PT2057115E - Derivados de ácido fenoxifenilacético substituídos na posição - Google Patents

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PT2057115E PT78142940T PT07814294T PT2057115E PT 2057115 E PT2057115 E PT 2057115E PT 78142940 T PT78142940 T PT 78142940T PT 07814294 T PT07814294 T PT 07814294T PT 2057115 E PT2057115 E PT 2057115E
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George Doherty
Adam Cook
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Array Biopharma Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÁCIDO FENOXIFENILACÉTICO SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 4" A invenção presente diz respeito a novos compostos, a composições farmacêuticas que contenham os compostos, a um processo para fabricas os compostos e à utilização dos compostos em terapia. Mais especificamente ela diz respeito a determinados derivados de ácido fenoxifenilacético substituídos na posição 4 úteis no tratamento e na prevenção de doenças alérgicas tais como a asma, a rinite alérgica e a dermatite atópica, bem como outras doenças inflamatórias mediadas pela prostaglandina D2 (PGD2) . 0 pedido de patente internacional, com o número de publicação WO 2004/058.164 descreve inter alia, determinados ácidos fenoxifenilacéticos substituídos na posição 2 e seus derivados, que modulam o receptor selectivo para PGD2, CRTH2 (molécula quinioatractora homóloga a um receptor expressa em células Th2), hoje em dia mais habitualmente referida como DP2. Afirma-se que estes compostos são úteis no tratamento de doenças imunológicas tais como a asma e a inflamação alérgica. 2
Verificou-se agora que determinados derivados de ácidos fenoxifenilacéticos substituídos na posição 4 portadores de um determinado substituinte em meta em relação à espécie ácido acético são moduladores do receptor DP2. Tal como se utiliza neste documento, o termo "modulador" inclui antagonistas.
De acordo com um aspecto, a invenção presente proporciona um composto com a fórmula geral (I):
(D ou um seu sal, em que: R1 seja Ar1-L1-W-L2-; L2 seja - (CRcRd) m-; W seja -CONR3a- ou -NR3bCO-; R3a e R3b sejam H ou metilo; L1 seja -(CRaRb)n-, ~ (CH=CH) -, ou -0(CRaRb), desde que quando W for -NR3CO-, então L' não seja - (CH=CH) 3 nem sejam independentemente 0, 1 ou 2; cada um de entre Ra, Rb, Rc e Rd seja independentemente H, F, OH, metilo ou ciclopropilo, ou Ra e Rb, ou Rc e Rd, em conjunto com o carbono a que ambos se ligam, formem um anel ciclopropilo;
Ar1 seja fenilo ou naftilo, cada um dos quais seja não substituído ou seja substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo, ciclopropilo, t- butilo ou OMe, ou Ar1 seja 1,2,3,4- tetrahidronaftilo que seja não substituído ou seja substituído com metoxilo, desde que quando Ar1 for naftilo ou 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, então n seja 0; R2 seja H, alquilo C1-C6, um residuo de um aminoácido ou dipéptido, ou CHRc (CH3) qRf; q seja 1 a 6;
Rc seja H, metilo ou etilo; 4
Rf seja NRgRh em que Rg e Rh representem cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, ou Rg e Rb, em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam, formem um anel heterociclico com 5-6 membros contendo opcionalmente um segundo heteroátomo anelar seleccionado de entre N e 0, em que o referido anel heterociclico seja opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-Cs; A seja CN, CH2NH2, CH2NR4aC (=0) R5, ou CH2NR4bS02R6, Cl, OMe, alquilo (C1-C4) , ciclopropilo, H, F, Br, CH2NH-alquilo (C1-C4) , CH2N (alquilo (Ci-C4)2, tienilo, ou fenilo que seja não substituído ou substituído com S02Me; R4a e R4b sejam, cada um deles, H ou metilo; R5 seja alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hetAr1, ou Ar2; R6 seja alquilo Ci-C6, NH(alquilo (Ci-C6) , N (alquilo Ci-Ce)2, Ar3, ou hetAr2; hetAr1 seja um heteroarilo com 6 membros que seja não substituído ou seja substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre um átomo de halogéneo e um grupo com a fórmula -NR5aR5b em que cada um de entre R5a e R5b represente independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , ou formem ambos em 5 conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolino; hetAr2 seja um grupo heteroarilo com 5-6 membros que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo (Ci-C4);
Ar2 seja fenilo que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre um átomo de halogéneo, CN, SF5, ciclopropilo, um grupo alquilo (C1-C4) , um grupo alcoxilo (C1-C4) e um grupo fluoroalquilo (C1-C4) ;
Ar3 seja tal como se definiu para Ar2; R7 e R8 sejam independentemente H, metilo, ou F; R9 seja H ou metilo; e R10 seja H ou F.
Em determinadas concretizações, o composto com a fórmula I tenha a Fórmula Ia
la 6 na qual: R1 seja Ar1-L1-W-L2-; L2 seja -(CR°Rd)m-; W seja -CONR3a- ou -NR3bCO-; R3a e R3b sejam ambos H ou metilo; L1 seja -(CRaRb)n-, -(CH=CH)-, ou -0 (CRaRb) , desde que quando W for -NR3C0-, então L1 não seja -(CH=CH)-; nem sejam independentemente 0, 1 ou 2; cada um de entre Ra, Rb, Rc e Rd seja independentemente H, F, metilo ou ciclopropilo, ou Ra e Rb, ou Rc e Rd, formem em conjunto com o carbono ao qual ambos se ligam um anel ciclopropilo;
Ar1 seja fenilo ou naftilo, cada um dos quais seja não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo, ciclopropilo, desde que quando Ar1 for naftilo, então n seja 0; R2 seja H, alquilo Ci-C6, um resíduo de um aminoácido ou dipéptido, ou CHRe (CH2) qRf; 7 q seja 1 a 6;
Re seja H, metilo ou etilo,
Rf seja NRgRh no qual Rg e Rh representem independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C4) , ou Rg e Rh formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico com 5-6 membros contendo opcionalmente um segundo heteroátomo anelar seleccionado de entre N e 0, em que o referido anel heterocíclico seja opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo C2-C6; A seja CN, CH2NH2, CH2NR4aC (=0) R5, ou CH2NR4bS02R6, Cl, OMe, alquilo (Ci-C4) , ciclopropilo; R4a e R4b sejam cada um deles H ou metilo, R5 seja alquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , ou cicloalquilo C3-C6, hetAr1, ou Ar2; R6 seja alquilo (Ci-Cô) , NH(alquilo Ci~Ce) r N (alquilo Ci-C6)2, Ar3, ou hetAr2; hetAr1 seja um heteroarilo com 6 membros que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre um átomo de halogéneo e um grupo com a fórmula -NR5aR5b, na qual cada um dos R5a e R5b represente independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , ou formem ambos em conjunto com o átomo de azoto a que se ligam um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolino; hetAr2 seja um heteroarilo com 5-6 membros que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo (C1-C4) ;
Ar2 seja fenilo que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre um átomo de halogéneo, CN, SF5, ciclopropilo, um grupo alquilo (C1-C4) , um grupo alcoxilo (C1-C4) e um grupo fluoroalquilo (C1-C4) ;
Ar3 seja tal como se definiu para Ar2; e R7 e R8 sejam independentemente H, metilo.
Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção presente são moduladores de DP2 e são úteis no tratamento de doenças imunológicas tais como a asma e a inflamação alérgica.
Entender-se-á que determinados compostos de acordo com a invenção podem conter um ou mais centros de assimetria e podem portanto ser preparados e isolados sob a 9 forma de uma mistura de isómeros tal como uma mistura racémica, ou sob uma forma enantiomericamente pura.
Entender-se-á também que os compostos com a fórmula (I) ou os seus sais podem ser isolados sob a forma de solvatos, e portanto que qualquer destes solvatos está incluído no âmbito da invenção presente.
Os compostos com a fórmula I incluem sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Além disto, os compostos com a fórmula I também incluem outros sais destes compostos, que não sejam necessariamente aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e que podem ser úteis a título de intermediários para preparar e/ou para purificar compostos com a fórmula I e/ou para separar enantiómeros dos compostos com a fórmula I. 0 termo "halogéneo", tal como se utiliza neste documento, inclui F, Cl, Br e I.
Os termos "alquilo C1-C4" e "alquilo Ci-Cgl", tal como se utilizam neste documento, referem-se a grupos hidrocarboneto monovalente saturado com cadeia linear ou ramificada, respectivamente com um a quatro e com um a seis, átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos de grupos alquilo, mas não se limitam a estes, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-l-propilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-pentilo, 2- pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3- 10 metil-l-butilo, 2-metil-l-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, e 3,3-dimetil-2-butilo. O termo "heteroarilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo monovalente aromático com um anel contendo 5, 6, ou 7 membros. Incluem-se nos exemplos de grupos heteroarilo, mas não se limitam a estes, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, e pirrolilo. O termo "f luoroalquilo C1-C4I", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo C1-C4 no qual um ou mais dos hidrogénios é substituído por um átomo de flúor. Incluem-se nos exemplos CF3, CH2F, CHF2, CH2CH2F, CH2CH2F2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, CHF(CH3)2, CH2CHF (CH3) 2, e outros semelhantes. O termo "alcoxilo Ci-Cô", tal como se utiliza neste documento, refere-se a grupos alquiloxilo Ci-Cõ. Incluem-se nos grupos citados a título de exemplos os grupos metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, e isobutoxilo.
Numa concretização, W é -CONR3a-. Um exemplo de 3a R com um valor específico é hidrogénio. Numa 11 11 concretização, W é hidrogénio. Noutra exemplos com valor -NR3bCO-. Numa concretização R3b é concretização, R3b é metilo. São especifico para W, CONH, NHCO e N(CH3)CO.
Numa concretização, L' é -(CRaRb)n- São exemplos com valor especifico para η, 0, 1 e 2.
Numa concretização, L' é uma ligação.
Numa concretização, L' é - (CRaRb) . Em determinadas concretizações, Ra e Rb são hidrogénio. Em determinadas concretizações, Ra é OH. Em determinadas concretizações, Ra e Rb formam em conjunto com o carbono ao qual ambos se ligam, um anel ciclopropilidino.
Numa concretização, L1 é - (CRaRb) 2 - Em determinadas concretizações, R e Rb são hidrogénio. Em determinadas concretizações, Ra e Rb em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual ambos se ligam formam um anel ciclopropilidino. Em determinadas concretizações, Ra e Rb estão ligados ao mesmo átomo de carbono. Noutras concretizações, Ra e Rb estão ligados a átomos de carbono diferentes. São exemplos com valor especifico de L1, uma ligação, -CH2-, -CH2CH2- e ciclopropilidenoCH2.
Num exemplo adicional de L1 inclui-se CH(OH)CH2. 12
Incluem-se em exemplos adicionais de L1 os grupos ciclopropilidino, que se podem representar pelas seguintes estruturas: Δ
Δ O
Numa concretização, L1 é -0 (CRaRb) -.Uma concretização exemplificativa é -0CH2~.
No que toca a L2, são exemplos com valor especifico para m, 0 e 1. São exemplos com valor especifico para L2, uma ligação e -CH2-.
Em determinadas concretizações, a soma de m com n é 0, 1 e 2. Mencionam-se em especial os compostos nos quais a soma de m com n é 0 ou 2.
Incluem-se nos exemplos dos valores para -L1-W-L2-, -C0NH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CH2CONHCH2-, -NHCO-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2-, -CH2CH2NHCO-, -CH2NHCOCH2-, -CH2CH2NHCOCH2-, -CH2N (CH3) COCH2-, ciclopropilideno-CH2NHCO e -CH2ONHCO- .
Incluem-se em exemplos adicionais de valores para -L1-W-L2-, -CH (OH) CH2NHCO- e -ciclopropilidino-NHCO-. São valores específicos de -L1-W-L2-, -CONH-, -NHCO-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2-, -CH2CH2NHCO-, -CH2NHCOCH2-, 13 -CH2CH2NHCOCH2-, -CH2N (CH3) COCH2-, ciclopropilideno-CH2NHCO, -CH(OH)CH2NHCO- e -ciclopropilidino-NHCO-.
Numa concretização, Ar1 é um grupo naftilo ou um grupo fenilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de entre F, Cl CF3, OMe, Me, e t-Bu.
Numa concretização, Ar1 é um grupo naftilo ou um grupo fenilo que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de entre F, Cl e CF3.
Numa concretização, Ar1 é um grupo naftilo ou um grupo fenilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de entre OMe, Me, e t-Bu.
Numa concretização, Ar1 é 1,2,3,4-tetrahidronaftilo que é não substituído ou substituído com OMe. Numa concretização específica, A é seleccionado de entre as estruturas:
São exemplos de estruturas específicas para Ar1 naftilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4- 14 fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-terc-tbutilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il e 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il.
Em determinadas concretizações, Ar1 é seleccionado de entre naftilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo e 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo.
Em determinadas concretizações, Ar1 é seleccionado de entre 3-tritluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-tertbutilofenilo, 3-fluorofenilo e 4-metilfenilo, e 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo e 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo.
Numa concretização, A é CN.
Numa concretização, A é H.
Numa concretização, A é seleccionado de entre F,
Br e Cl. 15
Numa concretização, A é seleccionado de entre alquilo (C1-C4) . Incluem-se nos exemplos específicos metilo e etilo.
Numa concretização, A é ciclopropilo.
Numa concretização, A é seleccionado de entre CH2NH2, CH2NH-alquilo (C1-C4) , e CH2N-alquilo (Ci-C4)2.
Incluem-se nos exemplos específicos CH2NH2 e CH2NMe2.
Numa concretização, A é tienilo. Numa concretização específica, A é 2-tienilo.
Numa concretização, A é fenilo que é não substituído ou substituído com S02Me. Incluem-se nos exemplos específicos fenilo, 3-metilsulfonylfenilo, e 4-metilsulfonilfenilo.
Numa concretização, A é CH2NR4aC (=0) R5. Um exemplo de um valor específico para R4a é hidrogénio. Numa concretização, R5 é hetAr1. Um exemplo de um valor específico para um grupo heteroarilo representado por hetAr1 é um grupo piridilo. São exemplos de substituintes opcionais no grupo heteroarilo NH2, Cl, e pirrolidinilo.
Noutra concretização, R5 é alquilo C1-C6; alcoxilo Ci-Cô; cicloalquilo C3-C6; piridilo não substituído ou substituído com um átomo de halogéneo ou com um grupo com a fórmula -NR5aR5b, na qual RSa e RSb representem 16 independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , ou formem ambos em conjunto com o átomo de azoto a que se ligam um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolino; ou um grupo fenilo não substituido ou substituido com um ou dois átomos de halogéneo. São exemplos de valores específicos para R5 metilo, metoxilo, ciclohexilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-amino-pirid-3-ilo, 6-pirrolidin-l-ilpirid-3-ilo ou 4-fluorofenilo. Um exemplo adicional de R5 é 6-dimetilaminopirid-3-ilo.
Numa concretização, A é CH2NR4bSC>2R6. Um exemplo e um valor específico para R4b é hidrogénio. Numa concretização, R6 é hetAr2. Exemplos de valores específicos para um grupo heteroarilo representado por hetAr2 são os de um grupo imidazolilo e de um grupo piridilo. São exemplos dos substituintes opcionais no grupo heteroarilo, alquilo C1-C4, por exemplo metilo.
Noutra concretização, R6 é alquilo Ci -C6, NH (alquilo Ci-C6) , N(alquilo 0 1 0 θ') ) 2 r um grupo fenilo não substituído ou substituído com um ou dois átomos de halogéneo, piridilo ou imidazolilo, que seja não substituído ou substituído com um grupo alquilo C1-C3. metilo, São exemplos de valores específicos para R6 dimetilamino, 4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 17 pirid-3-ilo e l-metilimidazol-5-ilo. Um exemplo adicional de R6 é pirid-4-ilo. São exemplos de valores específicos para A acetamidometilo, ciclohexilamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, picolinamidometilo, nicotinamidometilo, isonicotinamidometilo, 6-cloropirid-3-ilamidometilo, 6-aminopirid-3-ilamidometilo, 6-pirrolidin-l-ilpirid-3-ilamidometilo, 4-fluorobenzamidometilo, metitsulfonamidometilo, N,N-dimetilsulfamoilamino, 4- fluorofenilsulfonamidometilo, 2,4- diclorofenilsulfonamidometilo, l-metilimidazol-5- ilsulfonamidometil e pirid-3-ilsulfonamidometilo, que se podem representar respectivamente pelas estruturas seguintes: o o
Faz-se uma menção especifica de acetamidometilo, ciclohexilamidometilo picolinamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, nicotinamidometilo 18 isonicotinamidometilo, 4-fluorobenzamidometilo, metilsulfonamidometilo, N,N-dimetilsulfamoílamino, 4-fluorofenilsulfonamidometilo, 2,4-diclorofenilsulfonamidometilo e pirid-3-ilsulfonamidometilo.
Também se incluem nos valores específicos para A 6-dimetilaminopirid-3-ilamidometilo, 2-(4-fluorofenilsulfonamido)acetamidometilo, dimetilaminometilo e (N-metilmetilsulfonamido)metilo, os quais se podem representar respectivamente pelas estruturas seguintes:
São exemplos de valores específicos para R2 quando representa um grupo alquilo C\-Ce, metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butilo.
Numa concretização, R2 é CHRe (CH2) qRf. São exemplos de valores de Re hidrogénio e metilo. Numa concretização, Rf é di-alquil (C1-C4) amino, morfolino, ou piperazinilo opcionalmente substituído alquilo (C1-C4) . São exemplos de valores específicos para Rf dimetilamino, dietilamino, morfolino, piperazinilo e 1-metilpiperazinilo. Incluem-se nos exemplos adicionais NH2 e NHMe. São exemplos de valores específicos para R2 quando ele representa CHRc (CH2) qRf: 19 h r \λ<> ? I' Me f Me ? vVfN"Me \VN%| ^1-6 ' 1-6 ΛΐΡ η Γγ O \
Numa concretização, R2 é hidrogénio.
Numa concretização, tanto R7 como R8 são H. Em determinadas concretizações, R7 é H e R8 é metilo. Noutras concretizações, tanto R7 como R8 são metilo.
De acordo com outro aspecto, a invenção presente proporciona um processo para a preparação de um a composto com a fórmula (I) ou de um seu sal tal como se definiu acima, que inclui: (a) para um composto com a fórmula (I) na qual A seja CN, R7 e R8 sejam independentemente H ou Me, e R10 seja H ou F, fazer-se reagir um composto com a fórmula:
(II) na qual P1 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo e Z1 represente um átomo ou 20 grupo de saída, com um composto correspondente com a fórmula 20
R10a (IIÍ) na qual R10a seja H ou F, na presença ou na ausência de uma base; ou (b) para um composto com a fórmula (I) na qual A seja -CH2NH2, R10 seja H, e R7 e R8 sejam independentemente H ou Me, reduzir-se um composto correspondente com a fórmula (IV)
(IV) na qual P2 seja tal como se definiu para P1; ou (c) para um composto com a fórmula (I) na qual A seja -CH2NH2, R7 e R8 sejam independentemente H ou Me, e R10 seja H, clivar-se um composto correspondente com a fórmula (V) 21
(V) na qual P3 seja tal como se definiu para P1; ou (d) para um composto com a fórmula (I) na qual A seja CH2NR4C (=0) R5 ou CH2NR4S02R6, R7 e R8 sejam independentemente H ou Me, e R10 seja H, fazer-se reagir um composto correspondente com a fórmula (VI)
(VI) na qual P4 seja tal como se definiu para P1; com um composto respectivamente com a fórmula R5COZ2 ou R6S02Z3, nas quais Z2 e Z3 representem um átomo ou grupo de saída; ou (e) para um composto com a fórmula (I) na qual R7 e R8 sejam independentemente H ou Me, e R10 seja H, acoplar-se um composto com a fórmula (VII) 22
(VII) na qual P5 seja tal como se definiu para P1, A2 represente A ou uma sua forma protegida e Rla represente H-Xa-L2- em que Xa represente HN ou OC (=0) , ou um seu derivado reactivo; com um composto com a fórmula (VIII)
Ar1-L1-Xb-H (VIII) na qual Xb represente C(=0)0 ou NH, ou um seu derivado reactivo; ou (f) para um composto com a fórmula (I) na qual A seja H, F ou Cl, R7 e R8 sejam independentemente H ou Me, e R10 seja H, acoplar-se um composto correspondente com a fórmula (IX)
(IX) com um composto na qual A3 seja H, definiu para P1, fórmula (X) F ou Cl, e P6 seja tal como se correspondente com a 23 23
Έ R1® (X) .Cl na qual E seja um grupo atractor de electrões, na presença de uma base; e caso tal se pretenda removendo-se o referido grupo atractor de electrões; ou (g) para um composto com a fórmula (I) na qual A seja OMe ou alquilo (C1-C4) , R7 e R8 sejam independentemente H ou Me, e R10 seja H, acoplar-se um composto correspondente com a fórmula (XI)
OH (XI) na qual A4 seja respectivamente OMe ou alquilo (C1-C4) , e P7 seja tal como se definiu para P1, com um composto correspondente com a fórmula (XII)
R10 (XII) na presença de uma base, na qual Z4 represente um átomo ou um grupo de saída, e Rlx represente um grupo atractor electrónico transformável num grupo R1; ou (h) para um composto com a fórmula (I) na qual A seja Br ou ciclopropilo, R7 e R8 sejam H, e R10 seja H, acoplar-se um composto correspondente com a fórmula (XIV) R9 ηρ Br Z5 (XIV) na qual Z5 seja um átomo ou um grupo de saída, com um composto com a fórmula (XV)
na presença de uma base, seguindo-se a transformação do grupo carbonilo num grupo carboxilo; ou (i) para um composto com a fórmula (I) na qual A seja metilo, tienilo, fenol, ou fenilo substituído com SC>2Me, R9 seja H, R7 e R8 sejam independentemente H ou Me, e 10 R seja H, fazer-se reagrr um composto correspondente com a fórmula (XVI) 25
(XVI) com um composto com a fórmula A5-ZnX, na presença de um catalisador de paládio (0), ou com um composto com a fórmula A5B(OH)2 na presença de uma base na presença de um catalisador de paládio(0), em que A5 seja metilo, tienilo, fenilo, ou fenilo substituído com S02Me e X seja um halogeneto; ou (j) para um composto com a fórmula (I) na qual R7 seja F, R8 seja H, e R10 seja H, tratar-se um composto correspondente com a fórmula (XVII)
(XVII) com fluoreto de hidrogénio; (k) para um composto com a fórmula (I) na qual A seja CH2NH-alquilo (Ci-C4) ou CH2N (alquilo (Ci-C4))2, R7 e R8 26 sejam independentemente H ou Me, e R10 seja H, fazer-se reagir um composto correspondente com a fórmula
com um aldeido com a fórmula HC(0)-alquilo (Ci-C4) ; e remover-se qualquer grupo ou grupos protectores e, caso tal se pretenda, formar-se um sal.
Com referência ao processo (a) , o átomo ou grupo de saída representados por Z1 podem ser, por exemplo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de flúor. 0 grupo protector de carboxilo pode ser qualquer um dos grupos convenientes para proteger grupos carboxilo, por exemplo tal como se descrevem em Greene & Wuts, editores, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Incluem-se nos exemplos de grupos protectores de carboxilo os grupos alquilo (C1-C6) , tais como metilo, etilo e t-butilo. A base pode ser, por exemplo, um hidreto ou um carbonato de um metal alcalino, tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou uma amina terciária, tal como a trietilamina ou a N,N-di-isopropiletilamina. Incluem-se nos solventes convenientes as amidas, os sulfóxidos e os nitrilos, tais como DMF, DMSO 27 ou acetonitrilo. Pode levar-se a cabo a reacção a uma temperatura elevada, tal como na gama de entre 50 e 150°C.
Os compostos com a fórmula (II) são conhecidos, ou podem preparar-se a partir dos compostos 3-halo correspondentes, tais como compostos 3-bromo, por tratamento com CuCN.
Com referência ao processo (b), pode reduzir-se o composto com a fórmula (IV) por hidrogenação na presença de um catalisador metálico do Grupo VIII, tal como Ni de Raney com metanol/amoniaco. Pode levar-se a cabo a reacção a uma temperatura na gama de entre 0 e 100°C.
Com referência ao processo (c), pode clivar-se o grupo dioxoisoindolinilo utilizando HBr e ácido acético ou hidrazina.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula (V) fazendo reagir um composto com a fórmula (XIII)
com um composto com a fórmula (XII) 28
(XII) na presença de uma base, sendo que Z4 representa um átomo ou um grupo de saída, tal como um átomo de flúor, e Rlx represente um grupo atractor de electrões transformável num grupo R1, por exemplo um grupo nitro que possa ser reduzido a um grupo amino e em seguida acilado. A base pode ser, por exemplo, um hidreto ou um carbonato de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
Podem preparar-se compostos com a fórmula (IX) fazendo reagir ácido 4-hidroxifenilacético com 2-(hidroximetil)isoindolina-1,3-diona na presença de um ácido sulfónico, tal como o ácido metanossulfónico, seguindo-se caso tal se pretenda a introdução de um grupo protector P3.
Em relação ao processo (d) , o átomo ou grupo de saída representado por Z2 e Z3 pode ser, por exemplo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de flúor. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base, por exemplo uma amina terciária tal como a di-isopropiletilamina ou a piridina. Incluem-se nos solventes convenientes os hidrocarbonetos halogenados, tais como o cloreto de metileno. Pode conduzir-se a reacção a uma temperatura de entre 0 e 100 °C. 29
Em relação ao processo (e) , o acoplamento do composto com a fórmula (VII) com um composto com a fórmula (VIII) pode levar-se a cabo utilizando condições habituais de formação de ligações amida, por exemplo fazendo reagir uma amina com um derivado reactivo de um ácido carboxilico, por exemplo um halogeneto de acilo, tal como um cloreto de acilo. Um exemplo de A1 quando representa uma forma protegida de A é um grupo com a fórmula -CH2NR4P6 na qual P6 represente um grupo protector de amina. 0 grupo protector de amina pode ser qualquer grupo protector de amina conveniente, por exemplo tal como os descritos em Greene & Wuts, editores, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Incluem-se nos exemplos de grupos protectores de amina os grupos acilo e alcoxicarbonilo, tais como t-butoxicarbonilo (BOC).
Em relação ao processo (f) , inclui-se nos exemplos dos grupos atractores de electrões, ο NO2. Em concretizações nas quais o grupo atractor de electrões é o NO2, este grupo pode ser removido, caso tal se pretenda, reduzindo o grupo nitro a um grupo amino utilizando quaisquer condições convenientes (por exemplo, Zn e NH4C1), seguindo-se a clivagem do grupo amino (por exemplo, tratando o composto amino com nitrito de isobutilo).
Em relação ao processo (g) , a base pode ser, por exemplo, um hidreto ou um carbonato de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio ou de potássio. 0 grupo Z4 representa um átomo ou grupo de saida, tal como um 30 átomo de flúor, e Rlx representa um grupo atractor de electrões que se pode transformar num grupo R', por exemplo um grupo nitro que se pode reduzir a um grupo amino, acilando-se em seguida.
Em relação ao processo (h) , o átomo ou grupo de saida representado por Z5 pode ser, por exemplo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de flúor. A base pode ser, por exemplo, um hidreto ou um carbonato de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio ou de potássio. Incluem-se nos solventes convenientes os sulfóxidos tais como o DMSO. Pode levar-se a cabo a reacção a temperaturas elevadas, por exemplo na gama de entre 50-100°C, por exemplo a 85°C. Pode transformar-se o grupo carbonilo num grupo carboxilo tratando o produto do acoplamento com metilsulfonilmetano ou metiltiometano, para se obter um intermediário com a fórmula (XVIII)
(XVIII) seguindo-se a transformação do intermediário (XVIII) no éster metilico correspondente, por tratamento com HC1 em metanol. Pode transformar-se o éster no ácido correspondente em condições padrão de hidrólise. 31
Em relação ao processo (i) , o halogeneto representado por X pode ser F, Cl ou Br. Incluem-se nos solventes convenientes éteres tais como THF ou dioxano. Incluem-se nos catalisadores de paládio (0) adequados o Pd(PPh3)4 e bis(tri-t-butilfosfina)paládio (0) . Uma base conveniente quando se faz reagir o composto (XVI) com um reagente de ácido borónico inclui DBU. Pode levar-se a cabo a reacção a temperaturas elevadas, por exemplo a entre 50-100°C, por exemplo 60 °C.
Em relação ao processo (j), leva-se a cabo a reacção convenientemente na presença de uma base amina, por exemplo piridina.
Em relação ao processo (k) , leva-se a cabo a reacção convenientemente na presença de uma base, por exemplo um hidreto tal como o cianoborohidreto de sódio num álcool como solvente, tal como o metanol. Leva-se a cabo a reacção de preferência na presença de uma quantidade catalítica de um ácido, por exemplo ácido acético. Leva-se a cabo a reacção convenientemente à temperatura ambiente. A capacidade dos compostos em teste para actuarem como moduladores do receptor DP2 pode ser demonstrada pelo ensaio descrito no Exemplo A.
Os compostos que são moduladores de DP2 são úteis no tratamento de doenças ou de patologias mediadas por 32 PGD2, por exemplo, doenças ou patologias associadas com a sobreprodução ou a desregulação de PGD2.
Tal como se utiliza neste documento, o termo tratamento inclui a profilaxia tal como o tratamento de um estado existente.
Incluem-se nos exemplos de doenças ou patologias que se podem tratar com compostos de acordo com a invenção, as doenças imunológicas.
Incluem-se nos exemplos de doenças imunológicas as doenças inflamatórias alérgicas, tais como a asma, a dermatite atópica, a rinite alérgica, as alergias sazonais, as alergias alimentares, a hipersensibilidade de contacto (por exemplo, sensibilidade ao niquel), as sindromes hiper-eosinofílicas, e a conjuntivite alérgica.
Incluem-se nas doenças ou patologias alérgicas que se podem tratar com os compostos desta invenção, as doenças inflamatórias dos intestinos tais como a doença de Crohn, colite ulcerosa, ileite e enterite, vasculite, sindrome de Behcet, psoríase e dermatoses inflamatórias tais como dermatite, eczema, urticária, patologias virais cutâneas tais como as derivadas do vírus papiloma humano, infecções pelo VIH ou pelo VLR, patologias cutâneas bacterianas, fúngicas e por outros parasitas, e lúpus eritematoso cutâneo, doenças alérgicas respiratórias tais como doenças pulmonares de hipersensibilidade, doença 33 pulmonar obstrutiva crónica e outras semelhantes, doenças auto-imunes, tais como artrite (incluindo reumatóide e psoriática), lúpus eritematoso sistémico, diabetes de tipo I, miastenia grave, esclerose múltipla, doença de Graves, glomerulonefrite e outras semelhantes, rejeição de enxertos (incluindo a rejeição de aloenxertos e a doença de hospedeiros versus enxerto), por exemplo, rejeição de transplantes de pele, rejeição de transplantes de órgãos sólidos, rejeição de transplantes de medula óssea, febre, patologias cardiovasculares tais como falha cardiaca aguda, hipotensão, hipertensão, angina de peito, enfarte do miocárdio, cardiomiopatia, falha cardiaca congestiva, aterosclerose, doença das artérias coronárias, restenose, trombose e estenose vascular, patologias cerebrovasculares tais como lesões cerebrais traumáticas, apoplexia, lesões de isquemia e reperfusão e de aneurisma, cancros da mama, da pele, da próstata, da cérvix, do útero, do ovário, dos testículos, da bexiga, do pulmão, do fígado, da laringe, da cavidade oral, do cólon e do tracto gastrointestinal (por exemplo, do esófago, do estômago, do pâncreas), cerebrais, da tiróide, do sangue e do sistema linfático, fibrose, doenças do tecido conjuntivo e sarcoidose, estados genitais e do sistema reprodutor tais como a disfunção eréctil, patologias gastrointestinais tais como gastrite, úlceras, náusea, pancreatite e vómitos; patologias neurológicas, tais como a doença de Alzheimer, patologias do sono tais como a insónia, narcolepsia, síndrome de apneia do sono e síndrome de Pickwick, dor, patologias renais, patologias oculares tais como o glaucoma, doenças infecciosas, 34 infecções virais tais como com o VIH, e infecções bacterianas tais como a sepsia, a inflamação, rubor, congestão nasal, e otite média.
Deste modo, outro aspecto desta invenção proporciona um método de tratar doenças ou estados de doença num mamifero, mediadas por PGD2, incluindo a administração ao mamifero referido de um ou mais compostos com a fórmula I ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou seus precursores, numa quantidade eficaz para tratar ou evitar a referida patologia. A frase "quantidade eficaz" significa a quantidade do composto que, quando administrada a um mamífero que necessite de um tal tratamento, se j a suficiente para (i) tratar ou evitar uma doença especifica, um estado, ou uma patologia mediada por PGD2, (ii) atenuar, melhorar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença, estado ou patologia específicos, ou (iii) evitar ou atrasar que se inicie um ou mais sintomas da doença, estado ou patologia específicos descritos neste documento. A quantidade de um composto com a fórmula I que corresponderá a uma tal quantidade variará dependendo de factores tais como o composto específico, o estado de doença e a sua severidade, a identidade (por exemplo, o peso) do mamífero que necessite de tratamento, mas pode no entanto ser determinada em rotina por um especialista da técnica. 35
Tal como se utiliza neste documento, o termo "mamífero" refere-se a um animal de sangue quente que tenha ou esteja em risco de contrair uma doença descrita neste documento e inclui, mas não se limita a, cobaias, cães, gatos, ratos, murganhos, cricetos, e primatas, incluindo seres humanos.
Esta invenção também proporciona compostos com a fórmula I para utilização no tratamento de condições mediadas por PGD2 .
Um aspecto adicional da invenção é a utilização de um composto com a fórmula I na preparação de um medicamento para a terapia, tal como para o tratamento ou a prevenção de estados mediados por PGD2.
Os compostos da invenção presente podem ser utilizados em combinação com um ou mais fármacos adicionais, por exemplo um composto anti-inflamatórios que funciona por um mecanismo de acção diferente.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo no tracto gastrointestinal (por exemplo por via rectal ou oral), no nariz, pulmões, musculatura ou vasculatura, ou por via transdérmica. Podem administrar-se os compostos utilizando uma qualquer forma de administração conveniente, por exemplo comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, 36 suspensões, xaropes, aspersões, supositórios, geles, emulsões, pachos, etc.. Estas composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo diluentes, veículos, agentes e modificação do pH, edulcorantes, agentes de incremento de volume, e outros agentes activos. Caso se pretenda uma administração parenteral, as composições serão estéreis e numa forma de solução ou suspensão adequadas para injecção ou infusão. Estas composições constituem mais um aspecto da invenção.
De acordo com outro aspecto, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica, que inclui um composto com a fórmula (I) ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como se definiu acima neste documento. Numa concretização, a composição farmacêutica inclui o composto com a fórmula (I) em conjunto com um diluente ou veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
De acordo com outro aspecto, a invenção presente proporciona um composto com a fórmula (I) ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização em terapia.
De acordo com mais um aspecto, a invenção presente proporciona a utilização de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no fabrico de um medicamento para tratar uma 37 patologia imunológica, tal como se definiu acima neste documento.
Nos exemplos que se seguem ilustram a invenção. Nos exemplos que se descrevem adiante, a não ser aonde se indicar especificamente algo em contrário, todas as temperaturas se encontram em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como a Aldrich Chemical Company, a Lancaster, a TCI ou a Maybridge, e foram adquiridos sem purificação adicional a não ser aonde se indicar algo em contrário. 0 tetrahidrofurano (THF), o diclorometano (DCM, cloreto de metileno), o tolueno, e o dioxano, foram adquiridos à Aldrich em frascos Sure seal e foram utilizados tal qual recebidos.
As reacções descritas adiante foram em geral levadas a cabo sob uma pressão positiva de azoto ou e árgon, ou protegidas por um tubo de secagem (a não ser quando se afirme algo em contrário) em solventes anidros, e os balões reaccionais foram tipicamente munidos de septos em borracha para a introdução de substratos e reagentes através de seringas. 0 material em vidro foi seco numa estufa e/ou com calor.
Os espectros de RMN de ΧΗ foram obtidos em soluções em CDCI3, CD3OD, D20 ou d6-DMSO (reportados em ppm) , utilizando o pico do tetrametilsilano (0,00 ppm) ou do solvente residual (CDC13: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D20: 38 4,7 9 ppm; cU-DMSO: 2,50 ppm) a título de padrão de referência. Quando se reportam as multiplicidades de pico, utilizam-se as seguintes abreviaturas: s (singleto), d (dubleto) , t (tripleto), m (multipleto) , lg (alargado), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando são apresentadas, são reportadas em Hertz (Hz).
Exemplo A
Ensaio de Inibição de ligação a DP-2
Introduziu-se a sequência de codificação de DP2 humano na linha de células de leucemia humana K562 por electroporação, obtiveram-se clones estáveis expressando DP2 limitando a diluição e seguindo-se uma contrastação da superfície celular com um anticorpo monoclonal de rato específico para DP2 humano. Prepararam-se membranas de um destes DP2 expressando clones e utilizaram-se para determinar a capacidade dos compostos da invenção presente para inibirem a ligação da prostaglandina D2 (PGD2) ao seu receptor DP2 pelo procedimento que se segue. Misturaram-se as membranas (1,25 yg/poço) com PGD2 marcada com 3H e diversas concentrações dos compostos em teste em 150 yL do tampão de ligação (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, 40 mM em MgCl2, com 0,1 % de albumina de soro de bovino, 0,1 % de NaN3) em placas com 96 poços em polipropileno, com fundo em U. Depois de se incubar durante 60 minutos à temperatura ambiente, transferiu-se o ensaio para uma placa de 39 filtração (Refa MAFB; Millipore Corporation, Bedford, MA) , e lavou-se três vezes com tampão de ligação. Mediu-se a radioactividade com um contador de cintilação (TopCount; PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA) . Determinou-se a ligação não especifica em incubações na presença de PGD2 não marcada 1 μΜ ou de um antagonista conhecido de DP2 5 μΜ. Determinam-se os valores de IC50 para a inibição da ligação para cada composto testado, a partir do ponto de inflexão de uma curva logística de 4 parâmetros ajustada aos valores obtidos. Todos os compostos descritos neste documento apresentavam valores de IC5o inferiores a 1 micromolar.
Exemplo 1 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-((4-fluorofenilsulfonamido)metil)-fenil)acético
Cl
Passo A: Diluiu-se ácido 2- (4-hidroxifenil)acético (7,0 g, 46 mmol) com ácido metanossulfónico (100 mL) e arrefeceu-se a -10°C. Adicionou-se em porções 2-(hidroximetil)isoindolina-1,3-diona (8,2 g, 46 mmol) ao longo de 15 minutos. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e 40 agitou-se de um dia para o outro. Verteu-se a mistura sobre gelo e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o bolo com água. Secou-se o material ao ar de um dia para o outro e depois colocou-se sob alto vácuo durante 5 horas. Retomou-se então o material em DMF aquecendo para assegurar que todo o material se dissolvia. Adicionaram-se pequenas quantidades de água até se formar um precipitado que persistia. Filtrou-se a mistura e o material sólido correspondia a material bisalquilado. Adicionou-se mais água para precipitar o ácido 2-(3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-4-hidroxifenil)acético, que se separou por filtração e se secou. Utilizou-se este material no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo B: Diluiu-se o produto do passo A (6,7 g, 22 mmol) com HBr (21 g, 258 mmol) e ácido acético (20 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo e agitou-se de um dia para o outro. Arrefeceu-se então a mistura reaccional a 0°C e neutralizou-se com pastilhas de NaOH sólidas até pH~10, obtendo-se uma solução de ácido 2 — (3 — (aminometil)-4-hidroxifenil)acético que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo C: Adicionou-se a ácido 2-(3-(aminometil)-4-hidroxifenil) acético (3,9 g, 21,5 mmol) Boc20 (5,40 g, 24,8 mmol) em 30 mL de dioxano. Depois de se agitar durante 4 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 1 N. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCU e concentrou-se. Retomou-se o sólido na quantidade mínima de 41 cloreto de metileno, filtrou-se e lavou-se com cloreto de metileno. Concentrou-se o filtrado para se obterem 3,0 g de ácido 2-(3-((terc-butoxicarbonil)aminometil)-4-hidroxifenil)acético sob a forma de uma espuma branca.
Passo D: Diluiu-se ácido 2-(3-((terc-butoxicarbonil) aminometil) -4-hidroxifenil) acético (1,6 g, 5,69 mmol) em THF (10 mL) e metanol (5 mL) e depois adicionou-se-lhe gota a gota TMSCHN2 (14,2 mL, 28,4 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e depois diluiu-se com acetato de etilo e água. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material recorrendo a um cartucho Biotage 40S e eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 4:1) para se obterem 860 mg de um óleo límpido que mais tarde solidificou ao 2-(3-((terc-butoxicarbonil) aminometil)-4-hidroxifenil)acetato de metilo.
Passo E: Diluiu-se 2-(3-((terc-butoxicarbonil) aminometil) -4-hidroxifenil) acetato de metilo (200 mg, 0,677 mmol) com ACN (2 mL) e em seguida adicionou-se K2CO3 (206 mg, 1,49 mmol) e 1-fluoro-4-nitrobenzeno (0,103 mL, 0,948 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo (a cerca de 82°C) e agitou-se durante 5 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com acetato de etilo e com água. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgSCg, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material com uma Biotage 40S eluindo com hexanos/acetato de 42 etilo (a 3:1) para se obterem 242 mg de 2-(3- { (terc-butoxicarbonil)aminometil)-4-(4-nitrofenoxi)fenil)acetato de metilo sob a forma de um óleo incolor.
Passo F: Diluiu-se 2-(3-((terc- butoxicarbonil)aminometil)-4-(4-nitrofenoxi)fenil)acetato de metilo (242 mg, 0,581 mmol) em THF (3 mL) e em seguida adicionou-se Zn em pó (38,0 mg, 0,581 mmol). Adicionaram-se gota a gota 2 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Depois de se agitar a mistura reaccional durante 10 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com solução saturada de bicarbonato de sódio. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 225 mg de 2- (4-(4-aminofenoxi)-3-((terc- butoxicarbonil)aminometil)fenil)acetato de metilo.
Passo G: Diluiu-se 2-(4-(4-aminofenoxi)-3-((terc-butoxicarbonil)aminometil)fenil)acetato de metilo (100 mg, 0,259 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) e em seguida adicionou-se cloreto de 3,4-diclorobenzoílo (81,3 mg, 0,388 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,0451 mL, 0,259 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas. Diluiu-se a mistura reaccional em cloreto de metileno e água. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material recorrendo a uma Biotage 12i, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 3:1) para se obterem 130 mg de 2-(3-( (terc- 43 butoxicarbonil)aminometil)-4-(4-(3, 4-diclorobenzamido)fenoxi)fenil)acetato de metilo.
Passo H: Tratou-se 2-(3-((terc- butoxicarbonil)aminometil)-4-(4-(3,4- diclorobenzamido)fenoxi)fenil)acetato de metilo (130 mg, 0,232 mmol) com HC1 (0,581 mL, 2,32 mmol) . Depois de se agitar durante 3 horas, concentrou-se o material para se obterem 100 mg de 2-(3-(aminometil)-4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)fenil)acetato de metilo.
Passo I: diluiu-se o produto do passo H (30 mg, 0,065 mmol) com cloreto de metileno (1 mL) e em seguida adicionou-se-lhe cloreto de 4-fluorobenzeno-l-sulfonilo (15 mg, 0,078 mmol) e DIEA (0,024 mL, 0,14 mmol). Depois de se agitar a mistura reaccional durante 4 horas, colocou-se a mistura reaccional directamente sobre uma placa de CCF preparativa de 0,5 mm e eluiu-se com hexanos:acetato de etilo (a 3:1) para se obterem 30 mg de 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-((4-fluorofenil-sulfonamido)metil)fenil)acetato de metilo.
Passo J: Diluiu-se 2-(4-(4-(3,4- diclorobenzamido)fenoxi)-3-((4-fluorofenil-sulfonamido)metil)fenil)acetato de metilo (40 mg, 0,065 mmol) com MeOH (1 mL) e em seguida adicionou-se NaOH (0,32 mL, 1,3 mmol). Depois de se agitar durante 1 hora, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre 44
MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material utilizando uma placa de CCF preparativa de 0,5 mm e eluindo com cloreto de metileno:MeOH:AcOH (a 90:9:1) para se obterem 12 mg do composto em titulo sob a forma de um sóli do. RMN de (400 MHz , CDCI3/CD3OD) 8,1 (m, 1H) , <1 co (m, 1H) , 7, 8 (m, 2H) , 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 1H) , 7,25 (s 1H) , 7, 2 (m , 3H) , 6, 85 (d, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 4,15 (s, 2H) 3,55 (s, 2H) .
Exemplo 2 Ácido 2-(4-(4-(3, 4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)acético
Preparou-se pelo método do Exemplo 1, substituindo o cloreto de 4-fluorobenzeno-l-sulfonilo no
Pass 0 H por clore to de metanos: sulfonilo. RMN de (400 MHz, ds~ DMSO) 12,4 (s, 1H) , . 10, 4 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7, 95 (m, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7 ,55 (t, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,8 (d, 1H), 4,2 (d, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 2,85 (s, 3H) .
Exemplo 3 45 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-((2,4-diclorofenilsulfonamido)metil)-fenil)acético 45
Preparou-se pelo método do Exemplo 1, substituindo o cloreto de 4-fluorobenzeno-l-sulfonilo no Passo H por cloreto de 2,4-diclorobenzil-l-sulfonilo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 8,1 (s, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 7,65 (m, 3H) , 7,50 (m, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 3,45 (s, 2H) .
Exemplo 4 ✓
Acido 2- (4- (4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-(nicotinamidometil)fenil)acético
com DMF
Passo A: Diluiu-se 4-aminofenol (1,9 g, 17 mmol) (40 mL) e depois adicionou-se piridina (0,978) (1,4 46 mL, 17 mmol) e cloreto de 3,4-diclorobenzoílo (3,0 g, 14 itunol) em 5 mL de DMF. Depois de se agitar durante 12 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HCl 2 N. Extraiu-se a fase aquosa uma vez com acetato de etilo. Misturaram-se as fases orgânicas, lavou-se com água, salmoura, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e concentrou-se para cima de silicagel. Purificou-se o material recorrendo a uma coluna Biotage 40M, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 9:1) utilizando 2 L, e depois (a 60:40) mais 1 L, para se obter 3,4-dicloro-N-(4-hidroxifenil)-benzamida (1,5 g, 37 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco.
Passo B: Diluíram-se 2-(3-ciano-4-fluorofenil)acetato de terc-butilo (2,0 g, 8,5 mmol) e o produto do passo A (2,9 g, 10 mmol) com DMSO (22 mL) e em seguida adicionou-se carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmol) . Aqueceu-se a mistura reaccional a 125°C e agitou-se durante 12 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e solução aquosa de carbonato de sódio a 10 %. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de carbonato de sódio a 10 % mais duas vezes e em seguida com água e com salmoura. Secou-se o material orgânico sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material recorrendo a uma coluna Biotage 40M, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 8:2) para se obter 2-(3-ciano-4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)fenil)acetato de terc-butilo (2,5 g, 59 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. 47
Passo C: Diluiu-se o produto do passo B (100 mg, 0,201 inmol) com uma solução 7 N de amoniaco em metanol (10 mL) , e em seguida adicionou-se acetato de etilo (10 mL) . Uma vez dissolvido o material, adicionou-se Níquel de Raney (1,72 mg, 0,0201 mmol) e purgou-se a mistura reaccional três vezes com um balão de hidrogénio. Depois de se agitar durante 12 horas, filtrou-se a mistura reaccional através de um filtro GF/F e concentrou-se. Purificou-se o resíduo utilizando uma coluna Biotage 12i, eluindo com cloreto de metileno: MeOH: NH4OH (a 90:9:1) para se obter 2-(3-(aminometil)-4-(4-(3,4- diclorobenzamido)fenoxi)fenil)acetato de terc-butilo (100 mg, 99,2 % de rendimento) sob a forma de um óleo límpido.
Passo D: Dissolveu-se o produto do passo C (0,050 g, 0,997 mmol) em 1 mL de DCM num pequeno tubo de ensaio. Adicionaram-se piridina (0,017 g, 0,219 mmol) e cloreto de nicotinoílo (0,0195 g, 0,110 mmol), e agitou-se a mistura reaccional durante 12 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com cloreto de metileno e água. Separou-se a fase de cloreto de metileno e carregou-se directamente sobre uma coluna Biotage 12i, eluindo com cloreto de metileno:MeOH (a 95:5) para se obter 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-(nicotinamidometil)fenil)-acetato de terc-butilo (44 mg, 73 % de rendimento) sob a forma de um óleo límpido. 48
Passo E: Diluiu-se o produto do passo D (44 mg, 0,073 mmol) com cloreto de metileno:TFA (a 1:1) e agitou-se durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional, retomou-se em éter e sonicou-se. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se em vazio para se obter 0 composto em titulo (35 mg, 88 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 8,75 (m, 1H), 8, 65 (m, 1H) , 8, 15 (m, 1H), 8,10 (m, 1H) , 8,0 (m, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,45 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 4,65 (m, 2H) , 3,62 (s, 2H) .
Exemplo 5 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3- ((N,N-dimetilsulfamoílamino)metil)-fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 4, substituindo o cloreto de nicotinoilo no Passo D por cloreto de dimetilsulfamoilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 8,05 (s, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,65 (m,2H) , 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 3, 60 (s, 2H) , 2,75 (s, 6H). 49
Exemplo 6 Ácido 2-(4-(4-(3, 4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 4, substituindo o cloreto de nicotinoilo do Passo D por cloreto de metanossulfoni .lo. RMN de XH (400 MHz, d6~ DMSO) 12,4 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7, 95 (m, 1H) , 7, 85 (d, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,55 (t, 1H), 7, 4 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,05 (d, 2H), 6, 8 (d, 1H), 4,2 (d, 2H) , 3, 55 (s, 2H) , 2,85 (s, 3H).
Exemplo 7 Ácido 2-(3-(ciclohexanocarboxamidometil)-4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)fenil)-acético
50
Preparado pelo método do Exemplo 4, substituindo o cloreto de nicotinoílo do Passo D por cloreto de ciclohexanocarbonilo. RMN de (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 8,10 (m, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,65 (d, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,6-1,8 (m, 5H) , 1,2-1,4 (m, 6H) .
Exemplo 8 Ácido 2-(3-(acetamidometil)-4-(4-(3,4- diclorobenzamido)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 4, substituindo o cloreto de nicotinoílo do Passo D por cloreto de acetilo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 8,10 (m, 1H) co 0 (m, 1H) 7,60 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H) , 7, 15 (m, 1H) , 6, 95 (d, 2H) 6,85 (d, 1H) , 4,42 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 1, 95 (s, 3H) .
Exemplo 9 51 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-(isonicotinamidometil)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 4, substituindo o cloreto de nicotinoílo do Passo D por cloreto de isonicotinoílo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 8,62 (m, 1H) , 8 / , 05 (m, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,80 (m, 1H), 7, 65 (m, 2H) , 7, , 58 (m, 3H) , 7,35 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 6, 95 (d, 2H) , 6, 90 (d, I H) , 4, 65 (d, 2H) , 3, 62 (s, 2H) .
Exemplo 10 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3- ((4-fluorobenzamido)metil)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 4, substituindo o cloreto de nicotinoilo do Passo D por cloreto de 4- 52 52 f luorobenzoílo. RMN de (400 MHz, CD3OD) 8,10 7,85 (m, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7, 70 (d, 1H) , 7, 62 7,35 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7, 35 (m, 2H) , 6, 95 6, 90 (d, 1H), 4,62 (s, 2H) , 3,60 (s, 3H) . (s, 1H), (d, 2H) , (d, 2H) ,
Exemplo 11 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-(picolinamidometil)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 4, substituindo o cloreto de nicotinoilo do Passo D por cloreto de picolinoilo. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) 8,60 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 8, 05 (m, 1H), 7, 95 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,70 (d 1H) , 7, 60 (d, 2H) , 7,55 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,20 (d 1H) , 7,00 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H), 4, 64 (s, 2H) , 3, 60 (s
Exemplo 12 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-((metoxicarbonilamino)metil)fenil)-acético 53
Preparado pelo método do Exemplo 4, substituindo o cloreto de nicotinoílo do Passo D por cloroformato de me t i 1 o . RMN de (400 MHz, CDC13) 8,10 (m, 1H) , 7, 80 (m 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,58 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7, 19 (m 1H), 6,95 (m, 2H) , 6,85 (m, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 3, 65 (s 3H) , 3,60 (s, 2H) .
Exemplo 13 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-((piridina-3-sulfonamido)metil)fenil)-acético
Preparado pelo método do Exemplo 4, substituindo 0 cloreto de nicotinoílo do Passo D por cloreto de piridina-3- sulf onilo . RMN de (400 MHz, CDCI3) 8,95 (s, 1H) , 8,60 (m, 1H) , 8,10 (m, 1H) , 8, 05 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,35 (m, 1H) , 7, 22 (m, 1H) , 7,05 (d, 54 1Η) , 6,80 (d, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 4,25 (s, 1H) , 3,55 (s, 2H) .
Exemplo 14
Acido 2-(4-(4-(3,4-diclorofenilcarbamoíl)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)-acético
Passo A: Diluíram-se 2- (3-ciano-4- fluorofenil)acetato de terc-butilo (2,6 g, 11,1 mmol) e 4-hidroxibenzoato de metilo (3,36 g, 22,1 mmol) com DMSO (22 mL) e em seguida adicionou-se carbonato de potássio (1,83 g, 13,3 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 125°C e agitou-se durante 5 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio mais duas vezes, e em seguida com água e com salmoura. Secou-se o material orgânico sobre MgSCp, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material recorrendo a uma coluna Biotage 40M, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 9:1) para se obter 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2- 55 cianofenoxi) benzoato de metilo (2,65 g, 65,3 % de rendimento) sob a forma de um óleo límpido.
Passo B: Diluiu-se o produto do passo A (2,5 g, 6,80 mmol) com uma solução 7 N de amoníaco em metanol (30 mL) e em seguida adicionou-se Níquel de Raney (0,0583 g, 0,680 mmol). Purgou-se a mistura reaccional três vezes com hidrogénio e agitou-se durante 12 horas. Filtrou-se então a mistura reaccional através de um filtro GF/F e concentrou-se. Purificou-se o resíduo utilizando uma coluna Biotage 40M, eluindo com cloreto de metileno:McOH:NH4OH (a 90:9:1) para se obter 4-(2-(aminometil)-4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)fenoxi)benzoato de metilo (1,87 g, 74,0 % de rendimento) sob a forma de um óleo límpido.
Passo C: Diluiu-se o produto do passo B (1,87 g, 5,03 mmol) com cloreto de metileno (2 mL) e em seguida adicionou-se piridina (0,489 mL, 6,04 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,779 mL, 10,1 mmol). Depois de se agitar durante 12 horas, diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e com HC1 2 N, separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgSCg, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material recorrendo a um cartucho Biotage 40M, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 1:1) para se obter 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-(metilsulfonamidometil)fenoxi)benzoato de metilo (1/53 g, 67,6 % de rendimento) sob a forma de um óleo límpido. 56
Passo D: Diluiu-se o produto do passo C (900 mg, 2,00 mmol) com dioxano (10 mL) e em seguida adicionou-se LÍOH-H2O (126 mg, 3,00 mmol) dissolvido em água (2 mL) . Depois de se agitar durante 12 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HCl 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material recorrendo a um cartucho Biotage 40M, eluindo com cloreto de metileno:MeOH (a 95:5) para se obter o ácido 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-(metilsulfonamido-metil)fenoxi)benzóico (710 mg, 81,4 % de rendimento) sob a forma de um óleo límpido.
Passo E: Diluiu-se o produto do passo D (62 mg, 0,14 mmol) com cloreto de metileno (1 mL) e em seguida adicionou-se dicloreto de oxalilo (0,093 mL, 0,19 mmol) e 1 gota de DMF. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e depois adicionou-se-lhe 3,4-diclorobenzenoamina (46 mg, 0,28 mmol). Deixou-se a mistura reaccional sob agitação durante 1 hora. Carregou-se directamente a mistura reaccional sobre um cartucho Biotage Horizon 12i e purificou-se, eluindo com cloreto de metileno:MeOH (a 99,5-0,5 to 95:5) para se obterem 30 mg de 2-(4-(4-((3,4-diclorofenil)carbamoíl)fenoxi)-3- (metilsulfonamidometil)fenil)acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo límpido.
Passo F: Diluiu-se o produto do passo E (22 mg, 0,038 mmol) com cloreto de metileno (1 mL) e em seguida adicionou-se TFA (1 mL) . Depois de se agitar durante 1 57 hora, concentrou-se a mistura reaccional, diluiu-se com éter, sonicou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(4- (4-((3,4-diclorofenil)carbamoil)fenoxi) -3-(metilsulfonamidometil)fenil)acético (15 mg, 75 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 7,92 (m, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,59 (m, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 2,85 (s, 3H) .
Exemplo 15 Ácido 2-(4-(4-(3,4- diclorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)-fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina do Passo E por 2-(3,4- diclorofenil)etanamina. RMN de (400 MHz , CDCI3/CD3OD) 7,75 (d, 2H) , 7,35 (m, r 3H) , 7, 22 (d, 1H), 7,10 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 6,90 (d, , 1H) , 4, 25 (s, 2H) , 3, 62 (m, 4H) , 3,40 (s, 2H) , 2,90 (t, 2H) , 2 , 85 (s, 3H) .
Exemplo 16 Ácido 2-(3-(metilsulfonamidometil)-4-(4- (naftalen-2-ilcarbamoíl)fenoxi)fenil)-acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina do Passo E por naftalen-2-amina. RMN de (400 MHz, CDC13 / CD3OD) 8,35 (s, 1H) , . 7, 96 (d, 2H) 7, 83 (m, 3H) , 7,70 (d, 1H), 7, , 45 (m, 3H) , 7,25 (d, 1H) 7, 05 (d, 2H) , 6, 95 (d, 1H), 4 ; , 30 (d, 2H) , 3, 62 (s, 2H) 2, 85 (s, 3H) .
Exemplo 17 Ácido 2-(4-(4-(4-fluorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)-acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por 2-(4- 59 fluorofenil) etanamina. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 7,70 (d, 2H) , 7 ,40 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,10 (m, 2H) , 6, 90 (d, 2H) , , 6,70 (d, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 3,65 (m, 4H) , 2, 90 (t, 2H) , , 2,85 (s, 3H) .
Exemplo 18
Acido 2-(3-(metilsulfonamidometil)-4-(4- (fenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por fenetilamina. RMN de XH (400 MHz, CDC13/CD30D) 7,70 (d, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,25 (m, 5H) , 6, 95 (d, 2H) , 6, 90 (d, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 3,68 (t, 2H) , 3, 61 (s, 2H) , 2, 90 (t, 2H) , 2,85 (s, 3H).
Exemplo 19 Ácido 2-(3-(metilsultonamidometil)-4-(4- (fenilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético 60
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por anilina. RMN de (400 MHz, CO 1-1 o Q o / CD3OD) 7, 92 (d, 2H), 7,65 (d, 2H) , 7,45 (s 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7, 05 (d 2H) , 6, 95 (d, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 3, 65 (s, 2H) , 2, 85 (s 3H) .
Exemplo 20 Ácido 2-(4-(4-(benzilcarbamoil)fenoxi)-3- (metilsulfonamidometil)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por benzilamina. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 7,80 (d, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7, 35 (m, 4H) , 7,22 (d, 1H) , 6, 95 (m, 3H) , 6,90 (d, 1H) , 4, 62 (d, 2H), 4,30 (s, 2H), 3, 62 (s , 2H) , 2,85 (s, 3H) .
Exemplo 21 61 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)-acético
H
N ci
o
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por 2-(4-clorofenil) etanamina. RMN de (400 MHz, CDC13/CD30D) 7,7 (d, 2H) , 7 ,4 (s, 1H), 7, 25 (d, 2H) , 7, 22 (d, 1H), 7,18 (d, 2H) , 6, 95 (d, 2H) , 6, 90 (d, , 1H) , 6, 82 (t ig, 1H), 4,3 (s, 2H) , 3, 65 (t, 2H) , 3, , 4 (s ig, 2H) , 2, 9 (t, 2H) , 2,85 (s, 3H) .
Exemplo 22 Ácido 2-(4-(4-(2-(4-clorobenzilamino)-2- oxoetil)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)-fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo o 4-hidroxibenzoato de metilo do Passo A por 2-(4-hidroxifebil)acetato de metilo e substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina do Passo E por 4-clorobenzilamina. RMN - 62 - de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 7, 38 (m, 1H) , 7,25 (m, 4H) 7,20 (m, 3H) , 6,95 (d, 2H) , 6, 85 (d, 1H) , 4,38 (m, 2H) 4,32 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3, 55 (s , 2H) , 2,85 (s, 3H)
Exemplo 23 Ácido 2-(4-(4-(2-(benzilamino)-2-oxoetil)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)-acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo o 4-hidroxibenzoato de metilo do Passo A por 2-(4-hidroxifebil)acetato de metilo e substituindo a 3,4- diclorobenzenoamina do Passo E por benzilamina. RMN de XH (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 7,38 (m, r 1H) , 7,15-7,30 (m, 8H) , LO <T\ (d, 2H) , 6,85 (d , 1H) , 4, 40 (d, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 3, 61 (s, 2H) , 3,56 (s, 2H), 2 , 82 (s, 3H).
Exemplo 24 Ácido 2- (3- (metilsulfonamidometil)-4-(4-(2-oxo-2-(fenetilamino)etil)fenoxi)fenil)-acético 63
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo o 4-hidroxibenzoato de metilo do Passo A por 2- (4-hidroxifenil)acetato de metilo e substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por fenetilamina. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 7,38 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,18-7,22 (m, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 3,48 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (t, 2H).
Exemplo 25 Ácido 2-(4-(4-(2-(benzil(metil)amino)-2- oxoetil)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)-fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo o 4-hidroxibenzoato de metilo no Passo A por 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo e substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por N-metilbenzilamina. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 7,10-7,40 (m, 9H) , 6,94 (m, 64 2Η) , 6,82 (m, 1H) , 4,60 (d, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 3,75 (d, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 2,97 (d, 3H) , 2,82 (s, 3H) .
Exemplo 2 6 Ácido 2-(3-(metilsulfonamidometil)-4-(4-(2-oxo-2-(fenilamino)etil)fenoxi)fenil)-acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo o 4-hidroxibenzoato de metilo no Passo A por 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo e substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por anilina. RMN de ΧΗ (400 MHz, co 1-1 o Q o /CD3( DD) 7,55 (d, 2H) , 7 ,30-7,35 (m, 5H) , 7, 18 (m 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 6, 85 (d, 1H) , 4,35 (s 2H) , 3, 68 (s, 2H) , 3,60 (s , 2H) , 2,85 (s, 3H) .
Exemplo 27 Ácido 2-(4-(4-benzamidofenoxil)-3-((4- fluorofenilsulfonamido)metil)fenil)acético 65
Preparado pelo método do Exemplo 1 substituindo o cloreto de 3,4-diclorobenzoílo no Passo G por cloreto de benzoílo. MS+ 534,9 [M + 1].
Exemplo 28 Ácido 2-(4-(4-(4-clorobenzamido)fenoxi)-3-((4-fluorofenilsulfonamido)metil)fenil)-acético
Preparado pelo método do Exemplo 1 substituindo o cloreto de 3,4-diclorobenzoílo no Passo G por cloreto de 4-clorobenzoílo. RMN de (400 MHz, CD3OD) 7,85 (d, 2H) , 7,70 (m, 1H) , 7,45-7,55 (m, 5H) , 7,35 (m, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 6, 60-6, 70 (m, 3H) , 4,55 (s, 2H) , 3,58 (s, 2H) .
Exemplo 29 66 Ácido 2-(4-(4-(3-clorobenzamido)fenoxi)-3-((4-fluorofenilsulfonamido)metil)fenil)-acético
Preparado pelo método do Exemplo 1 substituindo o cloreto de 3,4-diclorobenzoilo no Passo G por cloreto de 3- clorobenzoilo. RMN de (400 MHz , CD3OD) 7, 90 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7, 65 (m, 1H), 7,52 (m, 4H) , 7,45 (t, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 6,60 (m, 4H) , 4,45 (s, 2H) , 3,50 (s lg, 2H) .
Exemplo 30 Ácido 2- (4-(4-(3,4-difluorobenzamido)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 1 substituindo o cloreto de 3,4-diclorobenzoilo no Passo G por cloreto de 3,4-difluorobenzoílo e substituindo o cloreto de 4- 67 fluorobenzeno-l-sulfonilo no Passo I por cloreto de metanossulfoni' lo. RMN de (400 : MHz, CD3OD) 7,88 (m 1H) 7, 80 (m, 1H) , 7, 65 (d, 2H) , 7,42 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) 7, 00 (d, 2H) , 6, 82 (m, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 3, 62 (s, 2H) 2, 85 (s, 3H) .
Exemplo 31 Ácido 2-(4-(4-(2-clorobenzamido)fenoxi)-3- (metilsulfonamidometil)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo I substituindo o cloreto de 3,4-diclorobenzoilo no Passo G por cloreto de 2-clorobenzoílo e substituindo o cloreto de 4-fluorobenzeno-1-sulfonilo no Passo I por cloreto de metanossulfonilo. RMN de (400 MHz, CD3OD) 7,68 (d, 2H) , 7,40,7,55 (m, 5H) , 7,20 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 3,65 (s lg, 2H) , 2,85 (s, 3H) .
Exemplo 32 Ácido 2- (4- (4-(3,4-Diclorobenzamido)fenoxi)-3-methoxyfenil)acético. 68
Preparado de acordo com os Passos E, F, G e J do Exemplo 1, substituindo o 2-(3-( (terc-butoxicarbonil)aminometil)-4-hidroxifenil) acetato de metilo no Passo E por 2- (4- -hi droxi-3- -metoxi fenil)acetato de met ilo. RMN de XH (400 MHz, CDC13) 9, 64 (s, 1H) , 8, 17 (d, 1H) , 7, 97 (dd, 1H), 7, 72 -7, 75 (m, 4H), 7 ,13 (d, 1H) , 6 , 99 (d, 1H) , 6 , 93 (d, 1H), 6, 87 (m, 2H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 66 (s, 2H)
Exemplo 33 Ácido 2-(4-(4-(benziloxicarbamoíl)fenoxi)-3- (metilsulfonamidometil)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por cloridrato de 0-benzil-hidroxilamina. RMN de (400 MHz, CD3OD) 7,76 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,33-7,48 (m, 5H), 69 7,23 (d, J=6,3 Hz, 1H) , 6,99 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 4,10 (d, J=6,3 Hz, 2H) , 3,60 (s, 2H), 2,85 (s, 3H).
Exemplo 34 Ácido 2-(3-cloro-4-(4-(4- clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Passo A: Dissolveu-se ácido 2- (3-cloro-4- hidroxifenil )acético (5,0 g, 26,8 mmol) em 30 mL de MeOH e adicionou-se gota a gota H2SO4 (0,744 ml, 13,4 mmol) à temperatura ambiente . Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante quatro horas e depois concentrou-se em vazio. Diluiu-se o resíduo com 150 mL de EtOAc e lavou-se sequencialmente com solução saturada de NaHCCt, com água, e com salmoura, secou-se sobre H2SO4, e concentrou-se em vazio para se obter 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)acetato de metilo (5,16 g, 96,0 % de rendimento) sob a forma de um óleo espesso semi-opaco.
Passo B: Diluiu-se 2- (3-cloro-4- hidroxifenil)acetato de metilo (177 mg, 0,8 85 mmol) com DMSO (3 mL) e em seguida adicionou-se K2C03 (122 mg, 0,885 70 mmol) e N-(4-clorofenetil)-4-cloro-3-nitrobenzamida (300 mg, 0,885 mmol) (sintetizada no passo C) . Aqueceu-se a mistura reaccional a 85 °C e agitou-se durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com DCM e lavou-se com solução aquosa de carbonato de sódio a 10 %, com água e com salmoura. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre H2SO4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material recorrendo a uma coluna Biotage 40S, eluindo com DCM:MeOH (a 99:1) para se obter 2-(4-(4-( (4-clorofenetil)carbamoil)-2-nitrofenoxi) -3-clorofenil) acetato de metilo (206 mg, 46,3 % de rendimento).
Passo C: Diluiu-se 2-(4-clorofenil)etanamina (2,3 ml, 16 mmol) com DCM (4 0 mL) e depois adicionou-se DIEA (2,9 mL, 16 mmol) e cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoílo (3,0 g, 14 mmol) em 10 mL de DCM. Depois de se agitar durante 30 minutos, carregou-se directamente a mistura reaccional num cartucho Biotage 40M e eluiu-se com hexanos:acetato de etilo (a 2:1) para se obter N-(4-clorofenetil)-4-cloro-3-nitrobenzamida (4,0 g, 86 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco.
Passo D: Diluiu-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)-2-nitrofenoxi)-3-clorofenil) acetato de metilo (110 mg, 0,219 mmo 1 ) com THF (1 mL) e depois adicionou-se Zn em pó (14 ,3 mg, 0 ,219 mmo1) e solução aquosa saturada de NH4CI d mL) . Depois de se agitar durante 1 hora, diluiu-se a mistura reaccional com DCM e 71 com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter 2-(4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)-2-aminofenoxi)-3-clorofenil)acetato de metilo (102 mg, 98,6 % de rendimento).
Passo E: Diluiu-se nitrito de isobutilo (0,0751 mL, 0, 634 mmol) com DMF (1 mL) , colocou-se sob azoto e aqueceu-se a 60°C. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)-2-aminofenoxi)-3-clorofenil)acetato de metilo (100 mg, 0,211 mmol) em DMF (1 mL) , e agitou-se a mistura reaccional durante I hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com HC1 2 N, com solução saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se.
Purificou-se o material recorrendo a uma coluna Biotage 12i, eluindo com DCM:MeOH (a 99:1) para se obter 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-clorofenil)acetato de metilo (70 mg, 72,3 % de rendimento).
Passo F: Diluiu-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-clorofenil)acetato de metilo (33 mg, 0,0720 mmol) com THF (500 yL) e depois adicionou-se NaOH (0,144 mL, 0,720 mmol) e 100 yL de água. Depois de se agitar durante 2 horas, diluiu-se a mistura reaccional com DCM e com HC1 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(4- (4- ( (4- 72 clorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3-clorofenil)acético (19 59,4 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. de (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 7, 65 (d, 2H), 7,42 (m, lr 25 (d, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 7,05 (d, 6, 85 (d, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 2,90 (t, 2H) . mg, RMN 1H) , 1H) ,
Exemplo 35
Acido 2-(3-ciano-4-(4-(3,4- diclorobenzamido)fenoxi)fenil)propanóico
Cl
Passo A: Adicionou-se a uma solução agitada de di-isopropilamina (357 pL, 2,55 mmol) em THF (3 ml) a -78°C, n-butil-litio (2,5 M em hexanos, 1,02 mL, 2,55 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e depois adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de acetato (500 mg, 2,13 mmol) em THF (3,5 mL) e agitou-se durante 20 minutos a -78 °C, aquecendo-se depois até 0°C. Adicionou-se Mel (133 pL, 2,13 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos. Acidificou-se a mistura reaccional com HC 12 M e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre MS04. Purificou-se o residuo numa Biotage Horizon (40+M, 5 % a 50 % de B:EtOAc, 21 mL-1008 mL) para se obter 2-(3-ciano-4-fluorofenil)propanoato de terc-butilo (0,368 g, 1,48 mmol, 73 70 %) . RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,50-7, 60 (m, 2H) , 7,17 (t, J=8,7 Hz, 1H) , 3,63 (q, J=7,l Hz, 1H) , 4,60 (d, J=7,2
Hz, 3H), 1,40 (s, 9H).
Passo B: Adicionou-se a uma solução agitada de 4-aminofenol (2,50 g, 22,9 mmol) em DMF (55 mL) , piridina (1,85 mL, 22,9 mmol) e em seguida cloreto de 3,4-diclorobenzoílo (4,0 g, 19,1 mmol) em DMF (7 mL). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois diluiu-se com HC1 2 M e com EtOAc. Extraiu-se então a fase aquosa com EtOAc e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre MgS04. Purificou-se o resíduo numa Biotage Horizon (65+M 5 % a 75 % de BrEtOAc, 51 mL-2448 mL) . Separou-se a 3,4-dicloro-N-(4-hidroxifenil)benzamida sob a forma de um sólido branco (3,91 g, 13,9 mmol, 73 %) . RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H) , 7,84 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7, 67 (d, J=8, 6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8, 8 Hz, 2H) , 6,78 (d, J=8,4
Hz, 2H).
Passo C: Adicionou-se a uma solução agitada de 2-(3-ciano-4-fluorofenil)propanoato de terc-butilo (360 mg, 1,44 mmol) do Passo A e 3,4-dicloro-N-(4-hidroxifenil) benzamida (488 mg, 1,73 mmol) do Passo B, em DMSO (4 mL), K2CO3 (240 mg, 1,73 mmo1). Agitou-se a mistura reaccional 125 °C de um dia para 0 outro, e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com EtOAc e com uma solução aquosa a 10 0 "o de carbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc e lavou-se 0 74 conjunto das fases orgânicas com uma solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre MgS04, concentrou-se e purificou-se numa Biotage Horizon (40+M 5 % a 50 % de B:EtOAc, 21 mL-1008 mL). Combinaram-se as fracções apropriadas e concentrou-se para se obter 2- (3-ciano-4-(4-(3, 4-diclorobenzamido)fenoxi)fenil)propanoato de terc -butilo (0 , 476 g, 0 ,797 mmol, 55 %) · RMN de XH (400 MHz, CDCl 3) δ 7, 99 (s, 1H) , 7,84 (s ig, N- -H) , , 7,72 (d, cn II •"D 3 Hz, 1H) , 7, 67 (d, J=8, 7 Hz, 2H) , 7, 60 (m, 2H) , 7,42 (d, J=8, 6 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=7,7, 2H) , 6, 83 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 3, 61 (q, J=7, 1 Hz, 1H) , 1,45 (d, J=7 ,5 Hz, 3H) , 1,42 (s, 9H) .
Passo D: Adicionou-se a uma solução agitada de 2-(3-ciano-4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)fenil)propanoato de terc-butilo (25 mg, 0,049 mmol) em DCM (1 mL), TFA (250 μΐ). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por CCF preparativa (5 % de MeOH/DCM) para se obter o ácido 2-(3-ciano-4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)fenil)propanóico (0,0174 g, 0,0382 mmol , 78 %) . RMN de XH ( 400 MHz, CDCI3) : 8, 04 (s ig, N-H) , 7, 96 (s, 1H) , 7, 64-7,71 (m, 3H) , 7,61 (s, 1H) , 7, 55 (d, J=7, 7 Hz, 1H) , 7, 44 (dd, J=8, , 6, 2,2 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=8, 9 Hz, 2H) , 6, 83 (d , J=8,5 Hz, 1H), 3,74 (q# J=7,4 Hz , 1H) , 1,53 (d, J=6, 9 Hz , 3H) .
Exemplo 36 75 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)propanóico 75
Preparado pelo método do Exemplo 14 substituindo o 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-cianofenoxi)benzoato de metil no Passo B por 2-(3-ciano-4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)fenil)propanoato de metilo e seguindo os passos C e F. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) : 8,10 (S, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,60-7,70 (m, 3H) , 7,50 (s, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7,1 (d, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 4,30 (s, 2H), 3,75 (q, 1H) , 2,80(2, 3H) , 1,45 (d, 3H) .
Exemplo 37 Ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)-2-metilpropanóico
0
Passo A: Adicionou-se gota a gota, a uma solução agitada de NaH (a 60 % em óleo, 195 mg, 4,88 mmol) em DMF 76 (10 mL) , a 0°C, uma solução de 2-(3-ciano-4-fluorofenil)acetato de terc-butilo (500 mg, 2,125 mmol) e Mel (330 pL, 5,31 mmol) em DMF (1 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, agitou-se de um dia para o outro, e depois diluiu-se com HC1 1 N e com EtOAc. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre MgS04. Purificou-se então o produto concentrado em bruto numa Biotage Horizon (40+M 5 % a 50 % de B:EtOAc, 18 mL-864 mL) para se obter 2-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-metilpropanoato de terc-butilo (0,423 g, 1,602 mmol, 75 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) δ 7,56-7, 63 (m, 2H) , 7,17 (t, J=8,l Hz, 1H) , 1,54 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).
Passo B: Preparou-se o ácido 2-(4-(4-(3,4-diclorobenzamido)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil) -2-metilpropanóico a partir de 2-(3-ciano-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de terc-butilo pelo método do Exemplo 35, substituindo o 2-(3-ciano-4-fluorofenil)propanoato de terc-butilo no Passo B por 2-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-metilpropanoato de terc-butilo e seguindo os passos B,C e F do Exemplo 14. RMN de (400 MHz, CD3OD) : 8,15 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7, 65 -7, 75 (m, 3H) , 7,55 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6, 80 (d, 1H), 4,35 (s, 2H) , 2, 80 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
Exemplo 38 77 Ácido 2-(3-(metilsulfonamidometil)-4-(4-(4- (trifluorometil)fenilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por 4-trif luorometilbenzenoamina. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7,95 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 7, 62 (d, 1H) , 7,45 (s 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,05 (d, 2H) , 6, 95 (d, 1H) , 4,30 (s 2H), 3,62 (s, 2H), 2,82 (s, 3H).
Exemplo 39 Ácido 2-(3-(metilsulfonamidometil)-4-(4-(3- (trifluorometil)fenilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por 3-trif luorometilbenzenoamina. RMN de XH (400 MHz, CD3C13, CD30D) 8,05 (s, 1H) , 7,90 (m, 3H) , 7,50 (m, 1H) , 7,45 (s, 78 1Η) , 7,40 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 2,85 (s, 3H) .
Exemplo 40 Ácido 2-(4-(4-(4-cloro-3- fluorofenilcarbamoíl)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)-fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina η o Passo E por 4-cloro-3- fluorobenzenoamina. RMN de (400 MHz, CD3CI3, CD3OD) 7, 9 (d, 2H) , 7,75 (m, 1H) , 7, 30-7,45 (m, 3H) , 7,25 (d, 1H) 7,05 (d, 2H) , 6,95 (d, I H), 4,3 (s, 2H) , 3,65 (s, 2H) 2,85 (s, 3H).
Exemplo 41 Ácido 2-(4-(4-(3-cloro-4- fluorofenilcarbamoíl)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)-fenil)acético 79
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E pela 3-cloro-4-f luorobenzenoamina. RMN de 1H (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7,93 (d, 2H) , 7 , 85 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,25 (d 1H) , , 7,15 (t, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 4,30 (s 2H) , , 3, 65 (s, 2H) , 2,85 (s, 3H).
Exemplo 42 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-fenil)acético o
OH
Cl
0
O
Passo A: Diluiu-se ácido 2- (4- hidroxifenil) acético (1,0 g, 6,57 mmol) com THF (4 mL) e adicionou-se o Reagente 2 (2,63 g, 13,1 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 12 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e carregou-se directamente sobre um cartucho Biotage 40M, eluindo-se com hexanos:acetato de etilo (a 80 3:1), para se obter 2-(4-hidroxifenil)acetato de terc-butilo (800 mg, 58,4 % de rendimento) sob a forma de um óleo límpido que mais tarde solidificava a um sólido branco.
Passo B: Diluiu-se 2-(4-clorofenil)etanamina (0,321 mL, 2,27 mmol) com DCM (10 mL) e adicionou-se DIEA (d 0,742) (0,395 mL, 2,27 mmol) e cloreto de 4- fluorobenzoílo (0,231 mL, 1,89 mmol). Depois de se agitar durante 30 minutos, carregou-se directamente a mistura reaccional sobre um cartucho Biotage 40S e eluiu-se com hexanos:acetato de etilo (a 2:1) para se obter N-(4-clorofenetil)-4-fluorobenzamida (393 mg, 74,8 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco.
Passo C: Diluiu-se 2-(4-hidroxifenil)acetato de terc-butilo (200 mg, 0,960 mmol) com DMSO (4 mL) e adicionou-se K2CO3 (133 mg, 0, 960 mmol) e N-(4- clorofenetil)-4-fluorobenzamida (267 mg, 0,960 mmol).
Agitou-se a mistura reaccional a 85°C de um dia para o outro, e depois agitou-se a 138°C durante 12 horas.
Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, diluiu-se com DCM e com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 4:1) para se obter 2- (4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoíl)fenoxi)fenil)acetato de 81 terc-butilo (20 mg, 4,47 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco-sujo.
Passo D: Diluiu-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)fenil)acetato de terc-butilo (20 mg, 0,043 mmol) com DCM (1 mL) e adicionou-se-lhe TFA (1 mL) . Depois de se agitar durante 2 horas, concentrou-se a mistura reaccional, diluiu-se com éter e concentrou-se para se obter o ácido 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)fenil)acético (17 mg, 97 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3CI3, CD3OD) 7,70 (d, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 7,19 (m, 2H) , 7,00 (m, 4H) , 3,62 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H) .
Exemplo 43 Ácido 2- (4-(4- (4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-fluorofenil)acético
OH
Cl
F
Passo A: Diluiu-se ácido 2-(3-fluoro-4- hidroxifenil)acético (1,0 g, 5,88 mmol) com THF:MeOH (a 3:1) (10 mL) e em seguida adicionou-se TMSCHN2 (5,88 mL, 11,8 mmol). Depois de se agitar durante 1 hora, terminou-se 82 a reacção adicionando à mistura HC1 2 N e diluiu-se com DCM. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material por cromatografia sobre silicagel, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 2:1) para se obter 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetato de metilo (700 mg, 64,7 % de rendimento) sob a forma de um óleo limpido.
Passo B: Diluiu-se 2-(4-clorofenil)etanamina (2,3 mL, 16 mmol) com DCM (40 mL) e em seguida adicionou-se-lhe DIEA (2,9 mL, 16 mmol), e, gota a gota, uma solução de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoilo (3,0 g, 14 mmol) em 10 mL de DCM. Depois de se agitar durante 30 minutos, carregou-se directamente a mistura reaccional sobre uma coluna de silicagel e eluiu-se com hexanos:acetato de etilo (a 2:1) para se obter a N-(4-clorofenetil)-4-cloro-3-nitrobenzamida (4,0 g, 86 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco.
Passo C: Diluiu-se 2-(3 — fluoro-4- hidroxifenil)acetato de metilo (preparado no Passo A; 163 mg, 0,885 mmol) com DMSO (3 mL) e adicionaram-se-lhe K2CO3 (122 mg, 0,885 mmol) e N-(4-clorofenetil)-4-cloro-3-nitrobenzamida (preparada no Passo B; 300 mg, 0,885 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 80°C durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com DCM e lavou-se com uma solução aquosa a 10 % de carbonato de filtrou-se e sódio, com água e com salmoura. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, 83 concentrou-se. Purificou-se o material por cromatografia sobre silicagel, eluindo com hexano:acetona (a 2:1) para se obter 2- (4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)-2-nitrofenoxi)-3-fluorofenil) acetato de metilo (200 mg, 46,4 % de rendimento).
Passo D: Diluiu-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)-2-nitrofenoxi)-3-fluorofenil)-acetato de metilo (100 mg, 0,205 mmol) com THF (2 mL) e adicionou-se-lhe Zn em pó (13,4 mg, 0,205 mmo1) e solução aquosa saturada de NH4C1 (1 mL) . Depois de se agitar durante 1 hora, diluiu- -se a mistura reaccional com acetato de etilo e com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio.
Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter 2-(4-(4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)-2-aminofenoxi)-3-fluorofenil) acetato de metilo (93 mg, 99,1 % de rendimento).
Passo E: Diluiu-se nitrito de isobutilo (0,060 mL, 0,51 mmol) com DMF (2 mL) , colocou-se sob azoto e aqueceu-se a 60°, adicionando-se em seguida 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)-2-aminofenoxi)-3- fluorofenil)acetato de metilo (93 mg, 0,20 mmol) em 500 yL de DMF. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e depois arrefeceu-se. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com HC1 2 N e com solução saturada de bicarbonato de sódio. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgSCy, filtrou-se e 84 concentrou-se. Purificou-se o material por cromatografia sobre silicagel, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 2:1) para se obter 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-fluorofenil)acetato de metilo (35 mg, 39 % de rendimento).
Passo F: Diluiu-se 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-fluorofenil)acetato de metilo (32 mg, 0,072 mmol) com dioxano (1 mL) e adicionou-se-lhe NaOH (0,072 mL, 0,36 mmol) e 200 pL de água. Depois de se agitar durante 3 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCp, filtrou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-fluorofenil) acético (15 mg, 48 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. RMN de (400 MHz, CD3CI3, CD3OD) 7,70 (d, 2H) , 7,25 (d 2H) , 7,19 (m, 3H) , 7,10 (m, 2H) , 6, 95 (d, 2H) , 3, 65 (m 4H), 2,90 (t, 2H).
Exemplo 44 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(4- clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético 85
Passo A: Colocaram-se num balão 2-(3-ciano-4-fluorofenil)acetato de terc-butilo (9,410 g, 40,00 mmol), 4-hidroxibenzoato de metilo (7,303 g, 48,00 mmol), K2CO3 (6,634 g, 48,00 mmol), e DMSO (160 mL). Aqueceu-se a mistura a 90°C sob uma atmosfera de azoto durante 17 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma mistura de EtOAc (250 mL) e solução a 10 % de K2CO3 (250 mL). Dissolveu-se o residuo insolúvel resultante em água e adicionou-se à mistura de EtOAc-água. Agitou-se a mistura durante 1 hora e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc, e lavou-se o conjunto dos extractos com solução saturada de K2CO3, com água, e com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se através de uma almofada de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 14,7 g de produto em bruto sob a forma de um óleo. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel para se obter o 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-cianofenoxi)benzoato de metilo (11,6 g, 79 %) sob a forma de um sólido branco.
Passo B: Dissolveu-se 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-cianofenoxi)benzoato de metilo (11,60 g, 31,57 mmol) em dioxano (160 mL) e arrefeceu-se a solução até 10°C 86 com um banho de gelo. Adicionou-se uma solução 1 M de LiOH-H2O (37,89 mL, 37,89 mmol) à solução e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Diluiu-se a mistura com HC1 2 N (100 mL) e com CH2CI2 (200 mL). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2. Lavou-se o conjunto dos extractos com salmoura (100 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se através de uma almofada de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel para se obter o ácido 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-cianofenoxi)benzóico (7,29 g) sob a forma de um sólido branco.
Passo C: Adicionaram-se a ácido 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-cianofenoxi)benzóico (0,34 g, 0,962 mmol), 2-(4-clorofenil)etanamina (0,165 g, 1,06 mmol) em DMF (5 mL), di-isopropilamina (0,200 mL, 1,15 mmol) e HBTU (0,149 g, 1,15 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 90 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se para se obter 2- (4- (4-( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)acetato de terc-butilo (0,40 g, 85 %) sob a forma de um sólido branco, após uma cromatografia em coluna.
Passo D: Tratou-se 2- (4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)acetato de terc-butilo (4,40 g, 8,96 mmol) em DCM (20 mL) com TFA (20 ml) . Depois de se agitar durante 2 horas, concentrou-se a 87 mistura reaccional e purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel utilizando um gradiente de desde 0,5 % de MeOH/DCM contendo 0,5 % de AcOH até 10 % de MeOH/DCM contendo 0,5 % de AcOH, para se obter o ácido 2-(4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3- cianofenil)acético (3, 30 g, 84,7 % de rendimento) . RMN de (400 MHz, CD3OD) 7,85 (d, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) , 7, 10 (d, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 3,62 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H) .
Exemplo 45 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(2,4- diclorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 44 substituindo a 2-(2,4-diclorofenil)etanamina por 2-(4- clorofenil)etanamina no Passo D. RMN de (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7,79 (d, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,21 (m, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 3,65 (m, 4H), 3,05 (t, 2H).
Exemplo 4 6 88
Acido 2-(3-bromo-4-(4-(2,4- diclorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
OH
Br
Cl
Passo A: Diluiu-se N-(4-clorofenetil)-4-hidroxibenzamida (1,5 g, 5,4 iranol) com DMSO (15 mL) e em seguida adicionaram-se-lhe K2CO3 (0,89 g, 6,4 mmol) e 3-bromo-4-fluorobenzaldeído (1,0 g, 4,9 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 85°C de um dia para o outro e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se duas vezes com solução de carbonato de sódio a 10 %, com água e com salmoura, e depois concentrou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 1:1) e depois com 100 % de acetato de etilo para se obter N-(4-clorofenetil)-4-(2-bromo-4-formilfenoxi)benzamida (1,6 g, 71 % de rendimento).
Passo B: Diluiu-se N-(4-clorofenetil)-4-(2-bromo-4-formilfenoxi)benzamida (1,6 g, 3,5 mmol) com THF (10 mL) e adicionaram-se-lhe hidróxido de Ν,Ν,Ν-trimetil(fenil)metanaminio (0,79 mL, 1,7 mmol) e metilsulfinil(metiltio)metano (0,87 g, 7,0 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 70°C durante 2 horas. Carregou-se 89 directamente a mistura reaccional sobre uma coluna em silicagel e eluiu-se com DCM:MeOH (a 98:2) para se obter (Z)-N-(4-clorofenetil)-4-(2-bromo-4-(2-(metilsulfinil)-2(metiltio)vinil)fenoxi)benzamida (1,9 g, 96 % de rendimento).
Passo C: Tratou-se a (Z)-N-(4-clorofenetil)-4-(2-bromo-4-(2-(metilsulfinil)- 2(metiltio)vinil)fenoxi)benzamida (2,0 g, 3,5 mmol) com HC1 (8,9 mL, 18 mmol) em etanol. Agitou-se a mistura reaccional a 70°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e carregou-se directamente sobre uma coluna em silicagel, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 3:1) para se obter o 2- (4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3- bromofenil)acetato de etilo.
Passo D: Diluiu-se o 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-bromofenil)acetato de etilo (30 mg, 0,058 mmol) com dioxano (500 yL) e adicionou-se-lhe NaOH (0,093 mL, 0,46 mmol) e 200 pL de água. Depois de se agitar durante 3 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgSCp, filtrou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-bromofenil)acético (24 mg, 85 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. RMN de (400 MHz, CD3CI3, CD3OD) 7,70 (d, 2H) , 7,60 (s, 1H) 7,22-7, 32 (m, 3H) , 7,19 (d , 2H) , 7,05 (d, 1H) , 6, 90 (d 2H) , 3, 62 (m, 4H), 2,90 (t, 2H) . 90
Exemplo 47 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3,5-dimetilfenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 46 substituindo o 4-fluoro-3,5-dimetilbenzaldeido pelo 3-bromo-4- fluorobenzaldei do no passo A. RMN de (400 MHz , CD3CI3, CD30D) 7,60 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7, 05 (s, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 3, 58 (s, 2H), 2, 90 (t, 2H), 2,15 (s, 6H).
Exemplo 48 Ácido 2- (4-(4- (4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)3-metilfenil)acético
ci 91
Passo A: Diluiu-se 2- (4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-bromofenil)acetato de etilo (Exemplo 46, Passo C; 30 mg, 0,058 mmol) com THF (1 mL) e em seguida adicionou-se bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (3,0 mg, 0,0058 mmol) e cloreto de metilzinco (0,087 mL, 0,17 mmol). Depois de se agitar durante 2 horas, carregou-se directamente a mistura reaccional sobre uma coluna de silicagel, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 3:1) para se obter 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-metilfenil)acetato de etilo (20 mg, 76 % de rendimento) sob a forma de um óleo limpido.
Passo B: Diluiu-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-metilfenil) acetato de etilo (20 mg, 0,0443 mmol) com dioxano (500 pL) e em seguida adicionou-se NaOH (0,0885 mL, 0,443 mmol) e 200 pL de água. Depois de se agitar durante 3 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3- metilfenii; )acético (16,0 mg, 85,3 % de rendimento) . RMN de lH (400 MHz, CD3CI3, CD3OD) 7,62 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,10-7,22 (m, 4H) , 6,92 (d, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 3, 65 (t, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 2,90 (t, 2H) , 2,15 (s, 3H) .
Exemplo 4 9 92 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)3-(tiofen-2-il)fenil)acético
Passo A: Diluiu-se 2-(4-(4- ( (4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-bromofenil)acetato de etilo (Exemplo 46, Passo C; 24 mg, 0, 046 mmol) com THF (1 mL) e em seguida adicionou-se bis(tri-t- butilfosfina)paládio (0) (2,4 mg, 0, 0046 mmol) e 2-brometo de tienilzinco (0,23 mL, 0,12 inmol) . Depois de se agitar durante 2 horas, purificou-se a mistura reaccional por cromatografia sobre silicagel, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 3:1) para se obter 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)fenil)acetato de etilo (20 mg, 83 % de rendimento) sob a forma de um óleo límpido.
Passo B: Diluiu-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)fenil) acetato de etilo (20 mg, 0,038 mmol) com dioxano (500 yL) e em seguida adicionou-se NaOH (0,052 mL, 0,26 mmol) e 200 pL de água. Depois de se agitar durante 3 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre 93
MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)fenil)acético (7 mg, 37 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. RMN de 1R (400 MHz, CD3CI3, CD3OD) 7,69 (s, 1H) , 7,64 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 6, 98-7,05 (m, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 3,65 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H) .
Exemplo 50 Ácido 2-(6-(4-(4- clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)bifenil-3-il)acético
Passo A: Diluiu-se 2- (4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-bromofenil)acetato de etilo (Exemplo 46, Passo C; 24 mg, 0,046 mmol) com THF (1 mL) e em seguida adicionou-se bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (2,4 mg, 0,0046 mmol) e iodeto de fenilzinco (0,23 mL, 0,12 mmol). Depois de se agitar durante 2 horas, carregou-se directamente a mistura reaccional sobre uma coluna em silicagel e eluiu-se com hexanos:acetato de etilo (a 3:1) para se obter 2-(6-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenoxi)bifenil-3-il)acetato de etilo (15 mg, 63 % de rendimento) sob a forma de um óleo limpido. 94
Passo B: Diluiu-se 2-(6-(4-(4- clorofenetilcarbamoí1)fenoxi)biphenl-3-il)acetato de etilo (10 mg, ,0195 mmol) com dioxano (1 mL) e em seguida adicionou-se-lhe NaOH (0,0389 mL, 0,195 mmol) e 200 yL de água. Depois de se agitar durante 2 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(6- (4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)bifenil-3-il)acético (1,6 mg, 16,9 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. MS ESI ião negativo M-H = 485.
Exemplo 51 Ácido 2-(6-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3'-(metilsulfonil)bifenil-3-il)acético
Cl JQT'
o
Passo A: Diluiu-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-bromofenil)acetato de etilo (Exemplo 46, Passo C; 100 mg, 0,193 mmol), ácido 3-(metanossulfonil)fenilborónico (58,1 mg, 0,290 mmol), K2CO3 (80,2 mg, 0,580 mmol) e Pd(PPh3)4 (22,4 mg, 0,0193 mmol) com dioxano (2 mL) e água (1 mL) . Purgou-se a mistura 95 reaccional três vezes com azoto e agitou-se a 60°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional e carregou-se directamente sobre uma coluna em silicagel eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 2:1) para se obter 2- (6-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi) -3' -(metilsulfonil)bifenil-3-il)acetato de etilo (80 mg, 69,8 % de rendimento).
Passo B: Diluiu-se 2-(6-(4-(4- clorofenetilcarbamoí1)fenoxi)-3'-(metilsulfonil)bifenil-3-il)acetato de etilo (80 mg, 0,135 mmol) com dioxano (1 mL) e em seguida adicionou-se NaOH (0,270 mL, 1,35 mmol) e 300 pL de água. Depois de se agitar durante 2 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material recorrendo a um cartucho Biotage 12i e eluindo com 1-4 % de metanol/DCM para se obter o ácido 2-(6-(4-(4- clorofenetilcarbamoí1)fenoxi)-3'-(metilsulfonil)bifenil-3- il)acético (5 mg, 6,56 % de rendimento). RMN de 1 H (400 MHz, CD3C1 3, CD3OD) 8,05 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7, 78 (d, 1H) , 7,50- 7,60 (m, 3H) , 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, 1H) r 7,25 (d, 2H) , 7 ,19 (d, 2H) , 7, 05 (d , 1H) , 6,85 (d, 1H), 3, 75 (s, 2H) , 3, 62 (q, 2H) , 3,0 (s , 3H) , 2,90 (t, 2H) .
Exemplo 52 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3- ciclopropilfenil)acético 96
Passo A: Colocou-se num balão brometo de ciclopropilmagnésio (29,6 mL, 14,8 mmol) e colocou-se sob azoto. Adicionou-se cloreto de zinco (14,8 mL, 14,8 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos. Diluiram-se 3-bromo-4-fluorobenzaldeido (1,0 g, 4,93 mmol) e bis (tri-t-butilfosfina)paládio(0) (0,126 g, 0,246 mmol) em 600 pL de THF e adicionou-se à mistura reaccional. Depois de se agitar durante 4 horas, aqueceu-se a mistura reaccional a 50°C e agitou-se de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional e terminou-se adicionando-lhe solução saturada de NH4C1 e extraiu-se com DCM. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material recorrendo a um cartucho Biotage 40M e eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 4:1) para se obter 3-ciclopropil-4-fluorobenzaldeido (400 mg, 49,5 % de rendimento)
Passo B: Diluiu-se N-(4-clorofenetil)-4-hidroxibenzamida (504 mg, 1,83 mmol) com DMSO (8 mL) e adicionaram-se K2C03 (379 mg, 2,74 mmol) e 3-ciclopropil-4-fluorobenzaldeido (300 mg, 1,83 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 85°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a 97 mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se duas vezes com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio, com água e com salmoura, e concentrou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel eluindo com hexanos: acetato de etilo (a 3:1) para se obter a N-(4-clorofenetil)-4-(2-ciclopropil-4-formilfenoxi)benzamida (160 mg, 20,9 % de rendimento).
Passo C: Diluiu-se N-(4-clorofenetil)-4-(2- ciclopropil-4-formilfenoxi)benzamida (160 mg, 0,381 mmol) com THF (3 mL) e em seguida adicionaram-se hidróxido de N,N,N-trimetil(fenil)metanamínio (0,0866 mL, 0,191 mmol) e metilsulfinil(metiltio)metano (94,7 mg, 0,762 mmol).
Aqueceu-se a mistura reaccional a 70°C e agitou-se durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e carregou-se directamente sobre uma coluna em silicagel, eluindo com acetato de etilo para se obter (Z)-N-(4-clorofenetil)-4-(2-ciclopropil-4-(2-(metilsulfinil) -2- (metiltio)vinil)fenoxi)benzamida (100 mg, 49,9 % de rendimento).
Passo D: Diluiu-se (Z)-N-(4-clorofenetil)-4-(2-ciclopropil-4-(2-(metilsulfinil)-2- (metiltio)vinil)fenoxi)benzamida (100 mg, 0,190 mmol) com HC1 (0,950 mL, 1,90 mmol), aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e carregou-se directamente sobre um cartucho Biotage 25, e eluiu-se com hexanos:acetato de etilo (a 3:1) para se obter 98 ο 2- (4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoíl)fenoxi) -3- ciclopropilfenil)acetato de etilo (70 mg, 77,0 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco.
Passo E: Diluiu-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-ciclopropilfenil)acetato de etilo (70 mg, 0,146 mmol) com dioxano (1 mL) e em seguida adicionou-se NaOH (0,293 mL, 1,46 mmol) e água (300 pL) . Depois de se agitar durante 3 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgSCp, filtrou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-ciclopropilfenil) acético (50 mg, 75,9 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3CI3 CD3OD) 7, 65 (d, 2H) , 7 ,30 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,10 (d 1H) , 6, 90 (m, 4H), 3, 65 (t, 2H) , 3, 60 (s, 2H) , 2,90 (t 2H) , 2,05 (m, 1H) , 0,80 (m, 2H) , 0,62 (m, 2H) .
Exemplo 53 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-etilfenil)acético o
OH
Et
Cl 99
Passo A: Diluiu-se 2- (4- (4- ( (4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-bromofenil)acetato de etilo (Exemplo 46, Passo C; 30 mg, 0,058 mmol) com THF (1 mL) e em seguida adicionou-se 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) (4,8 mg, 0,0058 mmol) e dietilzinco (0,13 mL, 0,15 mmol). Depois de se agitar durante 4 horas, carregou-se directamente a mistura reaccional sobre uma coluna em silicagel, eluindo com 5-50 % de acetato de etilo/hexano para se obter 2- (4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-etilfenil)acetato de etilo (10 mg, 37 % de rendimento).
Passo B: Diluiu-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-etilfenil)acetato de etilo (10 mg, 0,0215 mmol) com dioxano (500 yL) e em seguida adicionou-se NaOH (0,0429 mL, 0,215 mmol) e 5 gotas de água. Depois de se agitar durante 3 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N, e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel eluindo com 10 % de MeOH/DCM para se obter o ácido 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-etilfenil)acético (2 mg, 21,3 % de rendimento). RMN de XH (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7, 65 (d, 2H), 7,30 (d, 2H) , 7,10- -7,25 (m, 4H) , 6, 90 (m, 3H) , 3, 62 (m, 2H) , 3,40 (s, 1H) , 2, 90 (t, 2H) , 2,55 (q, 2H), 1,15 (t, 3H). 100
Exemplo 54 Ácido 2-(6-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-4'-(metilsulfonil)bifenil-3-il)acético
Cl
0
Passo A: Diluíram-se 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3-bromofenil)acetato de etilo (Exemplo 46, Passo C; 40 mg, 0,077 mmol) , K2CO3 (32 mg, 0,23 mmol) e ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (23 mg, 0,12 mmol) com dioxano (1 mL)/água (300 yL) e em seguida adicionou-se Pd(PPh3)4 (8,9 mg, 0,0077 mmol). Purgou-se a mistura reaccional com azoto e agitou-se a 55°C durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se. Retomou-se o resíduo na quantidade mínima de DCM e purificou-se por cromatografia sobre silicagel, eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 1:1) para se obter 2- (6- (4 - (4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi) -4 ' -(metilsulfonil)bifenil-3-il)acetato de etilo (20 mg, 44 % de rendimento) sob a forma de um óleo límpido.
Passo B: Diluiu-se 2-(6-(4-(4- clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-4'-(metilsulfonil)bifenil-3-il)acetato de etilo (20 mg, 0,0338 mmol) com dioxano (1 mL) 101 e em seguida adicionou-se NaOH (0,0676 mL, 0,338 mmol) e 300 pL de água. Depois de se agitar durante 3 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com HC1 2 N. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(6-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-4'- (metilsulfonil)bifenil-3-il)acético (10 mg, 52,5 % de rendimento). RMN d lH (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7,90 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7, 40 (s, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H) , 7, 05 (d, 1H) , 6, 85 (d, 2H) , 6, 55 (t, 1H) , 3,63 (m, 4H) , 3,05 (s, 3H) , 2, 90 (t, 2H) .
Exemplo 55 Ácido 2-(3-(metilsulfonamidometil)-4-(4-(3- (trifluorometil)fenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético f3c
o
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por 2-(3-trifluorometilfenil)etanamina. MS+ 551,1 [M + 1].
Exemplo 56 102 Ácido 2-(3-(metilsulfonamidometil)-4-(4-(4- trifluorometil)fenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
F3C
o
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por 2 —(4 — trifluorometilfenil)etanamina. MS+ 550,9 [M + 1].
Exemplo 57 Ácido 2-(4-(4-((1-(4- clorofenil)ciclopropil)metilcarbamoíl)fenoxi)-3-(metilsulfonamidometil)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 14, substituindo a 3,4-diclorobenzenoamina no Passo E por (1-(4-clorofenil)ciclopropil)metanamina. MS~ 541,1 [Μ - 1].
Exemplo 58 103 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-(nicotinamidometil)fenil)acético 103 o
Passo A: Agitou-se uma mistura de 2-(3-ciano-4- fluorofenil)acetato de terc-butilo (1,32 g, 5,59 iranol), N-(4-clorofenetil)-4-hidroxibezamida (1,85 g, 671 iranol), carbonato de potássio (0,93 g, 6,70 iranol) em DMSO (10 mL), a 90 °C durante 1 dia. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo, e lavou-se com solução aquosa a 10 % de Na2CC>3. Extraiu-se de retorno a fase aquosa com acetato de etilo. Misturaram-se as fases orgânicas, lavou-se com solução aquosa a 10 % de Na2CC>3 e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel, eluindo com um gradiente de 5 % de acetato de etilo/hexanos a 60 % de acetato de etilo/hexanos para se obter 2- (4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3- cianofenil)acetato de terc-butilo (1,09 g, 40 %).
Passo B:
Adicionou-se a 2-(4-(4-((4- de clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)acetato terc-butilo (1,09 g, 2,22 iranol) em 6 mL de amoníaco 7 N em 104 metanol à temperatura ambiente, Níquel de Raney (0,019 g) e agitou-se a mistura reaccional sob um balão de hidrogénio gasoso, à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se para se obter 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3-(aminometil)fenil)acetato de terc-butilo (0,160 g, 15 %) .
Passo C: Agitou-se uma mistura de 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3-(aminometil)fenil)acetato de terc-butilo (0,015 g, 0,030 mmol), cloridrato do cloreto de nicotinoílo (0,007 g, 0,039 mmol), e trietilamina (0,013 ml, 0,091 mmol) em diclorometano (1 mL), à temperatura ambiente durante 1 hora. Carregou-se a mistura reaccional sobre uma altura de silicagel e eluiu-se o produto utilizando um sistema gradiente de 0,5 % de metanol/diclorometano até 5 % de metanol/diclorometano para se obter 2-(4-(4-( (4-clorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3-(nicotinamidometil)fenil)acetato de terc-butilo (0,005 g, 27,5 %) .
Passo D: Adicionou-se a uma solução de 2-(4-(4-( (4-clorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3- (nicotinamidometil)fenil)acetato de terc-butilo (0,005 g, 0, 008 mmol) em diclorometano (1,0 mL) , TFA (1,0 mL) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Passada 1 hora concentrou-se a mistura reaccional ara se obter o ácido 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3-(nicotinamidometil)fenil)acético (0,005 g) . MS’ 449, 1 [M - C02H]. 105
Exemplo 59 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-((pyridine-3-sulfonamido)metil)fenil)acético ci
o
Preparado pelo método do Exemplo 58, substituindo o cloridrato do cloreto de nicotinoilo no Passo C por cloridrato de cloreto de piridina-3-sulfonilo. MS' 578,1 [M - 1] ·
Exemplo 60 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-((l-metil-lfí-imidazole-5-sulfonamido)metil) fenil) acético
o ci
Preparado pelo método do Exemplo 58, substituindo o cloridrato do cloreto de nicotinoilo no Passo C por 106 cloreto de l-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo. MS 581,2 [M -1] .
Exemplo 61 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-((6-dimetilamino)nicotinamido)metil)fenil)acético ci
o
Preparado pelo método do Exemplo 58, substituindo o cloridrato do cloreto de nicotinoilo no Passo C por ácido 6-(dimetilamino)nicotinico. MS’ 585,2 [Μ - 1].
Exemplo 62 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-((2-(4-fluorofenilsulfonamido)acetamido)metil)fenil)acético
107
Preparado pelo método do Exemplo 58, substituindo o cloridrato do cloreto de nicotinoilo no Passo C por ácido 2-(4-fluorofenilsulfonamido)acético. MS~ 608,4 [M - CO2H] .
Exemplo 63 Ácido 2-(3-((6-aminonicotinamido)metil)-4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 58, substituindo o cloridrato do cloreto de nicotinoilo no Passo C pelo ácido 6-aminonicotinico. MS~ 557,1 [Μ - 1].
Exemplo 64 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenoxi)—3— ((dimetilamino)metil)fenil)acético
OH lyle
Cl
o 108
Passo A: Adicionou-se a uma solução agitada de 2-(3-(aminometil)-4-(4-(fenetilcarbamoil)fenoxi)fenil)acetato de terc-butilo (0,015 g, 0,030 mmol) em metanol (1 mL) , ácido acético (0,012 mL, 0,212 mmol), cianoborohidreto de sódio (0,010 g, 0,152 mmol) e paraformaldeido (0,007 g, 0,152 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Carregou-se directamente a mistura reaccional sobre uma altura de silicagel e eluiu-se o produto utilizando um gradiente de 0,5 % de metanol/diclorometano até 5 % de metanol/diclorometano para se obter o 2-(4-(4-( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)acetato de terc-butilo (0,005 g, 0,010 mmo1).
Passo B: Adicionou-se a uma solução de 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3- ((dimetilamino)metil)fenil)acetato de terc-butilo (0,005 g, 0,010 mmol) em diclorometano (1,0 mL) , TFA (1,0 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional para se obter o ácido 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)acético (0,005 g) . MS“ 465, 1 [M - 1] ·
Exemplo 65 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-((N-metilmetilsulfonamido)metil)fenil)acético 109
Passo A: Adicionou-se a uma solução agitada de 2-(3-ciano-4-fluorofenil)acetato de terc-butilo (1,00 mg, 4,25 mmol) e 4-hidroxibenzoato de metilo (776 mg, 5,10 mmol) em DMSO (20 mL) , K2CO3 (704 mg, 5,10 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 90°C de um dia para o outro por intermédio de um banho de óleo. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com uma solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre MgS04, concentrou-se e purificou-se por cromatografia sobre silicagel para se obter 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-cianofenoxi)benzoato de metilo (1,08 g) ·
Passo B: Adicionou-se a uma solução agitada de 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-cianofenoxi)benzoato de metilo (1, 086 mg, 2,96 mmol) numa solução 7 N de amoniaco em metanol (30 mL) , sob azoto, Niquel de Raney (25,3 mg, 0,296 mmol). Purgou-se a mistura reaccional com um balão de hidrogénio e agitou-se em atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de papel GF e lavou-se o catalisador sólido com metanol e acetato de etilo. Concentrou-se o filtrado, e purificou-se 110 o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel para se obter 4-(2-(aminometil)-4-(2-terc-butoxi-2- oxoetil)fenoxi)benzoato de metilo (0,69 g).
Passo C: Adicionou-se a uma solução agitada de 4-(2-(aminometil)-4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)fenoxi)benzoato de metilo (690 mg, 1,86 mmol) em diclorometano (6 mL) , piridina (225 pL, 2,78 mmol) e em seguida cloreto de metanossulfonilo (287 pL, 3,71 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas, e adicionou-se-lhe mais piridina (1,5 equiv.) e mais cloreto de metanossulfonilo (2 equiv.). Agitou-se a mistura reaccional durante mais uma hora e depois diluiu-se com acetato de etilo e com HC1 1 M. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre MgS04. Purificou-se então o produto em bruto sobre uma Biotage Horizon (40+M, 5 % a 75 % B:acetato de etilo) para se obter 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-(metilsulfonamidometil)fenoxi)benzoato de metilo (0,754 g).
Passo D: Adicionou-se a uma solução agitada do 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2- (metilsulfonamidometil)fenoxi)benzoato de metilo (745 mg, 1,65 mmol) em DMF (10 mL), Mel (155 pL, 2,48 mmol) e em seguida K2CO3 (343 mg, 2,48 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas, e depois diluiu-se com acetato de etilo e com HC1 2 M. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo, e lavou-se o conjunto das 111 fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre MgS04. Purificou-se a mistura em bruto por cromatografia sobre silicagel para se obter 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-((N-metilmetilsulfonamido)metil)fenoxi)benzoato de metilo (0,368 g) .
Passo E: Adicionou-se a uma solução agitada de 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil) -2-( (N- metilmetilsulfonamido)metil)fenoxi)benzoato de metilo (370 mg, 0,797 mmol) em dioxano (8 mL), uma solução de monohidrato de LiOH (43,5 mg, 1,04 mmol) em água (2 mL) (solução 0,1 M a 4:1 em dioxano/água) . Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas, depois diluiu-se com diclorometano e com HC1 2 N. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre MgSCp. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel para se obter o ácido 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-((N-metilmetilsulfonamido)metil)fenoxi)benzóico (0,253 g).
Passo F: Adicionou-se a uma solução agitada do ácido 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-((N-metilmetilsulfonamido)metil)fenoxi)benzóico (50 mg, 0,111 mmol) e de HATU (46,5 mg, 0,122 mmol) em DMF (1 mL), DIEA (23,2 pL, 0,133 mmol) e em seguida 2-(4-clorofenil)etanamina (11,2 pL, 0,111 mmol). Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre MgSCp. Purificou-se o produto em bruto por 112 cromatografia sobre silicagel para se obter o 2- (4- (4-((4-clorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3-((N- metilmetilsulfonamido)metil)fenil)acetato de terc-butilo (0,0115 g).
Passo G: Adicionou-se a uma solução agitada de 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-((N-metilmetilsulfonamido)metil)fenil)acetato de terc-butilo (11,5 mg, 0,019 mmol) em diclorometano (1 mL) , TFA (500 μ]1) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto ou CCF preparativa (20 % de metanol/diclorometano/0,5 % de AcOH) para se obter o ácido 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-((N-metilmetilsulfonamido)metil)fenil)acético (0,0123 g) . MS+ 531,0 [M+l].
Exemplo 66 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(fenetilcarbamoíl)fenoxi)-fenil)acético o
Passo A: Dissolveu-se uma mistura de 2- (3-ciano-4-fluorofenil)acetato de terc-butilo (0,122 g) , N-(4- 113 clorofenetil)-4-hidroxibenzamida (0,150 g) , e carbonato de potássio (0, 086 g) em 2 mL de DMSO e agitou-se a 90°C. Passado 1 dia, arrefeceu-se a mistura reaccional, carregou-se sobre uma altura de silicagel e eluiu-se o produto com um sistema gradiente de solventes, de 0,5 % de metanol/diclorometano até 5 % de metanol/diclorometano, para se obter o 2-(3-ciano-4-(4-(fenetilcarbamoíl)fenoxil)fenil)acetato de terc-butilo (0,120 g) .
Passo B: Adicionou-se a uma solução de 2-(3-ciano-4-(4-(fenetilcarbamoí1)fenoxil)fenil)acetato de terc-butilo (0,120 g) em 2 mL de diclorometano, 2 mL de TFA, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Passada 1 hora, concentrou-se a mistura reaccional e secou-se em vazio para se obter o ácido 2-(3-ciano-4- (4-(fenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético (0,100 g) . MS” 355,3 [M - C02H].
Exemplo 67
Acido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoíl)-3- (trifluorometil)fenil)acético
114
Passo A: Adicionou-se a uma solução agitada de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldeído (177 yL, 1,30 mmol) e N-(4-clorofenetil)-4-hidroxibenzamida (359 mg, 1,30 mmol) em DMSO (3 mL) , K2CO3 (270 mg, 1,95 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 95°C durante 2 horas e depois purificou-se directamente por cromatografia sobre silicagel para se obter a N-(4-clorofenetil)-4-(4-formil-2-(trifluorometil)fenoxi)benzamida (0,541 g) .
Passo B: Adicionou-se a uma solução de N- (4-clorofenetil)-4-(4-formil-2- (trifluorometil)fenoxi)benzamida (0,225 g, 0,502 mmol) em THF (5 mL) , metilsulfinil(metiltio)metano (0,125 g, 1,00 mmol) e em seguida hidróxido de benziltrimetilamónio (0,114 mL, 0,251 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 70°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, carregou-se sobre uma altura de silicagel e eluiu-se o produto utilizando um gradiente de 0,5 % de metanol/diclorometano até 15 % de metanol/diclorometano.
Isolou-se a (Z)-N-(4-clorofenetil)-4-(4-(2-(metilsulfinil)-2 -(metiltio)vinil)-2-(trifluorometil)fenoxi)benzamida (0,220 g, 79,0 % de rendimento) que por CCF parecia ser uma mistura a 4:1 de isómeros olefinicos. Utilizou-se o material em bruto directamente no passo seguinte.
Passo C: Adicionou-se à (Z)-N-(4-clorofenetil)-4-(4-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-2- (trifluorometil)fenoxi)benzamida (0,220 g, 0,397 mmol), HCl (em etanol) (0,993 mL, 1,99 mmol) e aqueceu-se a mistura 115 reaccional a 70°C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional, carregou-se sobre silicagel e eluiu-se o produto utilizando um gradiente de 5 % de acetato de etilo/hexanos a 75 % de acetato de etilo/hexanos. Isolou-se o 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3- (trifluorometil)fenil)acetato de etilo (0,165 g, 82,1 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco.
Passo D: Adicionou-se a uma solução de 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3- (trifluorometil)fenil)acetato de etilo (0,165 g, 0,326 mmol) em metanol/THF (a 1:1), 5 mL de LÍOH-H2O (0,0684 g, 1,63 mmol) e 3 gotas de água, e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com HC1 2 N e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel, eluindo com um gradiente de 0,5 % de metanol/diclorometano contendo 0,5 % de AcOH, até 7 % de metanol/diclorometano contendo 0,5 % de AcOH, para se obter o ácido 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acético (0,112 g). MS+ 478,3 [M + 1]. RMN de 1 H (400 MHz, CD3OD) δ 8,49 (t lg , NH), 7, 79 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,53 (d, J = = 4,3 Hz, 1H), 7, 28 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02-7, 06 (m, 3H) , 3,71 (s, 2H), 3, 56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7, .3 Hz , 2H) .
Exemplo 68 116 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)propanóico 116
OH 'CN
Passo A: Adicionou-se a uma solução agitada de di-isopropilamina em 2 mL de THF a -78°C, n-butil-lítio (0,61 mL). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e nesta altura adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 2-(3-ciano-4-fluorofenil)acetato de terc-butilo (0,300 g) em THF (2 mL) ao longo de 20 minutos a -78°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até 0°C e depois transferiu-se para um alão contendo 2 mL de THF e Mel (0, 080 mL) . Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 2 M e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se então o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre MgS04. Purificou-se o produto concentrado por cromatografia sobre silicagel utilizando um sistema de solventes de 5 % a 50 % de acetato de etilo/hexanos para se obter o 2- (3- ciano-4-fluorofenil)propanoato de terc-butilo (0,140 g).
Passo B: Carregou-se um balão com 2-(3-ciano-4-fluorofenil)propanoato de terc-butilo (0,070 g), N- (4-clorofenetil)-4-hidroxibenzamida (0,105 g) , e carbonato de potássio (0,047 g) em 1 mL de DMSO, e agitou-se a 95°C 117 durante um dia. Retomou-se a mistura reaccional em diclorometano e lavou-se com água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre MgS04, filtrou-se, e concentrou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel, eluindo com um sistema de solventes de 5 %-80 % de acetato de etilo/hexanos para se obter o 2-(4-(4-( (2,4-diclorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)propanoato de terc-butilo (0,102 g).
Passo C: Colocou-se num balão 2-(4-(4-((2,4-diclorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)propanoato de terc-butilo (0, 098 g) em 1 mL de diclorometano e 1 mL de TFA, e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional e secou-se em vazio. Isolou-se o ácido 2-(4-(4- ( (4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)propanóico (0, 080 g) . MS+ 449, 1 [M +1].
Exemplo 69 Ácido 2-(3-ciano-4-(2,4- diclorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)propanóico
118
Preparado pelo método do Exemplo 68 substituindo a N- (4-clorofenetil)-4-hidroxibenzamida no passo B por N-(2,4-diclorofenetil)-4-hidroxibenzamida. MS+ 483, 0 [M+l],
Exemplo 70 Ácido 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenoxi)—3— metoxifenil)acético
Cl
o
Passo A: Agitou-se 2-(4-hidroxi-3- metoxifenil)acetato de metilo (0,204 g, 1,04 mmol), N-(4- clorofenetil)-4-iodobenzamida (0,200 g, 0,519 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (0,00956 g, 0,0519 mmol), Cu(I)Cl (0,0257 g, 0,259 mmol) e CS2CO3 (0,338 g, 1,04 mmol) em conjunto, em NMP (2 mL) durante 1 hora. Carregou-se a mistura reaccional sobre silicagel e eluiu-se o produto utilizando um gradiente de 5 % de acetato de etilo/hexanos a 100 % de acetato de etilo/hexanos. Isolou-se o 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3- metoxifenil) acetato de metilo (0,105 g, 44,6 % de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo. 119
Passo B: Adicionou-se a uma solução de 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-metoxifenil)acetato de metilo (0,065 g, 0,143 mmol) em metanol/THF (a 1:1, 3 mL) , NaOH (0,100 mL, 0,500 mmol). Passados 5 minutos, terminou-se a reacção adicionando à mistura 10 mL de HC1 2 N e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel, eluindo com um gradiente de 0,5 % de metanol/diclorometano (contendo 0,5 % de AcOH) até 7,5 % de metanol/diclorometano (contendo 0,5 % de AcOH) para se obter o ácido 2-(4-(4-((4- clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-metoxifenil)acético (0,041 g, 65,1 % de rendimento) sob a forma de um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 8,37-8,41 (t lg, NH) , 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
Exemplo 71 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(2,4- diclorofenetilcarbamoíl)-3-fluorofenoxi)fenil)acético
120
Passo A: Adicionaram-se a uma solução agitada de ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzóico (200 mg, 1,28 mmol) em DMF (3 mL) , à temperatura ambiente, HATU (536 mg, 1,41 mmol) e DIEA (268 yL, 1,54 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e depois adicionou-se-lhe 2-(2,4-diclorofenil)etanamina (193 yL, 1,28 mmol). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro, depois concentrou-se e diluiu-se com água e com diclorometano. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre MgSCy. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel) para se obter a N-(2,4-diclorofenetil)-2-fluoro-4-hidroxibenzamida (0,420 g).
Passo B: Adicionou-se a uma solução agitada de N-(2,4-diclorofenetil)-2-fluoro-4-hidroxibenzamida (420 mg, 1,28 mmol) e 2-(3-ciano-4-fluorofenil)acetato de terc-butilo (361 mg, 1,54 mmol) em DMSO (6 mL) , K2C03 (265 mg, 1,92 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 70°C durante uma hora. Agitou-se então a mistura reaccional a 90°C de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e com acetato de etilo. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com uma solução aquosa a 10 % de Na2C03 e com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel para se obter o 2-(4-(4-((2,4-diclorofenetil)carbamoil)-3- 121 fluorofenoxi)-3-cianofenil)acetato de terc-butilo (0,0157 g) ·
Passo C: Adicionou-se a uma solução agitada de 2-(4-(4-((2,4-diclorofenetil)carbamoil)-3-fluorofenoxi)-3-cianofenil)acetato de terc-butilo (15 mg, 0,0276 mmol) em diclorometano, TFA. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas e depois concentrou-se. Purificou-se o material em bruto por CCF preparativa (1 0% de metanol/0,5 % de
AcOH/diclorometano). Recolheu-se a secção adequada e depois purificou-se uma segunda vez por CCF preparativa para se obter o ácido 2-(4-(4-((2,4-diclorofenetil)carbamoil)-3-fluorofenoxi)-3-cianofenil)acético (0,0042 g) . RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,70-7,74 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6, 88-6, 94 (m, 2H) , 3, 52-3, 65 (m, 4H) , 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H) .
Exemplo 72 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(2,6- diclorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
122
Passo A: Colocou-se Resina TFP (a 1,33 mmol/g; 2,872 g, 3, 820 mmol) num balão e adicionou-se DMA (5 mL) para inchar a resina. Colocou-se o balão num agitador durante 15 minutos, e adicionaram-se-lhe ácido 4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-cianofenoxi)benzóico (1,500 g, 4,245 mmol), DIC (0,7311 ml, 4,669 mmol), e DMAP (0,5704 g, 4, 669 mmol) à mistura, e colocou-se de novo o balão no agitador. Filtrou-se a mistura, lavou-se com DMA, THF, diclorometano, e éter, e secou-se ao ar para se obterem 3,11 g de (4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2- cianofenoxi)benzoato ligado à resina.
Passo B: Adicionou-se o éster (4-(4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-cianofenoxi)benzoato ligado à resina TFP (0,1968 g, 0,09840 mmol) a um frasco. Adicionou-se THF (2 mL) e deixou-se a resina inchar. Adicionou-se ao frasco 2-(2,6-diclorofenil)etanamina, (1 M em THF; 0,08200 ml, 0,082 mmol) e colocou-se o frasco num agitador. Passadas 16 horas, decantou-se a mistura e lavou-se a resina com THF (3 X 2 mL) . Concentrou-se a mistura das soluções em THF sob pressão reduzida. Secou-se o resíduo em alto vácuo para se obter 2- (4- (4- ( (2,6-diclorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3- cianofenil)acetato de terc-butilo (0,034 g) , que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo C: Dissolveu-se 2-(4-(4-((2,6-diclorofenetil)carbamoíl)fenoxi)-3-cianofenil)acetato de terc-butilo (34 mg, 0,065 mmol) em diclorometano (1 mL) e 123 adicionou-se TFA (1 mL) . Depois de se agitar durante 45 minutos, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter o ácido 2-(3-ciano-4-(4-(2, 6- diclorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético (0,034 g).
Exemplo 73 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(4- fluorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético.
Preparado pelo método do Exemplo 72, substituindo a 2-(2, 6-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2-(4-fluorofenil)etanamina.
Exemplo 7 4 Ácido 2-(3-ciano-4-(4- (3- metoxifenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
124
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina "no Passo B por 2 —(3 — metoxifenil)etanamina.
Exemplo 75 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(4-fcerc- butilfenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2-(4-terc- butylfenil)etanamina.
Exemplo 7 6 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(4- trifluorometilfenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
125
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2—(4— trifluorometilfenil)etanamina.
Exemplo 77 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(3- clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2 — (3 — clorofenil)etanamina.
Exemplo 7 8
Acido 2-(3-ciano-4-(4- (3- fluorofenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
O F· 126
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2, 6-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2 —(3 — fluorofenil)etanamina.
Exemplo 7 9
Acido 2-(3-ciano-4-(4-(4- metoxifenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
O
MeO
Preparado pelo método do Exemplo 72, substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2-(4-metoxifenil)etanamina.
Exemplo 80 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(4- metilfenetilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético 127
Preparado pelo método do Exemplo 72, substituindo a 2-(2,β-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2-(4-metilfenil)etanamina
Exemplo 81
Acido 2-(3-ciano-4-(4-(3,4- diclorofenetilcarbamoil)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 72, substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2-(3,4-diclorofenil)etanamina.
Exemplo 82 Ácido 2-(4-(4-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietilcarbamoíl)fenoxi)-3-cianofenil)acético 128
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por cloridrato de 2-amino-l-(4-clorofenil)etanol.
Exemplo 83 Ácido 2-(4-(4-(1-(4- clorofenil)ciclopropilcarbamoíl)fenoxi)-3-cianofenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por cloridrato de 1-(4-clorofenil)ciclopropanamina.
Exemplo 84 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(2- fenilciclopropilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético 129
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2-fenilciclopropilamina.
Exemplo 85 Ácido 2- (4-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenoxi)—3— cianofenil)-2-fluoroacético
Cl
0
Passo A: Dissolveram-se 2-(4- (4- (4- clorofenetilcarbamoíl)fenoxi)-3-cianofenil)acetato de terc-butilo (0,400 g) e 4-metilbenzenossulfonilazida (0,193 g) em 5 mL de acetonitrilo e tratou-se com DBU (0,152 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas, depois concentrou-se, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com água. A fase orgânica foi seca, filtrou-se, concentrou-se sobre silicagel e purificou-se por cromatografia sobre 130 silicagel para se obter 2-(4-(4-(4- clorofenetilcarbamoí1)fenoxi)-3-cianofenil)-2-diazoacetato de terc-butilo (0,.48 g) sob a forma de um sólido amarelo brilhante.
Passo B: Carregou-se um frasco com 2-(4-(4-(4-clorofenetilcarbamoí1)fenoxi)-3-cianofenil)-2-diazoacetato de terc-butilo (0,108 g) , 5 ml de éter e HF-piridina (0,30 g). Agitou-se a mistura reaccional a 40°C durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e neutralizou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com salmoura, secou-se, filtrou-se e concentrou-se sobre silicagel. Purificou-se o material em bruto por cromatografia sobre silicagel para se obter 2-(4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)-2-fluoroacetato de terc-butilo (0,026 g) , sob a forma de um óleo incolor.
Passo C: Carregou-se um balão com 2-(4-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)-2-fluoroacetato de terc-butilo (0,026 g) , 0,5 mL de diclorometano e 0,2 ml de TFA. Concentrou-se a mistura reaccional, e dissolveu-se o residuo na quantidade minima de diclorometano e colocou-se sob alto vácuo para se obter um sólido. Repetiu-se este processo para se obter o ácido 2- (4- (4- ( (4-clorofenetil)carbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)-2-f luoroacético (0,024 g) sob a forma de um sólido acastanhado. 131
Exemplo 86 Ácido 2-(4-(4-( (1-(4- clorofenil)ciclopropil)metilcarbamoíl)fenoxi)-3-cianofenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 72, substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por (1-(4-clorofenil)ciclopropil)metanamina.
Exemplo 87 Ácido 2- (4-(4-(2-(4- clorofenil)ciclopropilcarbamoil)fenoxi)-3-cianofenil)acético
132
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2, 6-diclorofenil)etanamina no Passo B por 2 —(4 — clorofenil)ciclopropanamina.
Exemplo 88 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(1,2,3,4- tetrahydronaftalen-2-ilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por cloridrato de 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina.
Exemplo 89 Ácido 2-(3-ciano-4-(4-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilcarbamoíl)fenoxi)fenil)acético
Preparado pelo método do Exemplo 72 substituindo a 2-(2,6-diclorofenil)etanamina no Passo B por cloridrato de 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina.
Lisboa, 11 de Dezembro de 2012.

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula geral (I):
R~ (I) ou um seu sal, em que: R1 seja Ar1-L1-W-L2-; L2 seja - (CRcRd) m- ; W seja -CONR3a- ou -NR3bCO-; R3a e R3b sejam H ou metilo; L1 seja -(CRaRb)n-, -(CH=CH)-, ou -0(CR; desde que quando W for -NR3CO-, então L' seja - (CH=CH)-; nem sejam independentemente 0, 1 ou 2; cada um de entre Ra, Rb, Rc e Rd independentemente H, F, OH, metilo ciclopropilo, ou Ra e Rb, ou Rc e Rd, Rb) , não se j a ou em 2 conjunto com o carbono a que ambos se ligam, formem um anel ciclopropilo; Ar1 seja fenilo ou naftilo, cada um dos quais seja não substituído ou seja substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo, ciclopropilo, t-butilo ou OMe, ou Ar1 seja 1,2,3,4-tetrahidronaftilo que seja não substituído ou seja substituído com metoxilo, desde que quando Ar1 for naftilo ou 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, então n seja 0; R2 seja H, alquilo C1-C6, um resíduo de um aminoácido ou dipéptido, ou CHR° (CH3) qRf; q seja 1 a 6; Rc seja H, metilo ou etilo; Rf seja NRgRh em que Rg e Rh representem cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4, ou Rg e Rh, em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam, formem um anel heterocíclico com 5-6 membros contendo opcionalmente um segundo heteroátomo anelar seleccionado de entre N e O, em que o referido anel heterocíclico seja opcionalmente substituído com um ou mais 3 grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-C 6; A seja CN, CH2NH2, CH2NR4aC (=0) R5, ou CH2NR4bS02R6, Cl, OMe, alquilo (Ci-C4) , ciclopropilo, H, F, Br, CH2NH-alquilo (Ci-C4) , CH2N (alquilo (Ci-C4)2, tienilo, ou fenilo que seja não substituído ou substituído com S02Me; R4a e R4b sejam, cada um deles, H ou metilo; R5 seja alquilo Ci-Cô, alcoxilo Ci~Ce, cicloalquilo C3-C6, hetAr1, ou Ar2; R6 seja alquilo Ci-Cs, NH(alquilo (Ci-Cê) , N (alquilo Ci-Ce)2/ Ar3, ou hetAr2; hetAr1 seja um heteroarilo com 6 membros que seja não substituído ou seja substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre um átomo de halogéneo e um grupo com a fórmula -NR5aR5b em que cada um de entre R5a e R5b represente independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci~C4) , ou formem ambos em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolino; hetAr2 seja um grupo heteroarilo com 5-6 membros que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo (Ci-C4); 4 Ar2 seja fenilo que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre um átomo de halogéneo, CN, SF5, ciclopropilo, um grupo alquilo (C1-C4) , um grupo alcoxilo (C1-C4) e um grupo fluoroalquilo (C1-C4) ; Ar3 seja tal como se definiu para Ar2; R7 e R8 sejam independentemente H, metilo, ou F; R9 seja H ou metilo; e R10 seja H ou F.
2. Um composto da reivindicação 1 com a fórmula Ia
Ia na qual R1 seja Ar1-L1-W-L2-; L2 seja - (CRcRd) m- ; W seja -CONR3a- ou -NR3bCO-; 5 R3a e R3b sejam ambos H ou metilo; L1 seja -(CRaRb)n-, -(CH=CH)-f ou -0 (CRaRb) , desde que quando W for -NR3C0-, então L1 não seja -(CH=CH)-; nem sejam independentemente 0, 1 ou 2; cada um de entre Ra, Rb, Rc e Rd seja independentemente H, F, metilo ou ciclopropilo, ou Ra e Rb, ou Rc e Rd, formem em conjunto com o carbono ao qual ambos se ligam um anel ciclopropilo; Ar1 seja fenilo ou naftilo, cada um dos quais seja não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo, ciclopropilo, desde que quando Ar1 for naftilo, então n seja 0; R2 seja H, alquilo Ci~Ce, um resíduo de um aminoácido ou dipéptido, ou CHRe (CH2) qRf; q seja 1 a 6; Re seja H, metilo ou etilo, Rf seja NRgRh no qual Rg e Rh representem independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , ou Rg e Rh formem em conjunto com o átomo 6 de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico com 5-6 membros contendo opcionalmente um segundo heteroátomo anelar seleccionado de entre N e 0, em que o referido anel heterocíclico seja opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci~ C6; A seja CN, CH2NH2, CH2NR4aC (=0) R5, ou CH2NR4bS02R6, Cl, OMe, alquilo (C1-C4) , ciclopropilo; R4a e R4b sejam cada um deles H ou metilo, R5 seja alquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , ou cicloalquilo C3-C6, hetAr1, ou Ar2; R6 seja alquilo (Ci-Cõ) , NH(alquilo Ci-C6) , N (alquilo Ci~C6)2/ Ar3, ou hetAr2; hetAr1 seja um heteroarilo com 6 membros que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre um átomo de halogéneo e um grupo com a fórmula -NR5aR5b, na qual cada um dos R5a e R5b represente independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , ou formem ambos em conjunto com o átomo de azoto a que se ligam um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolino; 7 hetAr2 seja um heteroarilo com 5-6 membros que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo (C1-C4) ; Ar2 seja fenilo que seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre um átomo de halogéneo, CN, SF5, ciclopropilo, um grupo alquilo (C1-C4) , um grupo alcoxilo (C1-C4) e um grupo fluoroalquilo (C1-C4) ; Ar3 seja tal como se definiu para Ar2; e R1 2 3 4 e R5 sejam independentemente H, metilo.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 , no qual -L1-W-L2- seja seleccionado de entre -CONH- , -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CH2CONHCH2-, -NHCO-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2-. -CH2CH2NHCO-, -CH2NHCOCH2-, -CH2CH2NHCOCH2-, -CH2N (CH) COCH2-, ciclopropilideno-CH2NHCO, -CH2ONHCO-, -CH (OH) CH2NHCO- e -ciclopropilidino-NHCO-. 1 Um composto de acordo com qualquer uma das 2 reivindicações 1 ou 3, no qual Ar1 seja um grupo naftilo ou um 3 grupo fenilo que seja não substituído ou substituído com um 4 ou com dois substituintes independentemente seleccionados de entre F, Cl, CF3, OMe, Me, e t-Bu, ou um grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo que seja não substituído ou substituído 5 com OMe. 5. Um composto tal como reivindicado na reivindicação 4, no qual Ar1 seja naftilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-fluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-tertbutilfenilo, 3-fluorofenilo e 4-metilfenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo ou 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo. 6. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, no qual o grupo heteroarilo com 6 membros em hetAr1 seja um grupo piridilo e o grupo heteroarilo com 5-6 membros em hetAr2 seja um grupo imidazolilo ou piridilo.
7. Um composto tal como se reivindicou na reivindicação 6, no qual R5 seja alquilo Ci-C6,* alcoxilo Ci-Cô; cicloalquilo C3-C6,· piridilo que seja não substituído ou substituído com um átomo de halogéneo ou com um grupo com a fórmula -NR5aR5b na qual cada um dos grupos R5a e R5b represente independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , ou em conjunto com o átomo de azoto a que ambos estão ligados formem um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolino; ou um grupo fenilo que seja não substituído ou substituído com um ou dois átomos de halogéneo, e R6 seja alquilo C1-C6, NH(alquilo CR-Ce) , N (alquilo Ci-Ce)2/ um grupo fenilo que seja não substituído 9 ou seja substituído com um ou dois átomos de halogéneo, piridilo ou imidazolilo que seja não substituído ou substituído com um grupo alquilo C1-C3.
8. Um composto tal como se reivindicou na reivindicação 7, no qual R5 seja metilo, metoxilo, ciclohexilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-amino-pirid-3-ilo, 6-pirrolidin-l-ilopirid-3-ilo ou 4-fluorofenilo e R6 seja metilo, dimetilamino, 4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, pirid-3-ilo, l-metilimidazol-5-ilo, ou 6-dimetilaminopirid-3-ilo.
9. Um composto tal como se reivindicou nas reivindicações 1 ou 3-5, no qual A seja seleccionado de entre ciano, acetamidometilo, ciclohexilamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, picolinamidometilo, nicotinamidometilo, isonicotinamidometilo, 6-cloropirid-3-ilamidometilo, 6-aminopirid-3-ilamidometilo, 6-pirrolidin-l-ilpirid-3-ilamidometilo, 4-fluorobenzamidometilo, metilsulfonamidometilo, N,N-dimetilsulfamoílamino, 4-fluorofenilsulfonamidometilo, 2,4-diclorofenilsulfononamidometilo, l-metilimidazol-5-ilsulfonamidometilo, pirid-3-ilsulfonamidometilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilamidometilo, 2-(4-fluorofenilsulfonamido) acetamidometilo, dimetilaminometilo, (N-metilmetilsulfonamido)metilo, H, F, Br, Cl, metilo, etilo, ciclopropilo, C2NH2, C2NMe2, tienilo, fenilo, 3-metilsulfonilfenilo, e 4-metilsulfonilfenilo. 10
10. Um composto tal como se reivindicou na reivindicação 9, no qual A seja seleccionado de entre ciano, acetamidometilo, ciclohexilamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, picolinamidometilo, nicotinamidometilo, isonicotinamidometilo, 4-fluorobenzamidometilo, metilsulfonamidometilo, N,N-dimetilsulfamoílamino, 4-fluorofenilsulfonamidometilo, 2,4-diclorofenilsulfonamidometilo, pirid-3-ilsulfonamidometilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilamidometilo, 2-(4-fluorofenilsulfonamido)acetamidometilo, dimetilaminometilo, (N-metilmetilsulfonamido)metilo. H, F, Br, Cl, metilo, etilo, ciclopropilo, CH2NH2, CH2NMe2, tienilo, SO2MC, fenilo, 3-metilsulfonilfenilo, e 4-metilsulfonilfenilo.
11. Um composto tal como se reivindicou em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, no qual R2 se j a hidrogénio. 12 . Um composto tal como se reivindicou em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, no qual R7 > 0 R8 sejam H. 13. Um composto tal como se reivindicou em qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 -12, , no qual R9 se j a H. 14. Um composto tal como se reivindicou em qualquer uma das reivindicações 1 ou 3- 13, no qual r1° seja H. 11
15. Uma composição farmacêutica, que contenha um composto com a fórmula (I) tal como se definiu em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e um diluente ou um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
16. Um composto com a fórmula (I) tal como se definiu em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para a utilização em terapia.
17. A utilização de um composto com a fórmula (I) tal como se definiu em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia imunológica. Lisboa, 11 de Dezembro de 2012.
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