ar1은 3-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-tert-부틸페닐, 3-플루오로페닐 및 4-메틸페닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일 및 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일로부터 선택된다.
일 실시양태에서, A는 CN이다.
일 실시양태에서, A는 H이다.
일 실시양태에서, A는 F, Br 및 Cl로부터 선택된다.
일 실시양태에서, A는 (1-4C)알킬로부터 선택된다. 특별한 예로는 메틸 및 에틸이 있다.
일 실시양태에서, A는 시클로프로필이다.
일 실시양태에서, A는 CH2NH2, CH2NH(1-4C 알킬), 및 CH2N(1-4C 알킬)2로부터 선택된다. 특별한 예로는 CH2NH2 및 CH2NMe2이 있다.
일 실시양태에서, A는 티에닐이다. 특별한 실시양태에서, A는 2-티에닐이다.
일 실시양태에서, A는 비치환되거나 SO2Me로 치환된 페닐이다. 특별한 예로는 페닐, 3-메틸술포닐페닐, 및 4-메틸술포닐페닐이 있다.
일 실시양태에서, A는 CH2NR4aC(=O)R5이다. R4a에 대한 특별한 예는 수소이다. 일 실시양태에서, R5는 hetAr1이다. hetAr1로 표현되는 헤테로아릴기에 대한 특별한 예는 피리딜기이다. 헤테로아릴기 상의 임의의 치환기의 예는 NH2, Cl, 및 피롤리디닐이다.
또다른 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; C3-C6 시클로알킬; 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 화학식 -NR5aR5b의 기로 치환된 피리딜 (여기서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C) 알킬기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함); 또는 비치환되거나 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이다.
R5에 대한 특별한 예로는 메틸, 메톡시, 시클로헥실, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-클로로-피리드-3-일, 6-아미노-피리드-3-일, 6-피롤리딘-1-일피리드-3-일 또는 4-플루오로페닐이 있다. R5에 대한 추가의 예로는 6-디메틸아미노피리드-3-일이 있다.
일 실시양태에서, A는 CH2NR4bSO2R6이다. R4b에 대한 특별한 예는 수소이다. 일 실시양태에서, R6은 hetAr2이다. hetAR2로 표현되는 헤테로아릴기의 특별한 예는 이미다졸릴 및 피리딜기이다. 헤테로아릴기 상의 임의의 치환기의 예는 C1-C4 알킬, 예를 들면 메틸이다.
또다른 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, 비치환되거나 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 비치환되거나 C1-C3 알킬기로 치환된 피리딜 또는 이미다졸릴이다.
R6에 대한 특별한 예는 메틸, 디메틸아미노, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 피리드-3-일 및 1-메틸이미다졸-5-일이다. R6에 대한 추가의 예는 피리드-4-일이다.
A에 대한 특별한 예는 아세트아미도메틸, 시클로헥실아미도메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 피콜린아미도메틸, 니코틴아미도메틸, 이소니코틴아미도메틸, 6-클로로피리드-3-일아미도메틸, 6-아미노피리드-3-일아미도메틸, 6-피롤리딘-1-일피리드-3-일아미도메틸, 4-플루오로벤즈아미도메틸, 메틸술폰아미도메틸, N,N-디메틸술파모일아미노, 4-플루오로페닐술폰아미도메틸, 2,4-디클로로페닐-술폰아미도메틸, 1-메틸이미다졸-5-일술폰아미도메틸 및 피리드-3-일술폰아미도메틸이며, 이들은 각각 하기 구조식으로 표현될 수 있다.
Figure 112009016881311-PCT00005
특히, 아세트아미도메틸, 시클로헥실아미도메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 피콜린아미도메틸, 니코틴아미도메틸, 이소니코틴아미도메틸, 4-플루오로벤즈아미도메틸, 메틸술폰아미도메틸, N,N-디메틸술파모일아미노, 4-플루오로페닐술폰아미도메틸, 2,4-디클로로페닐술폰아미도메틸 및 피리드-3-일술폰아미도메틸을 언급할 수 있다.
A에 대한 특별한 예로는 또한 6-디메틸아미노피리드-3-일아미도메틸, 2-(4-플루오로페닐술폰아미도)아세트아미도메틸, 디메틸아미노메틸 및 (N-메틸메틸술폰아미도)메틸이 있으며, 이들은 각각 하기 구조식으로 표현될 수 있다.
Figure 112009016881311-PCT00006
R2에 대한 특별한 예는 C1-C6 알킬기를 나타내는 경우 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다.
일 실시양태에서, R2는 CHRe(CH2)qRf이다. Re의 예는 수소 및 메틸이다. 일 실시양태에서, Rf는 디(1-4C)알킬아미노, 모르폴리노, 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 피페라지닐이다. Rf에 대한 특별한 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 모르폴리노, 피페라지닐 및 1-메틸피페라지닐이다. 추가의 예로 NH2 및 NHMe가 있다.
R2에 대한 특별한 예는 CHRe(CH2)qRf를 나타내는 경우 다음과 같다:
Figure 112009016881311-PCT00007
일 실시양태에서, R2는 수소이다.
일 실시양태에서, R7 및 R8은 모두 H이다. 특정 실시양태에서, R7은 H이고, R8은 메틸이다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 메틸이다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은
(a) A가 CN이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H 또는 F인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 상응하는 화합물을 하기 화학식 III의 상응하는 화합물과 반응시키는 단계, 또는
Figure 112009016881311-PCT00008
(상기 식에서, P1은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타내고, Z1은 이탈 원자 또는 기를 나타냄)
Figure 112009016881311-PCT00009
(상기 식에서, R10a는 H 또는 F임)
(b) A가 -CH2NH2이고, R10이 H이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 IV의 상응하는 화합물을 환원시키는 단계, 또는
Figure 112009016881311-PCT00010
(상기 식에서, P2는 P1에 대해 정의된 바와 같음)
(c) A가 -CH2NH2이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 V의 상응하는 화합물을 분할하는 단계, 또는
Figure 112009016881311-PCT00011
(상기 식에서, P3은 P1에 대해 정의된 바와 같음)
(d) A가 CH2NR4C(=O)R5 또는 CH2NR4SO2R6이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 화학식 VI의 상응하는 화합물을 화학식 R5COZ2 또는 R6SO2Z3의 화합물 (여기서, Z2 및 Z3은 각각 이탈 원자 또는 기를 나타냄)과 반응시키는 단계, 또는
Figure 112009016881311-PCT00012
(상기 식에서, P4는 P1에 대해 정의된 바와 같음)
(e) R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 커플링시키는 단계, 또는
Figure 112009016881311-PCT00013
(상기 식에서, P5는 P1에 대해 정의된 바와 같고, A2는 A 또는 그의 보호된 형태를 나타내고, R1a는 H-Xa-L2- 또는 그의 반응성 유도체를 나타내고, 여기서, Xa는 HN 또는 OC(=O)를 나타냄)
Ar1-L1-Xb-H
(상기 식에서, Xb는 C(=O)O 또는 NH, 또는 그의 반응성 유도체를 나타냄)
(f) A가 H, F 또는 Cl이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 염기의 존재하에 하기 화학식 IX의 상응하는 화합물을 하기 화학식 X의 상응하는 화합물과 커플링시키고, 경우에 따라 상기 전자 끄 는 기를 제거하는 단계, 또는
Figure 112009016881311-PCT00014
(상기 식에서, A3은 H, F 또는 Cl이고, P6은 P1에 대해 정의된 바와 같음)
Figure 112009016881311-PCT00015
(상기 식에서, E는 전자 끄는 기를 나타냄)
(g) A가 OMe 또는 (1-4C)알킬이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 염기의 존재하에 하기 화학식 XI의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XII의 상응하는 화합물과 커플링시키는 단계, 또는
Figure 112009016881311-PCT00016
(상기 식에서, A4는 OMe 또는 (1-4C)알킬이고, P7은 각각 P1에 대해 정의된 바와 같음)
Figure 112009016881311-PCT00017
(상기 식에서, Z4는 이탈 원자 또는 기를 나타내고, R1x는 R1 기로 전환가능한 전자 끄는 기를 나타냄)
(h) A가 Br 또는 시클로프로필이고, R7 및 R8이 H이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 염기의 존재하에 하기 화학식 XIV의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 커플링시킨 후, 카르보닐기를 카르복실기로 전환시키는 단계, 또는
Figure 112009016881311-PCT00018
(상기 식에서, Z5는 이탈기 또는 원자임)
Figure 112009016881311-PCT00019
(i) A가 메틸, 티에닐, 페닐, 또는 SO2Me로 치환된 페닐이고, R9가 H이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 팔라듐 (0) 촉매의 존재하에 화학식 A5-ZnX를 갖는 화합물과 반응시키거나, 또는 염기 및 팔라듐 (0) 촉매의 존재하에 화학식 A5B(OH)2를 갖는 화합물과 반응시키는 단계 (여기서, A5는 메틸, 티에닐, 페닐, 또는 SO2Me로 치환된 페닐이고, X는 할로겐화물임), 또는
Figure 112009016881311-PCT00020
(j) R7이 F이고, R8이 H이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XVII의 상응하는 화합물을 플루오르화수소로 처리하는 단계, 또는
Figure 112009016881311-PCT00021
(k) A가 CH2NH(1-4C 알킬) 또는 CH2N(1-4C 알킬)2이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식의 상응하는 화합물을 화학식 HC(O)(1-4C 알킬)을 갖는 알데히드와 반응시키는 단계, 및
Figure 112009016881311-PCT00022
임의의 보호기 또는 기들을 제거하고, 필요에 따라 염을 형성하는 단계
를 포함하는, 본원에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
단계 (a)와 관련하여, Z1으로 표현되는 이탈 원자 또는 기는 예를 들면 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자일 수 있다. 카르복실 보호기는 임의의 편리한 카르복실 보호기, 예를 들면 문헌 [Greene ＆ Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley ＆ Sons, Inc.]에 기재된 것들일 수 있다. 카르복실 보호기의 예로는 (1-6C)알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 및 t-부틸이 있다. 염기는 예를 들면 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있다. 편리한 용매로는 아미드, 술폭사이드 및 니트릴, 예컨대 DMF, DMSO 또는 아세토니트릴이 있다. 반응은 승온, 예컨대 50℃ 내지 150℃에서 수행 할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 공지된 것이거나, 상응하는 3-할로 화합물, 예컨대 3-브로모 화합물을 CuCN으로 처리하여 제조될 수 있다.
단계 (b)와 관련하여, 화학식 IV의 화합물은 VIII족 금속 촉매, 예컨대 라니 Ni와 메탄올/암모니아의 존재하에 수소화함으로써 환원시킬 수 있다. 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
단계 (c)와 관련하여, 디옥소이소인돌리닐기는 HBr 및 아세트산 또는 히드라진을 사용하여 분할시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물은 염기의 존재하에 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009016881311-PCT00023
<화학식 XII>
Figure 112009016881311-PCT00024
상기 식에서, Z4는 이탈 원자 또는 기, 예컨대 불소 원자를 나타내고, R1x는 R1 기로 전환가능한 전자 끄는 기, 예를 들면 아미노기로 환원된 후 아실화될 수 있 는 니트로기를 나타낸다. 염기는 예를 들면 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨일 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 4-히드록시페닐아세트산과 2-(히드록시메틸)이소인돌린-1,3-디온을 술폰산, 예컨대 메탄술폰산의 존재하에 반응시킨 후, 필요에 따라 보호기 P3을 도입함으로써 제조될 수 있다.
단계 (d)와 관련하여, Z2 및 Z3으로 표현되는 이탈 원자 또는 기는 예를 들면 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자일 수 있다. 반응은 염기, 예를 들면 3급 아민, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 수행할 수 있다. 편리한 용매로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌이 있다. 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
단계 (e)와 관련하여, 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 커플링은 통상의 아미드 결합 형성 조건을 이용하여, 예를 들면 아민과 카르복실산의 반응성 유도체, 예를 들면 산 할로겐화물, 예컨대 산 클로라이드를 반응시킴으로써 수행할 수 있다. A의 보호된 형태를 나타내는 경우 A1의 예는 화학식 -CH2NR4P6의 기 (여기서, P6는 아민 보호기를 나타냄)이다. 아민 보호기는 임의의 편리한 아민 보호기, 예를 들면 문헌 [Greene ＆ Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley ＆ Sons, Inc.]에 기재된 것들일 수 있다. 아민 보호기의 예로는 아실 및 알콕시카르보닐기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (BOC)이 있다.
단계 (f)와 관련하여, 전자 끄는 기의 예로 NO2가 있다. 전자 끄는 기가 NO2인 실시양태에서, 이 기는 필요에 따라 편리한 환원 조건 (예를 들면, Zn 및 NH4Cl)을 이용하여 니트로기를 아미노기로 환원시킨 후, 아미노기를 (예를 들면, 아미노 화합물을 이소부틸 니트라이트로 처리함으로써)를 분할시킴으로써 제거될 수있다.
단계 (g)와 관련하여, 염기는 예를 들면 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨일 수 있다. Z4 기는 적합한 이탈 원자 또는 기, 예컨대 불소 원자를 나타내고, R1x는 R1 기로 전환가능한 전자 끄는 기, 예를 들면 아미노기로 환원된 후 아실화될 수 있는 니트로기이다.
단계 (h)와 관련하여, Z5로 표현되는 이탈 원자 또는 기는 예를 들면 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자이다. 염기는 예를 들면 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨일 수 있다. 편리한 용매로는 술폭사이드, 예컨대 DMSO가 있다. 반응은 승온에서, 예를 들면 50℃ 내지 100℃, 예를 들면 85℃에서 수행할 수 있다. 커플링 생성물을 메틸술포닐/메틸티오메탄으로 처리하여 카르보닐기를 카르복실기로 전환함으로써 하기 화학식 XVIII의 중간체를 제공하고, 상기 중간체 (XVIII)를 메탄올 중 HCl로 처리하여 상응하는 메틸 에스테르로 전환시킬 수 있다. 에스테르는 표준 가수분해 조건하에 상응하는 산으 로 전환될 수 있다.
Figure 112009016881311-PCT00025
단계 (i)와 관련하여, X로 표현되는 할로겐화물은 F, Cl 또는 Br일 수 있다. 편리한 용매로는 에테르, 예컨대 THF 또는 디옥산이 있다. 적합한 팔라듐 (0) 촉매로는 Pd(PPh3)4 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0)이 있다. 화합물 (XVI)를 보론산 시약과 반응시키는 경우 편리한 염기로는 DBU가 있다. 반응은 승온에서, 예를 들면 50℃ 내지 100℃, 예를 들면 60℃에서 수행할 수 있다.
단계 (j)와 관련하여, 편리하게는 아민 염기, 예를 들면 피리딘의 존재하에 반응을 수행할 수 있다.
단계 (k)와 관련하여, 편리하게는 염기, 예를 들면 수소화물, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 알코올 용매, 예컨대 메탄올 중에서 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 촉매량의 산, 예를 들면 아세트산의 존재하에 반응을 수행할 수 있다. 편리하게는 주위 온도에서 반응을 수해할 수 있다.
시험 화합물이 DP2 수용체 조절제로서 작용하는 능력은 실시예 A에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다.
DP2의 조절제인 화합물은 PGD2에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들면 PGD2의 과다생성 또는 조절이상과 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 발병한 증상의 치료뿐 아니라 예방도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 질환의 예로는 면역학적 질환이 있다.
면역학적 질환의 예로는 알레르기성 염증성 질환, 예컨대 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 계절성 알레르기, 음식물 알레르기, 접촉 과민성 (예를 들면, 니켈 민감성), 과다-호산구성 증후군, 및 알레르기성 결막염이 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 질환 또는 장애로는 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염, 혈관염, 베체트(Behcet) 증후군, 건선 및 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 두두러기, 바이러스성 피부병증, 예컨대 인간 파필로마바이러스, HIV 또는 RLV 감염, 박테리아, 진균 및 다른 기생충 피부병증으로부터 유래된 것, 및 피부 홍반성 루푸스, 호흡성 알레르기성 질환, 예컨대 과민감성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 등, 자가면역성 질환, 예컨대 관절염 (예컨대, 류마티스성 및 건선성), 전신성 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 그레이브스(Graves) 질환, 사구체신염 등, 이식편 거부반응 (예컨대, 동종이식 거부반응 및 이식편-대-숙주 질환), 예를 들면 피부 이식편 거부반응, 고형 기관 이식 거부반응, 골수 이식 거부반응, 열병, 심혈관 장 애, 예컨대 급성 심장 부전증, 저혈압증, 고혈압증, 협심증, 심근경색증, 심근병증, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 재협착, 혈전증 및 혈관 협착증, 뇌혈관 장애, 예컨대 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 허혈성 재관류 손상 및 동맥류, 유방암, 피부암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 고환암, 방광암, 폐암, 간암, 후두암, 구강암, 결장암 및 위장광암 (예를 들면, 식도암, 위암, 췌장암), 뇌암, 갑상선암, 혈액암 및 림프계암, 섬유증, 결합 조직 질환 및 사르코이드증, 성기 및 생식기 증상, 예컨대 발기부전, 위장 장애, 예컨대 위염, 궤양, 메스꺼움, 췌장염 및 구토; 신경학적 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 수면 장애, 예컨대 불면증, 기면발작, 수면 무호흡 증후군 및 피크위크(Pickwick) 증후군, 동통, 신장 장애, 안구 장애, 예컨대 녹내장, 감염성 질환, 바이러스 감염, 예컨대 HIV, 및 박테리아 감염, 예컨대 패혈증, 염증, 조홍, 코막힘, 및 중이염이 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 치료 또는 예방 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 PGD2에 매개되는 질환 또는 의학적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
문구 "유효량"은 치료를 요하는 포유동물에게 투여하였을 때 (i) PGD2에 매개되는 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 충분하거나, (ii) 상기 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감쇠, 경감 또는 감소시키는데 충분하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 의 개시를 방지 또는 지연시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
이러한 양에 상응하는 화학식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 요하는 포유동물의 특징 (예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 달라지지만, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "포유동물"은 본원에 기재된 질환이 발병하였거나 발병 위험이 있는 온혈동물을 나타내며, 기니피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 영장류, 예컨대 인간이 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 PGD2-매개 증상의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 치료요법, 예컨대 PGD2-매개 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 약물, 예를 들면 상이한 메카니즘으로 작용하는 항염증성 화합물과 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들면 위장관 (예를 들면, 직장 또는 경구), 코, 폐, 근육, 혈관 또는 경피로 투여될 수 있다. 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제에 있어서 통상적인 성분, 예를 들면 희석제, 담체, pH 조정제, 감미제, 벌크화제, 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 바림직한 경우, 조성물 은 멸균되고, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁 형태를 갖는다. 이러한 조성물은 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물과 함께 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 치료요법에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가의 측면에 따라, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 면역학적 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 하기 기재될 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도를 나타낸다. 시약은 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랜캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)와 같은 상업적 공급자로부터 구입하였고, 달리 언급하지 않는 한 추가 정제없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (DCM, 염화메틸렌), 톨루엔, 및 디옥산은 슈어실(Sure seal) 병으로 알드리치로부터 구입하였고, 입수한 그대로 사용하였다.
하기 기재된 반응은 일반적으로 무수 용매 중에서 (달리 언급하지 않는 한) 질소 또는 아르곤의 양압하에 또는 건조 튜브를 이용하여 수행하였고, 전형적으로 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위해 반응 플라스크에 고무 셉타를 장착하였다. 유리제품은 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다.
1HNMR 스펙트럼은 참고 표준으로서 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm)를 사용하여 CDCl3, CD3OD, D2O 또는 d6-DMSO 용액 (ppm으로 기록)으로서 수득하였다. 다중 피크로 기록할 경우, 약어는 다음과 같다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (넓음), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수는 제공되는 경우 헤르쯔 (Hz)로 기록하였다.
실시예 A
DP-2 결합 억제 검정
인간 DP2 코딩 서열을 전기 충격에 의해 인간 백혈병 세포주 K562에 도입하고, DP2를 발현하는 안정한 클론은 제한 희석한 후, 인간 DP2에 대해 특이적인 래트 모노클로날 항체로 세포 표면 염색함으로써 수득하였다. 이들 DP2 발현 클론 중 하나로부터 막을 제조하고, 하기 과정에 따라 본 발명의 화합물이 프로스타글란딘 D2 (PGD2)와 그의 수용체 DP2의 결합을 억제하는 능력을 측정하는데 사용하였다. 96-웰 U-바닥 폴리프로필렌 플레이트에서 막 (1.25 ㎍/웰)을 3H-표지된 PGD2, 및 결합 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 40 mM MgCl2, 0.1％ 소 혈청 알부민, 0.1％ NaN3) 150 ㎕ 중 다양한 농도의 시험 화합물과 혼합하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 검정물을 여과 플레이트 (#MAFB; 밀리포어 코포레이션(Millipore Corporation), 메사추세츠주 배드포드)로 옮기고, 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 방사성활성은 섬광 계수기 (탑카운트(TopCount); 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈(PerkinElmer Life Sciences), 메사추세츠주 보스톤)에서 측정하였다. 비특이적 결합은 비표지된 PGD2 1 μM 또는 기지의 DP2 5 μM 길항제의 존재하에 측정하였다. 결합 억제에 대한 IC50 값은 수득한 값에 적용되는 표준 4-변수 로지스틱 곡선의 굴곡점으로부터 시험한 각각의 화합물에 대해 측정하였다. 본원에 개시된 모든 화합물은 1 μM 미만의 IC50 값을 가졌다.
실시예 1
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((4-플루오로페닐술폰아미도)메틸)-페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00026
단계 A: 2-(4-히드록시페닐)아세트산 (7.0 g, 46 mmol)을 메탄 술폰산 (100 mL)으로 희석하고, -10℃로 냉각하였다. 2-(히드록시메틸)이소인돌린-1,3-디온 (8.2 g, 46 mmol)을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키 고 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 물로 세정하였다. 물질을 밤새 공기 건조한 다음, 고진공하에 5시간 동안 두었다. 그 후, 열을 이용하여 물질을 DMF에 녹여서, 모든 물질이 용액 중에 있도록 보장하였다. 침전이 지속될 때까지 소량의 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고, 고체 물질은 비스 알킬화 물질에 상응하였다. 추가의 물을 첨가하여 2-(3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-4-히드록시페닐)아세트산을 분쇄하고, 이를 여과하고 건조시켰다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물 (6.7 g, 22 mmol)을 HBr (21 g, 258 mmol) 및 아세트산 (20 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 고체 NaOH 펠렛을 이용하여 약 pH 10으로 중화시켜, 2-(3-(아미노메틸)-4-히드록시페닐)아세트산의 용액을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 2-(3-(아미노메틸)-4-히드록시페닐)아세트산 (3.9 g, 21.5 mmol)에 디옥산 30 mL 중 Boc2O (5.40 g, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반하고, 반응물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl로 희석하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 고체를 소량의 염화메틸렌에 녹이고, 여과하고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 여과물을 농축시켜, 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-히드록시페닐)아세트산 3.0 g을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 D: 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-히드록시페닐)아세트산 (1.6 g, 5.69 mmol)을 THF (10 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 희석한 후, TMSCHN2 (14.2 mL, 28.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 40S 카트리지를 사용하여 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시킴으로써 정제하여, 투명한 오일 860 mg을 수득하였고, 이는 이후 메틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트로 고화되었다.
단계 E: 메틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트 (200 mg, 0.677 mmol)를 ACN (2 mL)으로 희석한 후, K2CO3 (206 mg, 1.49 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.103 mL, 0.948 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을을 환류하에 (약 82℃에서) 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 40S를 사용하여 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시킴으로써 정제하여, 메틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(4-니트로페녹시) 페닐)아세테이트 242 mg을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 F: 메틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(4-니트로페녹시) 페닐)아세테이트 (242 mg, 0.581 mmol)를 THF (3 mL)로 희석한 후, Zn 분진 (38.0 mg, 0.581 mmol)을 첨가하였다. 포화 염화암모늄 약 2 mL를 적가하였다. 반응물 을 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 메틸 2-(4-(4-아미노페녹시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐)아세테이트 225 mg를 수득하였다.
단계 G: 메틸 2-(4-(4-아미노페녹시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸) 페닐)아세테이트 (100 mg, 0.259 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)으로 희석한 후, 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 (81.3 mg, 0.388 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 (0.0451 mL, 0.259 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 12i를 이용하여 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시킴으로써 정제하여, 메틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)아세테이트 130 mg을 수득하였다.
단계 H: 메틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)아세테이트 (130 mg, 0.232 mmol)를 HCl (0.581 mL, 2.32 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반한 후, 물질을 농축시켜, 메틸 2-(3-(아미노메틸)-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)아세테이트 100 mg을 수득하였다.
단계 I: 단계 H의 생성물 (30 mg, 0.065 mmol)을 염화메틸렌 (1 mL)으로 희석한 후, 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (15 mg, 0.078 mmol) 및 DIEA (0.024 mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분취용 tlc 플레이트 0.5 mm에 바로 놓고, 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출하여, 메틸 2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((4-플루오로페닐-술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트 30 mg을 수득하였다.
단계 J: 메틸 2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((4-플루오로페닐-술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트 (40 mg, 0.065 mmol)를 MeOH (1 mL)로 희석한 후, NaOH (0.32 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 0.5 mm 분취용 플레이트를 이용하여 염화메틸렌:MeOH:AcOH (90:9:1)으로 용출시킴으로써 정제하여, 표제 화합물 12 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00027
실시예 2
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00028
단계 H의 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 교체하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00029
실시예 3
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((2,4-디클로로페닐술폰아미도)메틸)-페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00030
단계 H의 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 2,4-디클로로벤질-1-술포닐 클로라이드로 교체하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00031
실시예 4
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(니코틴아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00032
단계 A: 4-아미노페놀 (1.9 g, 17 mmol)을 DMF (40 mL)로 희석한 후, DMF 5 mL 중 피리딘 (0.978) (1.4 mL, 17 mmol) 및 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 (3.0 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 40M 컬럼을 이용하여 헥산:에틸 아세테이트 (9:1) 2 L에 이어 (60:40) 1 L로 용출시킴으로써 정제하여, 3,4-디클로로-N-(4-히드록시페닐)-벤즈아미드 (1.5 g, 37％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (2.0 g, 8.5 mmol) 및 단계 A의 생성물 (2.9 g, 10 mmol)을 DMSO (22 mL)로 희석한 후, 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 125℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 10％ 수성 탄산나트륨으로 2회 이상, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 물질을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 40M 컬럼을 이용하여 헥산:에틸 아세테이트 (8:2)로 용출시킴으로써 정제하여, tert-부틸 2-(3-시아노-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)아세테이트 (2.5 g, 59％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 단계 B의 생성물 (100 mg, 0.201 mmol)을 7N 암모니아/메탄올 (10 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하였다. 물질이 용해된 후, 라니 니켈 (1.72 mg, 0.0201 mmol)을 첨가하고, 반응물에 수소 벌룬을 3시간 동안 퍼징하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 GF/F 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 12i 컬럼을 이용하여 염화메틸렌:MeOH:NH4OH (90:9:1)로 용출시킴으로써 정제하여, tert-부틸 2-(3-(아미노메틸)-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)아세테이트 (100 mg, 99.2％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물 (0.050 g, 0.997 mmol)을 작은 시험관에서 DCM 1 mL에 용해시켰다. 피리딘 (0.017 g, 0.219 mmol) 및 니코티노일 클로라이드 (0.0195 g, 0.110 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 물로 희석하였다. 염화메틸렌 층을 분리하고, 바이오테이지 12i 컬럼 상에 바로 로딩하여 염화메틸렌:MeOH (95:5)로 용출시켜, tert-부틸 2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(니코틴아미도메틸)페닐)-아세테이트 (44 mg, 73％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 E: 단계 D의 생성물 (44 mg, 0.073 mmol)을 염화메틸렌:TFA (1:1)으로 희석하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르에 녹이고, 초음파 처리하였다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (35 mg, 88％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00033
실시예 5
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((N,N-디메틸술파모일아미노)메틸)-페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00034
단계 D의 니코티노일 클로라이드를 디메틸술파모일 클로라이드로 교체하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00035
실시예 6
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00036
단계 D의 니코티노일 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 교체하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00037
실시예 7
2-(3-(시클로헥산카르복스아미도메틸)-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00038
단계 D의 니코티노일 클로라이드를 시클로헥산카르보닐 클로라이드로 교체하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00039
실시예 8
2-(3-(아세트아미도메틸)-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00040
단계 D의 니코티노일 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 교체하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00041
실시예 9
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(이소니코틴아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00042
단계 D의 니코티노일 클로라이드를 이소니코티노일 클로라이드로 교체하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00043
실시예 10
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((4-플루오로벤즈아미도)메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00044
단계 D의 니코티노일 클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드로 교체하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00045
실시예 11
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(피콜린아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00046
단계 D의 니코티노일 클로라이드를 피콜리노일 클로라이드로 교체하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00047
실시예 12
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((메톡시카르보닐아미노)메틸) 페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00048
단계 D의 니코티노일 클로라이드를 메틸 클로로포르메이트로 교체하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00049
실시예 13
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((피리딘-3-술폰아미도)메틸)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00050
단계 D의 니코티노일 클로라이드를 피리딘-3-술포닐 클로라이드로 교체하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00051
실시예 14
2-(4-(4-(3,4-디클로로페닐카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00052
단계 A: tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (2.6 g, 11.1 mmol) 및 메틸 4-히드록시벤조에이트 (3.36 g, 22.1 mmol)를 DMSO (22 mL)로 희석한 후, 탄산칼륨 (1.83 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 10％ 수성 탄산나트륨으로 2회 이상, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 물질을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 40M 컬럼을 이용하여 헥산:에틸 아세테이트 (9:1)로 용출시킴으로써 정제하여, 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조에이트 (2.65 g, 65.3％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물 (2.5 g, 6.80 mmol)을 7N 암모니아/메탄올 (30 mL)로 희석한 후, 라니 니켈 (0.0583 g, 0.680 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 GF/F 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 40M 컬럼을 이용하여 염화메틸렌:MeOH:NH4OH (90:9:1)로 용출시킴으로써, 메틸 4-(2-(아미노메틸)-4-(2- tert-부톡시-2-옥소에틸)페녹시)벤조에이트 (1.87 g, 74.0％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 C: 단계 B의 생성물 (1.87 g, 5.03 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)으로 희석한 후, 피리딘 (0.489 mL, 6.04 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.779 mL, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 2N HCl로 희석하고, 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 40M 카트리지를 이용하여 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시킴으로써 정제하여, 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-(메틸술폰아미도메틸)페녹시)벤조에이트 (1.53 g, 67.6％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물 (900 mg, 2.00 mmol)을 디옥산 (10 mL)으로 희석한 후, 물 (2 mL)에 용해된 LiOH-H2O (126 mg, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 40M 카트리지를 이용하여 염화메틸렌:MeOH (95:5)로 용출시킴으로써 정제하여, 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-(메틸술폰아미도-메틸)페녹시)벤조산 (710 mg, 81.4％ 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 E: 단계 D의 생성물 (62 mg, 0.14 mmol)을 염화메틸렌 (1 mL)으로 희석한 후, 옥살릴 디클로라이드 (0.093 mL, 0.19 mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하였 다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 3,4-디클로로벤젠아민 (46 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 12i SIM 상에 바로 로딩하고, 염화메틸렌:MeOH (99.5:0.5 내지 95:5)로 수평 용출시킴으로써 정제하여, tert-부틸 2-(4-(4-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세테이트 30 mg을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 F: 단계 E의 생성물 (22 mg, 0.038 mmol)을 염화메틸렌 (1 mL)으로 희석한 후, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 에테르로 희석하고, 초음파 처리하고, 농축시켜, 2-(4-(4-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산 (15 mg, 75％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00053
실시예 15
2-(4-(4-(3,4-디클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)-페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00054
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 2-(3,4-디클로로페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00055
실시예 16
2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(4-(나프탈렌-2-일카르바모일)페녹시)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00056
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 나프탈렌-2-아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00057
실시예 17
2-(4-(4-(4-플루오로페네틸카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00058
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 2-(4-플루오로페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00059
실시예 18
2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(4-(페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00060
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 페네틸아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00061
실시예 19
2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(4-(페닐카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00062
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 아닐린으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00063
실시예 20
2-(4-(4-(벤질카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00064
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 벤질 아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00065
실시예 21
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00066
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 2-(4-클로로페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00067
실시예 22
2-(4-(4-(2-(4-클로로벤즈일아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-3-(메틸술폰아미도 메틸)-페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00068
단계 A의 메틸 4-히드록시벤조에이트를 메틸 2-(4-히드록실페닐)아세테이트로 교체하고, 단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 4-클로로벤질 아민으로 교체하여, 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00069
실시예 23
2-(4-(4-(2-(벤즈일아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00070
단계 A의 메틸 4-히드록시벤조에이트를 메틸 2-(4-히드록실페닐)아세테이트로 교체하고, 단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 벤질아민으로 교체하여, 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00071
실시예 24
2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(4-(2-옥소-2-(펜에틸아미노)에틸)페녹시)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00072
단계 A의 메틸 4-히드록시벤조에이트를 메틸 2-(4-히드록실페닐)아세테이트로 교체하고, 단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 페네틸아민으로 교체하여, 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00073
실시예 25
2-(4-(4-(2-(벤질(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)-페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00074
단계 A의 메틸 4-히드록시벤조에이트를 메틸 2-(4-히드록실페닐)아세테이트로 교체하고, 단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 N-메틸벤질아민으로 교체하여, 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00075
실시예 26
2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(4-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)페녹시)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00076
단계 A의 메틸 4-히드록시벤조에이트를 메틸 2-(4-히드록실페닐)아세테이트로 교체하고, 단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 아닐린으로 교체하여, 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00077
실시예 27
2-(4-(4-벤즈아미도페녹시)-3-((4-플루오로페닐술폰아미도)메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00078
단계 G의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 교체하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다. MS+ 534.9 [M + 1].
실시예 28
2-(4-(4-(4-클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((4-플루오로페닐술폰아미도)메틸)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00079
단계 G의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드로 교체하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00080
실시예 29
2-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페녹시)-3-((4-플루오로페닐술폰아미도)메틸)페닐)-아세트산
Figure 112009016881311-PCT00081
단계 G의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드를 3-클로로벤조일 클로라이드로 교체하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00082
실시예 30
2-(4-(4-(3,4-디플루오로벤즈아미도)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00083
단계 G의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드를 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드로 교체하고, 단계 I의 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 교체하여, 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00084
실시예 31
2-(4-(4-(2-클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00085
단계 G의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드를 2-클로로벤조일 클로라이드로 교체하고, 단계 I의 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 교체하여, 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00086
실시예 32
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-메톡시페닐)아세트산.
Figure 112009016881311-PCT00087
단계 E의 메틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트를 메틸 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세테이트로 교체하여 실시예 1의 단계 E, F, G 및 J에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00088
실시예 33
2-(4-(4-(벤질옥시카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00089
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 O-벤질히드록실아민 염산염으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00090
실시예 34
2-(3-클로로-4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00091
단계 A: 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세트산 (5.0 g, 26.8 mmol)을 MeOH 30 mL에 용해시키고, H2SO4 (0.744 ml, 13.4 mmol)를 주위 온도에서 적가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 150 mL로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하고, H2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 메틸 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세테이트 (5.16 g, 96.0％ 수율)를 반투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세테이트 (177 mg, 0.885 mmol)를 DMSO (3 mL)로 희석한 후, K2CO3 (122 mg, 0.885 mmol) 및 N-(4-클로로페네틸)-4-클로로-3-니트로벤즈아미드 (300 mg, 0.885 mmol) (단계 C에서 합성됨)를 첨가하였다. 반응물을 85℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 10％ 수성 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 40S 카트리지를 이용하여 DCM:MeOH (99:1)로 용출시킴으로써 정제하여, 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)-2-니트로페녹시)-3-클로로페닐)아세테이트 (206 mg, 46.3％ 수율)를 수득하였다.
단계 C: 2-(4-클로로페닐)에탄아민 (2.3 ml, 16 mmol)을 DCM (40 mL)으로 희석한 후, DCM 10 mL 중 DIEA (2.9 ml, 16 mmol) 및 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드 (3.0 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 바이오테이지 40M 카트리지 상에 바로 로딩하고, 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시켜, N-(4-클로로페네틸)-4-클로로-3-니트로벤즈아미드 (4.0 g, 86％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)-2-니트로페녹시)-3-클로로페닐)아세테이트 (110 mg, 0.219 mmol)를 THF (1 mL)로 희석한 후, Zn 분진 (14.3 mg, 0.219 mmol) 및 포화 NH4Cl (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 DCM 및 10％ 수성 탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)-2-아미노페녹시)-3-클로로페닐)아세테이트 (102 mg, 98.6％ 수율)를 수득하였다.
단계 E: 이소부틸 니트라이트 (0.0751 ml, 0.634 mmol)를 DMF (1 mL)로 희석하고, 질소하에 두고, 60℃로 가열하였다. DMF (1 mL) 중 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)-2-아미노페녹시)-3-클로로페닐)아세테이트 (100 mg, 0.211 mmol)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 12i 컬럼을 이용하여 DCM:MeOH (99:1)으로 용출시킴으로써 정제하여, 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-클로로페닐)아세테이트 (70 mg, 72.3％ 수율)를 수득하였다.
단계 F: 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-클로로페닐)아세테이트 (33 mg, 0.0720 mmol)를 THF (500 ㎕)로 희석한 후, NaOH (0.144 ml, 0.720 mmol) 및 물 100 ㎕를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 DCM 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-클로로페닐)아세트산 (19 mg, 59.4％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00092
실시예 35
2-(3-시아노-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)프로판산
Figure 112009016881311-PCT00093
단계 A: -78℃의 THF (3 ml) 중 디이소프로필아민 (357 ㎕, 2.55 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 1.02 ml, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물 을 30분 동안 교반하고, 그 후 THF (3.5 ml) 중 아세테이트 (500 mg, 2.13 mmol)의 용액을 적가하고, -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 0℃로 가온하였다. MeI (133 ㎕, 2.13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 더 교반하였다. 반응물을 2M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 바이오테이지 호리즌 (40+M, 5％ - 50％ B:EtOAc, 21 ml - 1008 ml) 상에서 정제하여, tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)프로파노에이트 (0.368 g, 1.48 mmol, 70％)를 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00094
단계 B: DMF (55 ml) 중 4-아미노페놀 (2.50 g, 22.9 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (1.85 ml, 22.9 mmol)에 이어 DMF (7 ml) 중 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 (4.0 g, 19.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 2M HCl 및 EtOAc로 희석하였다. 그 후, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 바이오테이지 호리즌 (65+M 5％ - 75％ B:EtOAc, 51 ml - 2448 ml) 상에서 정제하였다. 3,4-디클로로-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드를 백색 고체 (3.91 g, 13.9 mmol, 73％)로서 수집하였다.
Figure 112009016881311-PCT00095
단계 C: DMSO (4 ml) 중 단계 A로부터의 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로 페닐)프로파노에이트 (360 mg, 1.44 mmol) 및 단계 B로부터의 3,4-디클로로-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드 (488 mg, 1.73 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (240 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 125℃에서 밤새 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc 및 10％ 수성 탄산나트륨으로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 10％ 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 바이오테이지 호리즌 (40+M 5％ - 50％ B:EtOAc, 21 ml - 1008 ml) 상에서 정제하였다. 그 후, 적절한 분획들을 합하고 농축시켜, tert-부틸 2-(3-시아노-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)프로파노에이트 (0.476 g, 0.797 mmol, 55％)를 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00096
단계 D: DCM (1 ml) 중 tert-부틸 2-(3-시아노-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)프로파노에이트 (25 mg, 0.049 mmol)의 교반 용액에 TFA (250 ㎕)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC (5％ MeOH/DCM)를 통해 정제하여, 2-(3-시아노-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)프로판산 (0.0174 g, 0.0382 mmol, 78％)를 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00097
실시예 36
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)프로판산
Figure 112009016881311-PCT00098
단계 B의 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조에이트를 tert-부틸 2-(3-시아노-4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)페닐)프로파노에이트로 교체하고, 단계 C 및 F에 따라 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00099
실시예 37
2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112009016881311-PCT00100
단계 A: 0℃의 DMF (10 ml) 중 NaH (오일 중 60％, 195 mg, 4.88 mmol)의 교반 용액에 DMF (1 ml) 중 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (500 mg, 2.125 mmol) 및 MeI (330 ㎕, 5.31mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반한 다음, 1N HCl 및 EtOAc로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 후, 농축된 조 생성물을 바이오테이지 호리즌 (40+M 5％ 내지 50％ B:EtOAc, 18 ml 내지 864 ml) 상에서 정제하여, tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.423 g, 1.602 mmol, 75％)를 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00101
단계 B: 2-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸) 페닐)-2-메틸프로판산을 실시예 35의 방법에 의해 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트로부터, 단계 B의 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)프로파노에이트를 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트로 교체하고, 실시예 14의 단계 B, C 및 F에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00102
실시예 38
2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00103
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 4-트리플루오로메틸벤젠아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00104
실시예 39
2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00105
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 3-트리플루오로메틸벤젠아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00106
실시예 40
2-(4-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00107
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 4-클로로-3-플루오로벤젠아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00108
실시예 41
2-(4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00109
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 3-클로로-4-플루오로벤젠아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00110
실시예 42
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00111
단계 A: 2-(4-히드록시페닐)아세트산 (1.0 g, 6.57 mmol)을 THF (4 mL)로 희석한 후, 반응물 2 (2.63 g, 13.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 바이오테이지 40M 카트리지 상에 바로 로딩하고, 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시켜, tert-부틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (800 mg, 58.4％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였고, 이후 이는 백색 고체로 고화되었다.
단계 B: 2-(4-클로로페닐)에탄아민 (0.321 ml, 2.27 mmol)을 DCM (10 mL)으로 희석한 후, DIEA (d 0.742) (0.395 ml, 2.27 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.231 ml, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 바이오테이지 40S 카트리지 상에 바로 로딩하고, 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시켜, N-(4-클로로페네틸)-4-플루오로벤즈아미드 (393 mg, 74.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (200 mg, 0.960 mmol)를 DMSO (4 mL)로 희석한 후, K2CO3 (133 mg, 0.960 mmol) 및 N-(4-클로로페네틸)-4-플루오로벤즈아미드 (267 mg, 0.960 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 교반한 다음, 138℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고, DCM 및 10％ 수성 탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, tert-부틸 2-(4-(4- ((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)페닐)아세테이트 (20 mg, 4.47％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)페닐)아세테이트 (20 mg, 0.043 mmol)를 DCM (1 mL)으로 희석한 후, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 에테르로 희석하고, 농축시켜, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)페닐)아세트산 (17 mg, 97％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00112
실시예 43
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-플루오로페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00113
단계 A: 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트산 (1.0 g, 5.88 mmol)을 THF:MeOH (3:1) (10 mL)로 희석하고, TMSCHN2 (5.88 ml, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 2N HCl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세테이트 (700 mg, 64.7％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 B: 2-(4-클로로페닐)에탄아민 (2.3 ml, 16 mmol)을 DCM (40 mL)으로 희석한 후, DCM 10 mL 중 DIEA (2.9 ml, 16 mmol) 및 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드 (3.0 g, 14 mmol)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시켜, N-(4-클로로페네틸)-4-클로로-3-니트로벤즈아미드 (4.0 g, 86％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 메틸 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세테이트 (단계 A에서 제조됨; 163 mg, 0.885 mmol)를 DMSO (3 mL)로 희석한 후, K2CO3 (122 mg, 0.885 mmol) 및 N-(4-클로로페네틸)-4-클로로-3-니트로벤즈아미드 (단계 B에서 제조됨; 300 mg, 0.885 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 10％ 수성 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 헥산:아세톤 (2:1)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)-2-니트로페녹시)-3-플루오로페닐)아세테이트 (200 mg, 46.4％ 수율)를 수득하였다.
단계 D: 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)-2-니트로페녹시)-3-플루오로페닐)아세테이트 (100 mg, 0.205 mmol)를 THF (2 mL)로 희석한 후, Zn 분진 (13.4 mg, 0.205 mmol) 및 포화 수성 NH4Cl (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)-2-아미노페녹시)-3-플루오로페닐)아세테이트 (93 mg, 99.1％ 수율)를 수득하였다.
단계 E: 이소부틸 니트릴 (0.060 ml, 0.51 mmol)을 DMF (2 mL)로 희석하고, 질소하에 두고, 60℃로 가열한 후, DMF 500 ㎕ 중 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)-2-아미노페녹시)-3-플루오로페닐)아세테이트 (93 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-플루오로페닐)아세테이트 (35 mg, 39％ 수율)를 수득하였다.
단계 F: 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-플루오로페닐)아세테이트 (32 mg, 0.072 mmol)를 디옥산 (1 mL)으로 희석한 후, NaOH (0.072 ml, 0.36 mmol) 및 물 200 ㎕를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-플루오로페닐)아 세트산 (15 mg, 48％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00114
실시예 44
2-(3-시아노-4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00115
단계 A: 플라스크를 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (9.410 g, 40.00 mmol), 메틸 4-히드록시벤조에이트 (7.303 g, 48.00 mmol), K2CO3 (6.634 g, 48.00 mmol), 및 DMSO (160 mL)로 충전하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 17시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (250 mL) 및 10％ K2CO3 용액 (250 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 불용성 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc-수성 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 포화 K2CO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물 14.7 g을 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조에이트 (11.6 g, 79％)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조에이트 (11.60 g, 31.57 mmol)를 디옥산 (160 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음조에서 10℃로 냉각시켰다. LiOH-H2O, 1M (37.89 ml, 37.89 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N HCl (100 mL) 및 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조산 (7.29 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: DMF (5 ml) 중 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조산 (0.34 g, 0.962 mmol), 2-(4-클로로페닐)에탄아민 (0.165 g, 1.06 mmol)에 디이소프로필아민 (0.200 ml, 1.15 mmol) 및 HBTU (0.149 g, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피한 후, tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세테이트 (0.40 g, 85％)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: DCM (20 ml) 중 tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페 녹시)-3-시아노페닐)아세테이트 (4.40 g, 8.96 mmol)를 TFA (20 ml)로 처리하였다. 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 0.5％ AcOH를 함유하는 0.5％ MeOH/DCM에서 0.5％ AcOH를 함유하는 10％ MeOH/DCM로의 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세트산 (3.30 g, 84.7％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00116
실시예 45
2-(3-시아노-4-(4-(2,4-디클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00117
단계 D의 2-(2,4-디클로로페닐)에탄아민을 2-(4-클로로페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 44의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00118
실시예 46
2-(3-브로모-4-(4-(2,4-디클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00119
단계 A: N-(4-클로로페네틸)-4-히드록시벤즈아미드 (1.5 g, 5.4 mmol)를 DMSO (15 mL)로 희석하고, K2CO3 (0.89 g, 6.4 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (1.0 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 탄산나트륨으로 2회, 물 및 염수로 세척한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)에 이어 100％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4-클로로페네틸)-4-(2-브로모-4-포르밀페녹시)벤즈아미드 (1.6 g, 71％ 수율)를 수득하였다.
단계 B: N-(4-클로로페네틸)-4-(2-브로모-4-포르밀페녹시)벤즈아미드 (1.6 g, 3.5 mmol)를 THF (10 mL)로 희석한 후, N,N,N-트리메틸(페닐)메탄아미늄 수산화물 (0.79 ml, 1.7 mmol) 및 메틸술피닐(메틸티오)메탄 (0.87 g, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, DCM:MeOH (98:2)로 용출시켜, (Z)-N-(4-클로로페네틸)-4-(2-브로모-4-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)벤즈아미드 (1.9 g, 96％ 수율)를 수득하였다.
단계 C: (Z)-N-(4-클로로페네틸)-4-(2-브로모-4-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)벤즈아미드 (2.0 g, 3.5 mmol)를 에탄올 중 HCl (8.9 ml, 18 mmol)로 처리하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시켜, 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-브로모페닐)아세테이트를 수득하였다.
단계 D: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-브로모페닐)아세테이트 (30 mg, 0.058 mmol)를 디옥산 (500 ㎕)으로 희석한 후, NaOH (0.093 ml, 0.46 mmol) 및 물 200 ㎕를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-브로모페닐)아세트산 (24 mg, 85％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00120
실시예 47
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)3,5-디메틸페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00121
단계 A의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드를 4-플루오로-3,5-디메틸벤즈알 데히드로 교체하여 실시예 46의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009016881311-PCT00122
실시예 48
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)3-메틸페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00123
단계 A: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-브로모페닐)아세테이트 (실시예 46 단계 C; 30 mg, 0.058 mmol)를 THF (1 mL)로 희석한 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (3.0 mg, 0.0058 mmol) 및 메틸염화아연 (0.087 ml, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시켜, 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-메틸페닐)아세테이트 (20 mg, 76％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-메틸페닐)아세테이트 (20 mg, 0.0443 mmol)를 디옥산 (500 ㎕)으로 희석하고, NaOH (0.0885 ml, 0.443 mmol) 및 물 200 ㎕을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건 조시키고, 여과하고 농축시켜, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-메틸페닐)아세트산 (16.0 mg, 85.3％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00124
실시예 49
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00125
단계 A: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-브로모페닐)아세테이트 (실시예 46 단계 C; 24 mg, 0.046 mmol)를 THF (1 mL)로 희석한 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (2.4 mg, 0.0046 mmol) 및 2-티에닐아연 브롬화물 (0.23 ml, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)페닐)아세테이트 (20 mg, 83％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)페닐)아세테이트 (20 mg, 0.038 mmol)를 디옥산 (500 ㎕)으로 희석한 후, NaOH (0.052 ml, 0.26 mmol) 및 물 200 ㎕를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)페닐)아세트산 (7 mg, 37％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00126
실시예 50
2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)비페닐-3-일)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00127
단계 A: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-브로모페닐)아세테이트 (실시예 46 단계 C; 24 mg, 0.046 mmol)를 THF (1 mL)로 희석한 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (2.4 mg, 0.0046 mmol) 및 페닐아연 요오드화물 (0.23 ml, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시켜, 에틸 2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)비페닐-3-일)아세테이트 (15 mg, 63％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)비페닐-3-일)아세 테이트 (10 mg, 0.0195 mmol)를 디옥산 (1 mL)으로 희석한 후, NaOH (0.0389 ml, 0.195 mmol) 및 물 200 ㎕을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)비페닐-3-일)아세트산 (1.6 mg, 16.9％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS ESI 네가티브 M-H = 485.
실시예 51
2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00128
단계 A: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-브로모페닐)아세테이트 (실시예 46 단계 C; 100 mg, 0.193 mmol), 3-(메탄술포닐)페닐보론산 (58.1 mg, 0.290 mmol), K2CO3 (80.2 mg, 0.580 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22.4 mg, 0.0193 mmol)를 디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하였다. 반응물을 질소로 3회 퍼징하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시켜, 에틸 2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)아세테이트 (80 mg, 69.8％ 수율)를 수득하였다.
단계 B: 에틸 2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)아세테이트 (80 mg, 0.135 mmol)를 디옥산 (1 mL)으로 희석한 후, NaOH (0.270 ml, 1.35 mmol) 및 물 300 ㎕를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 12i 카트리지를 이용하여 1-4％ 메탄올/DCM로 용출시킴으로써 정제하여, 2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)아세트산 (5 mg, 6.56％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00129
실시예 52
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-시클로프로필페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00130
단계 A: 플라스크를 시클로프로필 마그네슘 브롬화물 (29.6 ml, 14.8 mmol)로 충전하고, 질소하에 두었다. 염화아연 (14.8 ml, 14.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (1.0 g, 4.93 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.126 g, 0.246 mmol)을 THF 600 ㎕로 희석하고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 바이오테이지 40M 카트리지를 이용하여 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시킴으로써 정제하여, 3-시클로프로필-4-플루오로벤즈알데히드 (400 mg, 49.5％ 수율)를 수득하였다.
단계 B: N-(4-클로로페네틸)-4-히드록시벤즈아미드 (504 mg, 1.83 mmol)를 DMSO (8 mL)로 희석하고, K2CO3 (379 mg, 2.74 mmol) 및 3-시클로프로필-4-플루오로벤즈알데히드 (300 mg, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 탄산나트륨으로 2회, 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4-클로로페네틸)-4-(2-시클로프로필-4-포르밀페녹시)벤즈아미드 (160 mg, 20.9％ 수율)를 수득하였다.
단계 C: N-(4-클로로페네틸)-4-(2-시클로프로필-4-포르밀페녹시)벤즈아미드 (160 mg, 0.381 mmol)를 THF (3 mL)로 희석한 후, N,N,N-트리메틸(페닐)메탄아미늄 수산화물 (0.0866 ml, 0.191 mmol) 및 메틸술피닐(메틸티오)메탄 (94.7 mg, 0.762 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물 을 냉각시키고, 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 에틸 아세테이트로 용출시켜, (Z)-N-(4-클로로페네틸)-4-(2-시클로프로필-4-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)벤즈아미드 (100 mg, 49.9％ 수율)를 수득하였다.
단계 D: (Z)-N-(4-클로로페네틸)-4-(2-시클로프로필-4-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)벤즈아미드 (100 mg, 0.190 mmol)를 HCl (0.950 ml, 1.90 mmol)로 희석하고, 70℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 바이오테이지 25 카트리지 상에 바로 로딩하고, 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시켜, 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시클로프로필페닐)아세테이트 (70 mg, 77.0％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 E: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시클로프로필페닐)아세테이트 (70 mg, 0.146 mmol)를 디옥산 (1 mL)으로 희석한 후, NaOH (0.293 ml, 1.46 mmol) 및 물 (300 ㎕)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시클로프로필페닐)아세트산 (50 mg, 75.9％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00131
실시예 53
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-에틸페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00132
단계 A: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-브로모페닐)아세테이트 (실시예 46 단계 C; 30 mg, 0.058 mmol)를 THF (1 mL)로 희석한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (4.8 mg, 0.0058 mmol) 및 디에틸아연 (0.13 ml, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 5-50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜, 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-에틸페닐)아세테이트 (10 mg, 37％ 수율)를 수득하였다.
단계 B: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-에틸페닐)아세테이트 (10 mg, 0.0215 mmol)를 디옥산 (500 ㎕)으로 희석한 후, NaOH (0.0429 ml, 0.215 mmol) 및 5 방울의 물을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 10％ MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-에틸페닐)아세트산 (2 mg, 21.3％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00133
실시예 54
2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00134
단계 A: 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-브로모페닐)아세테이트 (실시예 46 단계 C; 40 mg, 0.077 mmol), K2CO3 (32 mg, 0.23 mmol) 및 4-(메틸술포닐)페닐보론산 (23 mg, 0.12 mmol)을 디옥산 (1 mL)/물 (300 ㎕)로 희석한 후, Pd(PPh3)4 (8.9 mg, 0.0077 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DCM에 녹이고, 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)아세테이트 (20 mg, 44％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)아세테이트 (20 mg, 0.0338 mmol)를 디옥산 (1 mL)으로 희석하고, NaOH (0.0676 ml, 0.338 mmol) 및 물 300 ㎕를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 2-(6-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)아세트산 (10 mg, 52.5％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00135
실시예 55
2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(4-(3-(트리플루오로메틸)페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00136
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다. MS+ 551.1 [M + 1].
실시예 56
2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(4-(4-트리플루오로메틸)페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00137
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다. MS+ 550.9 [M + 1].
실시예 57
2-(4-(4-((1-(4-클로로페닐)시클로프로필)메틸카르바모일)페녹시)-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00138
단계 E의 3,4-디클로로벤젠아민을 (1-(4-클로로페닐)시클로프로필)메탄아민으로 교체하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다. MS - 541.1 [M - 1].
실시예 58
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-(니코틴아미도메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00139
단계 A: DMSO (10 ml) 중 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (1.32 g, 5.59 mmol), N-(4-클로로페네틸)-4-히드록시벤즈아미드 (1.85 g, 671 mmol), 및 탄산칼륨 (0.93 g, 6.70 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 수성 Na2CO3로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기 세척물을 합하고, 10％ Na2CO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 5％ 에틸 아세테이트/헥산에서 60％ 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세테이트 (1.09 g, 40％)를 수득하였다.
단계 B: 메탄올 중 7N 암모니아 6 mL 중 tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세테이트 (1.09 g, 2.22 mmol)에 주위 온도에서 라니-Ni (0.019 g)을 첨가하고, 반응물을 수소 가스 벌룬하에 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축시켜, tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(아미노메틸)페닐)아세테이트 (0.160 g, 15％)를 수득하였다.
단계 C: 디클로로메탄 (1 ml) 중 tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(아미노메틸)페닐)아세테이트 (0.015 g, 0.030 mmol), 니코티노일 클로라이드 염산염 (0.007 g, 0.039 mmol), 및 트리에틸아민 (0.013 ml, 0.091 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카겔 샘플 상에 로딩하고, 생성물을 0.5％ 메탄올/디클로로메탄에서 5％ 메탄올/디클로로메탄으로의 구배계로 용출시켜, tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(니코틴아미도메틸)페닐)아세테이트 (0.005 g, 275％)를 수득하였다.
단계 D: 디클로로메탄 (1.0 ml) 중 tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(니코틴아미도메틸)페닐)아세테이트 (0.005 g, 0.008 mmol)의 용액에 TFA (1.0 ml)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시켜, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(니코틴아미도메틸) 페닐)아세트산 (0.005 g)을 수득하였다. MS -449.1 [M - CO2H].
실시예 59
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-((피리딘-3-술폰아미도)메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00140
단계 C의 니코티노일 클로라이드 염산염을 피리딘-3-술포닐 클로라이드 염산염으로 교체하여 실시예 58의 방법에 따라 제조하였다. MS -578.1 [M - 1].
실시예 60
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-((1-메틸-1H-이미다졸-5-술폰아미도)메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00141
단계 C의 니코티노일 클로라이드 염산염을 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드로 교체하여 실시예 58의 방법에 따라 제조하였다. MS -581.2 [M - 1].
실시예 61
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-((6-디메틸아미노)니코틴아미도)메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00142
단계 C의 니코티노일 클로라이드 염산염을 6-(디메틸아미노)니코틴산으로 교체하여 실시예 58의 방법에 따라 제조하였다. MS -585.2 [M - 1].
실시예 62
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-((2-(4-플루오로페닐술폰아미도)아세트아미도)메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00143
단계 C의 니코티노일 클로라이드 염산염을 2-(4-플루오로페닐술폰아미도)아세트산으로 교체하여 실시예 58의 방법에 따라 제조하였다. MS -608.4 [M - CO2H].
실시예 63
2-(3-((6-아미노니코틴아미도)메틸)-4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00144
단계 C의 니코티노일 클로라이드 염산염을 6-아미노니코틴산으로 교체하여 실시예 58의 방법에 따라 제조하였다. MS -557.1 [M - 1].
실시예 64
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00145
단계 A: 메탄올 (1 ml) 중 tert-부틸 2-(3-(아미노메틸)-4-(4-(페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세테이트 (0.015 g, 0.030 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.012 ml, 0.212 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.010 g, 0.152 mmol) 및 파라포름알데히드 (0.007 g, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카겔 샘플 상에 바로 로딩하고, 생성물을 0.5％ 메탄올/디클로로메탄에서 5％ 메탄올/디클로로메탄으로의 구배를 이용하여 용출시켜, tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세테이트 (0.005 g, 0.010 mmol)를 수득하였다.
단계 B: 디클로로메탄 (1.0 ml) 중 tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세테이트 (0.005 g, 0.010 mmol)에 TFA (1.0 ml)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트산 (0.005 g)을 수득하였다. MS -465.1 [M - 1].
실시예 65
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-((N-메틸메틸술폰아미도)메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00146
단계 A: DMSO (20 ml) 중 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (1.00 mg, 4.25 mmol) 및 메틸 4-히드록시벤조에이트 (776 mg, 5.10 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (704 mg, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 오일조를 통해 90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 탄산나트륨으로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 10％ 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조에이트 (1.08 g)를 수득하였다.
단계 B: 7N 암모니아/메탄올 (30 ml) 중 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조에이트 (1.086 mg, 2.96 mmol)의 교반 용액에 질소하에 라니 니켈 (25.3 mg, 0.296 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 수소 벌룬으로 퍼징하고, 수소하에 밤새 교반하였다. 반응물을 GF 페이퍼를 통해 여과하고, 고체 촉매를 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(2-(아미노메틸)-4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)페녹시)벤조에이트 (0.69 g)를 수득하였다.
단계 C: 디클로로메탄 (6 ml) 중 메틸 4-(2-(아미노메틸)-4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)페녹시)벤조에이트 (690 mg, 1.86 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (225 ㎕, 2.78 mmol)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (287 ㎕, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 그 후 추가의 피리딘 (1.5 eq) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 더 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 1M HCl로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 후, 조 생성물을 바이오 테이지 호리즌 (40+M, 5％ - 75％ B:에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-(메틸술폰아미도메틸)페녹시)벤조에이트 (0.754 g)를 수득하였다.
단계 D: DMF (10 ml) 중 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-(메틸술폰아미도메틸)페녹시)벤조에이트 (745 mg, 1.65 mmol)의 교반 용액에 MeI (155 ㎕, 2.48 mmol)에 이어 K2CO3 (343 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 2M HCl로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-((N-메틸메탄-2-일술폰아미도)메틸)페녹시)벤조에이트 (0.368 g)를 수득하였다.
단계 E: 디옥산 (8 ml) 중 메틸 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-((N-메틸메탄-2-일술폰아미도)메틸)페녹시)벤조에이트 (370 mg, 0.797 mmol)의 교반 용액에 물 (2 ml) 중 LiOH 일수화물 (43.5 mg, 1.04 mmol)의 용액 (0.1M 용액 4:1 디옥산/물)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 및 2N HCl로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-((N-메틸메탄-2-일술폰아미도)메틸)페녹시)벤조산 (0.253 g)을 수득하였다.
단계 F: DMF (1 ml) 중 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-((N-메틸메탄-2-일술폰아미도)메틸)페녹시)벤조산 (50 mg, 0.111 mmol) 및 HATU (46.5 mg, 0.122 mmol)의 교반 용액에 DIEA (23.2 ㎕, 0.133 mmol)에 이어 2-(4-클로로페닐)에탄아민 (11.2 ㎕, 0.111 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-((N-메틸메탄-2-일술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트 (0.0115 g)를 수득하였다.
단계 G: 디클로로메탄 (1 ml) 중 tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-((N-메틸메탄-2-일술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트 (11.5 mg, 0.019 mmol)의 교반 용액에 TFA (500 ㎕)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 그 후, 조 생성물을 분취용 TLC (20％ 메탄올/디클로로메탄/0.5％ AcOH)에 의해 정제하여, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-((N-메틸메탄-2-일술폰아미도)메틸)페닐)아세트산 (0.0123 g)을 수득하였다. MS +531.0 [M + 1].
실시예 66
2-(3-시아노-4-(4-(페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00147
단계 A: tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (0.122 g), N-(4-클로로페네틸)-4-히드록시벤즈아미드 (0.150 g), 및 탄산칼륨 (0.086 g)의 혼합물을 DMSO 2 mL에 용해시키고, 90℃에서 교반하였다. 하루가 지난 후, 반응물을 냉각시키고, 실리카겔 샘플 상에 로딩하고, 생성물을 0.5％ 메탄올/디클로로메탄에서 5％ 메탄올/디클로로메탄으로의 용매계 구배를 이용하여 용출하여, tert-부틸 2-(3-시아노-4-(4-(페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세테이트 (0.120 g)를 수득하였다.
단계 B: 디클로로메탄 2 mL 중 tert-부틸 2-(3-시아노-4-(4-(페네틸카르바모일) 페녹시)페닐)아세테이트 0.120 g)의 용액에 TFA 2 mL를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 진공하에 건조시켜, 2-(3-시아노-4-(4-(페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산 (0.100 g)을 수득하였다. MS -355.3 [M - CO2H].
실시예 67
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00148
단계 A: DMSO (3 ml) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (177 ㎕, 1.30 mmol) 및 N-(4-클로로페네틸)-4-히드록시벤즈아미드 (359 mg, 1.30 mmol) 의 교반 용액에 K2CO3 (270 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 2시간 동안 교반한 후, 바로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4-클로로페네틸)-4-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드 (0.541 g)를 수득하였다.
단계 B: THF (5 ml) 중 N-(4-클로로페네틸)-4-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드 (0.225 g, 0.502 mmol)의 용액에 메틸술피닐(메틸티오)메탄 (0.125 g, 1.00 mmol)에 이어 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (0.114 ml, 0.251 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카겔 샘플 상에 로딩하고, 생성물을 0.5％ 메탄올/디클로로메탄에서 15％ 메탄올/디클로로메탄으로의 구배로 용출시켰다. 단리된 (Z)-N-(4-클로로페네틸)-4-(4-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드 (0.220 g, 79.0％ 수율)는 TLC에 의해 올레핀 이성질체의 4:1 혼합물인 것으로 나타났다. 조 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 C: (Z)-N-(4-클로로페네틸)-4-(4-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드 (0.220 g, 0.397 mmol)에 HCl (에탄올 중) (0.993 ml, 1.99 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔 상에 로딩하고, 생성물을 5％ 에틸 아세테이트/헥산에서 75％ 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배를 이용하여 용출시켰다. 단리된 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이 트 (0.165 g, 82.1％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 메탄올/THF (1:1) 5 ml 중 에틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트 (0.165 g, 0.326 mmol)의 용액에 LiOH-H2O (0.0684 g, 1.63 mmol) 및 3 방울의 물을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 0.5％ 메탄올/디클로로메탄 (0.5％ AcOH 함유)에서 7％ 메탄올/디클로로메탄 (0.5％ AcOH 함유)으로의 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (0.112 g)을 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00149
실시예 68
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)프로판산
Figure 112009016881311-PCT00150
단계 A: -78℃의 THF 2 mL 중 디이소프로필아민의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (0.61 ml)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, THF (2 ml) 중 tert-부 틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (0.300 g)의 용액을 -78℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃로 가온시킨 후, THF 2 ml 및 MeI (0.080 ml)를 함유하는 플라스크로 옮겼다. 반응물을 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축된 생성물을 5％-50％ 에틸 아세테이트/헥산의 용매계를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)프로파노에이트 (0.140 g)를 수득하였다.
단계 B: 플라스크를 DMSO 1 mL 중 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (0.070 g), N-(4-클로로페네틸)-4-히드록시벤즈아미드 (0.105 g), 및 탄산칼륨 (0.047 g)으로 충전하고, 95℃에서 하루 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 5％-80％ 에틸 아세테이트/헥산의 용매계로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(4-(4-((2,4-디클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)프로파노에이트 (0.102)를 수득하였다.
단계 C: 플라스크를 디클로로메탄 1 mL 및 TFA 1 mL 중 tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)프로파노에이트 (0.098 g)로 충전하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)프로판산 (0.080 g)이 단리되었다. MS +449.1 [M +1].
실시예 69
2-(3-시아노-4-(2,4-디클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)프로판산
Figure 112009016881311-PCT00151
단계 B의 N-(4-클로로페네틸)-4-히드록시벤즈아미드를 N-(2,4-디클로로페네틸)-4-히드록시벤즈아미드로 교체하여 실시예 68의 방법에 따라 제조하였다. MS +483.0 [M +1].
실시예 70
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)-3-메톡시페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00152
단계 A: 메틸 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세테이트 (0.204 g, 1.04 mmol), N-(4-클로로페네틸)-4-요오도벤즈아미드 (0.200 g, 0.519 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (0.00956 g, 0.0519 mmol), Cu(I)Cl (0.0257 g, 0.259 mmol) 및 Cs2CO3 (0.338 g, 1.04 mmol)를 함께 NMP (2 ml) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카겔 상에 로딩하고, 생성물을 5％ 에틸 아세테이트/헥산 에서 100％ 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 용출시켰다. 단리된 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-메톡시페닐)아세테이트 (0.105 g, 44.6％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 메탄올/THF (1:1, 3 ml) 중 메틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-메톡시페닐)아세테이트 (0.065 g, 0.143 mmol)의 용액에 NaOH (0.100 ml, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 10 mL의 2N HCl로 켄칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 0.5％ 메탄올/디클로로메탄 (0.5％ AcOH 함유)에서 7.5％ 메탄올/디클로로메탄 (0.5％ AcOH 함유)으로의 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-메톡시페닐)아세트산 (0.041 g, 65.1％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00153
실시예 71
2-(3-시아노-4-(4-(2,4-디클로로페네틸카르바모일)-3-플루오로페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00154
단계 A: DMF (3 ml) 중 2-플루오로-4-히드록시벤조산 (200 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 HATU (536 mg, 1.41 mmol) 및 DIEA (268 ㎕, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 2-(2,4-디클로로페닐)에탄아민 (193 ㎕, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 농축시키고 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피)에 의해 정제하여, N-(2,4-디클로로페네틸)-2-플루오로-4-히드록시벤즈아미드 (0.420 g)를 첨가하였다.
단계 B: DMSO (6 ml) 중 N-(2,4-디클로로페네틸)-2-플루오로-4-히드록시벤즈아미드 (420 mg, 1.28 mmol) 및 tert-부틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (361 mg, 1.54 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (265 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 10％ Na2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(4-(4-((2,4-디클로로페네틸)카르바모일)-3-플루오로페녹시)-3-시아노페닐)아세테이트 (0.0157 g)를 첨가하였다.
단계 C: 디클로로메탄 중 tert-부틸 2-(4-(4-((2,4-디클로로페네틸)카르바모일)-3-플루오로페녹시)-3-시아노페닐)아세테이트 (15 mg, 0.0276 mmol)의 교반 용 액에 TFA를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 TLC (10％ 메탄올/0.5％ AcOH/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집한 다음, 분취용 TLC로 2회 정제하여, 2-(4-(4-((2,4-디클로로페네틸)카르바모일)-3-플루오로페녹시)-3-시아노페닐)아세트산 (0.0042 g)을 수득하였다.
Figure 112009016881311-PCT00155
실시예 72
2-(3-시아노-4-(4-(2,6-디클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00156
단계 A: TFP 수지 (1.33 mmol/g; 2.872 g, 3.820 mmol)를 용기에 넣고, DMA (5 mL)를 첨가하여 수지를 팽창시켰다. 용기를 진탕기 상에 15분 동안 두고, 4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조산 (1.500 g, 4.245 mmol), DIC (0.7311 ml, 4.669 mmol), 및 DMAP (0.5704 g, 4.669 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 용기를 진탕기 상에 두었다. 혼합물을 여과하고, DMA, THF, 디클로로메탄, 및 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜, 수지 결합된 (4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시아노페녹시)벤조에이트 3.11 g을 수득하였다.
단계 B: TFP 수지 결합된 에스테르 (4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-시 아노페녹시)벤조에이트) (0.1968 g, 0.09840 mmol)를 바이알에 첨가하였다. THF (2 ml)를 첨가하고, 수지가 팽창되게 하였다. 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민 (THF 중 1M; 0.08200 ml, 0.082 mmol)을 바이알에 첨가하고, 바이알을 진탕기 상에 두었다. 16시간 후, 혼합물을 경사분리하고, 수지를 THF (3 X 2 ml)로 세정하였다. 합한 THF 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 고 진공하에 건조시켜, tert-부틸 2-(4-(4-((2,6-디클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세테이트 (0.034 g)를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C: tert-부틸 2-(4-(4-((2,6-디클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세테이트 (34 mg, 0.065 mmol)를 디클로로메탄 (1 ml)에 용해시키고, TFA (1 ml)를 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜, 2-(3-시아노-4-(4-(2,6-디클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산 (0.034 g)을 수득하였다.
실시예 73
2-(3-시아노-4-(4-(4-플루오로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00157
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(4-플루오로페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 74
2-(3-시아노-4-(4-(3-메톡시페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00158
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(3-메톡시페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 75
2-(3-시아노-4-(4-(4-tert-부틸페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00159
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(4-tert-부틸페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 76
2-(3-시아노-4-(4-(4-트리플루오로메틸페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00160
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 77
2-(3-시아노-4-(4-(3-클로로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00161
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(3-클로로페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 78
2-(3-시아노-4-(4-(3-플루오로페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00162
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(3-플루오로페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 79
2-(3-시아노-4-(4-(4-메톡시페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00163
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(4-메톡시페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 80
2-(3-시아노-4-(4-(4-메틸페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00164
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(4-메틸페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 81
2-(3-시아노-4-(4-(4-메틸페네틸카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00165
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(3,4-디클로로페닐)에탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 82
2-(4-(4-(2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00166
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-아미노-1-(4-클로로페닐)에탄올 염산염으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 83
2-(4-(4-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00167
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 1-(4-클로로페닐)시클로프로판아민 염산염으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 84
2-(3-시아노-4-(4-(2-페닐시클로프로필카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00168
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-페닐시클로프로필아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 85
2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)-2-플루오로아세트산
Figure 112009016881311-PCT00169
단계 A: tert-부틸 2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세테이트 (0.400 g) 및 4-메틸벤젠술포닐 아지드 (0.193 g)를 아세토니트릴 5 mL에 용해시키고, DBU (0.152 ml)로 처리하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)-2-디아조아세테이트 (0.48 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 플라스크를 tert-부틸 2-(4-(4-(4-클로로페네틸카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)-2-디아조아세테이트 (0.108 g), 에테르 5 mL 및 HF 피리딘 (0.30 g)으로 충전하였다. 반응물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산염 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)-2-플루오로아세테이트 (0.026 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 플라스크를 tert-부틸 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)-2-플루오로아세테이트 (0.026 g), 디클로로메탄 0.5 mL 및 TFA 0.2 mL로 충전하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 고진공하에 두어, 고체를 수득하였다. 이 과정을 반복하여, 2-(4-(4-((4-클로로페네틸)카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)-2-플루오로아세트산 (0.024 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 86
2-(4-(4-((1-(4-클로로페닐)시클로프로필)메틸카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00170
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 (1-(4-클로로페닐)시클로프로필)메탄아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 87
2-(4-(4-(2-(4-클로로페닐)시클로프로필카르바모일)페녹시)-3-시아노페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00171
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 2-(4-클로로페닐)시클로프로판아민으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 88
2-(3-시아노-4-(4-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00172
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 염산염으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 89
2-(3-시아노-4-(4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일카르바모일)페녹시)페닐)아세트산
Figure 112009016881311-PCT00173
단계 B의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄아민을 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 염산염으로 교체하여 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009016881311-PCT00174
    상기 식에서,
    R1은 Ar1-L1-W-L2-이고;
    L2는 -(CRcRd)m-이고;
    W는 -CONR3a- 또는 -NR3bCO-이고;
    R3a 및 R3b는 각각 H 또는 메틸이고;
    L1은 -(CRaRb)n-, -(CH=CH)-, 또는 -O(CRaRb)이되, 단, W가 -NR3CO-인 경우 L1은 -(CH=CH)-가 아니고;
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, F, OH, 메틸 또는 시클로프로필이거나, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
    Ar1은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, 메틸, 에틸, 시클로프로필, t-부틸 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 Ar1은 비치환되거나 메톡시로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이되, 단, Ar1이 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸인 경우 n은 0이고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 아미노산 또는 디펩티드의 잔기, 또는 CHRe(CH2)qRf이고;
    q는 1 내지 6이고;
    Re는 H, 메틸 또는 에틸이고;
    Rf는 NRgRh이고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    A는 CN, CH2NH2, CH2NR4aC(=O)R5, 또는 CH2NR4bSO2R6, Cl, OMe, (1-4C)알킬, 시 클로프로필, H, F, Br, CH2NH(1-4C 알킬), CH2N(1-4C 알킬)2, 티에닐, 또는 비치환되거나 SO2Me로 치환된 페닐이고;
    R4a 및 R4b는 각각 H 또는 메틸이고;
    R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, hetAr1, 또는 Ar2이고;
    R6은 C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, Ar3, 또는 hetAr2이고;
    hetAr1은 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 화학식 -NR5aR5b의 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C) 알킬기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성하고;
    hetAr2는 비치환되거나 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
    Ar2는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, CN, SF5, 시클로프로필, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 플루오로C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이고;
    Ar3은 Ar2에서 정의한 바와 같고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 메틸, 또는 F이고;
    R9는 H 또는 메틸이고
    R10은 H 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112009016881311-PCT00175
    상기 식에서,
    R1은 Ar1-L1-W-L2-이고;
    L2는 -(CRcRd)m-이고;
    W는 -CONR3a- 또는 -NR3bCO-이고;
    R3a 및 R3b는 각각 H 또는 메틸이고;
    L1은 -(CRaRb)n-, -(CH=CH)-, 또는 -O(CRaRb)-이되, 단, W가 -NR3CO-인 경우 L1은 -(CH=CH)-가 아니고;
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, F, 메틸 또는 시클로프로필이거나, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
    Ar1은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, 메틸, 에틸 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되나, 단, Ar1이 나프틸인 경우 n은 0이고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 아미노산 또는 디펩티드의 잔기, 또는 CHRe(CH2)qRf이고;
    q는 1 내지 6이고;
    Re는 H, 메틸 또는 에틸이고;
    Rf는 NRgRh이고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    A는 CN, CH2NH2, CH2NR4aC(=O)R5, CH2NR4bSO2R6, Cl, OMe, (1-4C)알킬, 또는 시클로프로필이고;
    R4a 및 R4b는 각각 H 또는 메틸이고;
    R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, hetAr1, 또는 Ar2이고;
    R6은 C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, Ar3, 또는 hetAr2이고;
    hetAr1은 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 화학식 -NR5aR5b의 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C) 알킬기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성하고;
    hetAr2는 비치환되거나 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
    Ar2는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, CN, SF5, 시클로프로필, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 플루오로C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이고;
    Ar3은 Ar2에서 정의한 바와 같고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, -L1-W-L2-가 -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CH2CONHCH2-, -NHCO-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2-, -CH2CH2NHCO-, -CH2NHCOCH2-, -CH2CH2NHCOCH2-, -CH2N(CH3)COCH2-, 시클로프로필리덴CH2NHCO, -CH2ONHCO-, -CH(OH)CH2NHCO- 및 -시클로프로필리딘NHCO-로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 비치환되거나 또는 F, Cl, CF3, OMe, Me, 및 t-Bu로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 나프틸기 또는 페닐기, 또는 비치환되거나 OMe로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Ar1이 나프틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-tert-부틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일 또는 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, hetAr1에서 6원 헤테로아릴기가 피리딜기이고, hetAr2에서 5 내지 6원 헤테로아릴기가 이미다졸릴 또는 피리딜기인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; C3-C6 시클로알킬; 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 화학식 -NR5aR5b의 기로 치환된 피리딜 (여기서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C) 알킬기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함); 또는 비치환되거나 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고,
    R6이 C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, 비치환되거나 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 또는 비치환되거나 C1-C3 알킬기로 치환된 피리딜 또는 이미다졸릴인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5가 메틸, 메톡시, 시클로헥실, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-클로로-피리드-3-일, 6-아미노-피리드-3-일, 6-피롤리딘-1-일피리드-3-일 또는 4-플루오로페닐이고, R6이 메틸, 디메틸아미노, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 피리드-3-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 또는 6-디메틸아미노피리드-3-일인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 시아노, 아세트아미도메틸, 시클로헥실아미도메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 피콜린아미도메틸, 니코틴아미도메틸, 이소니코틴아미도메틸, 6-클로로피리드-3-일아미도메틸, 6-아미노피리드-3-일아미도메틸, 6-피롤리딘-1-일피리드-3-일아미도메틸, 4-플루오로벤즈아미도메틸, 메틸술폰아미도메틸, N,N-디메틸술파모일아미노, 4-플루오로페닐술폰아미도메틸, 2,4-디클로로페닐술폰아미도메틸, 1-메틸이미다졸-5-일술폰아미도메틸, 피리드-3-일술폰아미도메틸, 6-디메틸아미노피리드-3-일아미도메틸, 2-(4-플루오로페닐술폰아미도)아세트아미도메틸, 디메틸아미노메틸, (N-메틸메틸술폰아미도)메틸, H, F, Br, Cl, 메틸, 에틸, 시클로프로필, CH2NH2, CH2NMe2, 티에닐, 페닐, 3-메틸술포닐페닐, 및 4-메틸술포닐페닐로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A가 시아노, 아세트아미도메틸, 시클로헥실아미도메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 피콜린아미도메틸, 니코틴아미도메틸, 이소니코틴아미도 메틸, 4-플루오로벤즈아미도메틸, 메틸술폰아미도메틸, N,N-디메틸술파모일아미노, 4-플루오로페닐술폰아미도메틸, 2,4-디클로로-페닐술폰아미도메틸, 피리드-3-일술폰아미도메틸, 6-디메틸아미노피리드-3-일아미도메틸, 2-(4-플루오로페닐술폰아미도)아세트아미도메틸, 디메틸아미노메틸, (N-메틸메틸술폰아미도)메틸, H, F, Br, Cl, 메틸, 에틸, 시클로프로필, CH2NH2, CH2NMe2, 티에닐, SO2Me, 페닐, 3-메틸술포닐페닐, 및 4-메틸술포닐페닐로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 H인 화합물.
  13. 제1항 또는 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  14. 제1항 또는 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 면역학적 장애를 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 면역학적 장애가 염증성 상태, 면역성 장애, 천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열병, 패혈증, 전신성 홍반성 루푸스, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 이식 거부반응, 염증성 장 질환, 암, 바이러스 감염, 혈전증, 섬유증, 조홍, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증, 동통, 결막염, 코막힘 및 두두러기로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 치료요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  19. 면역학적 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  20. (a) A가 CN이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H 또는 F인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 상응하는 화합물 을 하기 화학식 III의 상응하는 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 II>
    Figure 112009016881311-PCT00176
    (상기 식에서, P1은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타내고, Z1은 이탈 원자 또는 기를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure 112009016881311-PCT00177
    (상기 식에서, R10a는 H 또는 F임)
    (b) A가 -CH2NH2이고, R10이 H이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 IV의 상응하는 화합물을 환원시키는 단계, 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112009016881311-PCT00178
    (상기 식에서, P2는 P1에 대해 정의된 바와 같음)
    (c) A가 -CH2NH2이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 V의 상응하는 화합물을 분할하는 단계, 또는
    <화학식 V>
    Figure 112009016881311-PCT00179
    (상기 식에서, P3은 P1에 대해 정의된 바와 같음)
    (d) A가 CH2NR4C(=O)R5 또는 CH2NR4SO2R6이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 화학식 VI의 상응하는 화합물을 화학식 R5COZ2 또는 R6SO2Z3의 화합물 (여기서, Z2 및 Z3은 각각 이탈 원자 또는 기를 나타냄)과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 VI>
    Figure 112009016881311-PCT00180
    (상기 식에서, P4는 P1에 대해 정의된 바와 같음)
    (e) R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 커플링시키는 단계, 또는
    <화학식 VII>
    Figure 112009016881311-PCT00181
    (상기 식에서, P5는 P1에 대해 정의된 바와 같고, A2는 A 또는 그의 보호된 형태를 나타내고, R1a는 H-Xa-L2- 또는 그의 반응성 유도체를 나타내고, 여기서, Xa는 HN 또는 OC(=O)를 나타냄)
    <화학식 VIII>
    Ar1-L1-Xb-H
    (상기 식에서, Xb는 C(=O)O 또는 NH, 또는 그의 반응성 유도체를 나타냄)
    (f) A가 H, F 또는 Cl이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 염기의 존재하에 하기 화학식 IX의 상응하는 화합물을 하기 화학식 X의 상응하는 화합물과 커플링시키고, 경우에 따라 전자 끄는 기를 제거하는 단계, 또는
    <화학식 IX>
    Figure 112009016881311-PCT00182
    (상기 식에서, A3은 H, F 또는 Cl이고, P6은 P1에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 X>
    Figure 112009016881311-PCT00183
    (상기 식에서, E는 전자 끄는 기를 나타냄)
    (g) A가 OMe 또는 (1-4C)알킬이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 염기의 존재하에 하기 화학식 XI의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XII의 상응하는 화합물과 커플링시키는 단계, 또는
    <화학식 XI>
    Figure 112009016881311-PCT00184
    (상기 식에서, A4는 OMe 또는 (1-4C)알킬이고, P7은 각각 P1에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 XII>
    Figure 112009016881311-PCT00185
    (상기 식에서, Z4는 이탈 원자 또는 기를 나타내고, R1x는 R1 기로 전환가능한 전자 끄는 기를 나타냄)
    (h) A가 Br 또는 시클로프로필이고, R7 및 R8이 H이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 염기의 존재하에 하기 화학식 XIV의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 커플링시킨 후, 카르보닐기를 카르복실기로 전환시키는 단계, 또는
    <화학식 XIV>
    Figure 112009016881311-PCT00186
    (상기 식에서, Z5는 이탈기 또는 원자임)
    <화학식 XV>
    Figure 112009016881311-PCT00187
    (i) A가 메틸, 티에닐, 페닐, 또는 SO2Me로 치환된 페닐이고, R9가 H이고, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 Me이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 팔라듐 (0) 촉매의 존재하에 화학식 A5-ZnX를 갖는 화합물과 반응시키거나, 또는 염기 및 팔라듐 (0) 촉매의 존재하에 화학식 A5B(OH)2를 갖는 화합물과 반응시키는 단계 (여기서, A5는 메틸, 티에닐, 페닐, 또는 SO2Me로 치환된 페닐이고, X는 할로겐화물임), 또는
    <화학식 XVI>
    Figure 112009016881311-PCT00188
    (j) R7이 F이고, R8이 H이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물의 화합물의 경우에 는, 하기 화학식 XVII의 상응하는 화합물을 플루오르화수소로 처리하는 단계, 및
    <화학식 XVII>
    Figure 112009016881311-PCT00189
    임의의 보호기 또는 기들을 제거하고, 필요에 따라 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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