JP4580240B2 - 置換アミノフェニル酢酸、その誘導体、その製造およびシクロオキシゲナーゼ2(cox−2)阻害剤としてのその使用 - Google Patents
置換アミノフェニル酢酸、その誘導体、その製造およびシクロオキシゲナーゼ2(cox−2)阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、特に強力かつ選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤である本明細書で定義のフェニル酢酸および誘導体、その製造法、該化合物を含む医薬組成物、該化合物または本発明の該化合物を含む医薬組成物を使用して、COX−2活性を選択的に阻害する方法ならびにCOX−2阻害に反応する哺乳類における状態を処置する方法に関する。
本発明は式(I)
Rは水素、低級アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;そして
Aはビアリール、所望により置換されているβ−ナフチル、二環式ヘテロ環式アリール、(C3−C6)シクロアルキル−単環式炭素環式アリール、または(C5またはC6)シクロアルカン縮合−単環式炭素環式アリールである。但し、二環式ヘテロ環式アリールが所望により置換されているキノリニルであるとき、Rは5位に位置し、かつRは水素ではない。〕
の化合物、薬学的に許容されるその塩;および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
Rは水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルであり;
R1は水素、フルオロ、クロロ、(C1またはC2)アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R2は水素、フルオロ、クロロ、(C1またはC2)アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R3は所望により置換されているフェニルまたは(C3−C6)シクロアルキルであり;
R4は水素、ハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり;そして
R5はハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物、薬学的に許容されるその塩;および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
Rが水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、シアノ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり;
R1、R2、R4およびR5が、独立して、水素、フルオロまたはクロロであり;そして
R3が(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、または、低級アルキル、フルオロ、クロロ、低級アルコキシもしくは(C1またはC2)アルキレンジオキシで独立してモノ−またはポリ−置換されたフェニルである;
式(II)の化合物、薬学的に許容されるその塩;および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
Rは水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり;
R1は水素、クロロ、フルオロまたは(C1またはC2)アルキルであり;
R2は水素またはフルオロであり;
R3はシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルまたは、クロロ、フルオロ、低級アルコキシ、低級アルキルもしくは低級アルキレンジオキシで置換されたフェニルであり;
R4は水素、(C1またはC2)アルキル、トリフルオロメチルまたはフルオロであり;そして
R5はフルオロ、クロロまたは(C1またはC2)アルキルである。〕
の化合物、薬学的に許容されるその塩;および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
Rが(C1またはC2)−アルキル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり;
R1がクロロまたはフルオロであり;
R2が水素またはフルオロであり;
R3がシクロプロピルであり;
R4が水素、メチルまたはフルオロであり;そして
R5がフルオロである;
式(III)の化合物、薬学的に許容されるその塩;および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
Rが水素、低級アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルであり;そして
Aが基(a)および(b)
nは1または2であり;そして
R6−R8は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロであり;そして
基(b)において、
R9−R12は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロであり;そして
XおよびYはCHであるか、またはXとYの一方がNであり、他方がCHである。但し、XがNであり、YがCHであるとき、Rは5位に位置し、かつRは水素ではない。〕
から選択される、式(I)の化合物、薬学的に許容されるその塩;および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
Rは低級アルキル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり;
R9は水素、クロロまたはフルオロであり;
R10はクロロまたはフルオロであり;そして
R11はフルオロ、クロロまたは低級アルコキシである。〕
の化合物、薬学的に許容されるその塩;および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
RおよびAは、式(I)−(IIIa)に関して上記で定義した意味を有する。〕
のフェニルアセトキシ酢酸および薬学的に許容されるその塩である。
ハロは好ましくはクロロ、ブロモまたはフルオロ、有利にはクロロまたはフルオロである。
雄Sprague Dawleyラットを一晩絶食させ、強化コーンスターチ媒体中の化合物を胃管栄養法により投与し、二酸化炭素吸入により、4時間後に殺す。胃を摘出し、総胃病巣を測定して、ラットあたりの総病巣長を測定する。各実験は、以下のグループ(5−6匹ラット/グループ)から成る:媒体コントロール、試験化合物および、参照化合物としてのジクロフェナック。
UI=グループにおける潰瘍の平均長×潰瘍発症率
(式中、潰瘍発症率はグループにおける病巣を有する動物のフラクション(100%発症率は1)である)。
Randall-Selitto足加圧アッセイは、炎症組織における抗侵害受容(鎮痛活性)を、試験薬の経口投与後のラットの炎症足における加圧閾値を、コーンスターチ媒体を経口で投与されたラットの炎症足におけるそれと比較することにより測定する。
眼への効果を、既知の眼アッセイ法において証明できる。同様に抗腫瘍活性を既知の抗腫瘍動物試験において証明できる。
(a)式(IV)または(IVa)
Zはヨードまたはブロモであり;
Rは上記で定義した意味を有し;
Raは水素、アルカリ金属カチオンまたは低級アルキル、好ましくはイソプロピルであり;そして
R13およびR14は低級アルキルであるか;またはR13およびR14は、窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノである。〕
の化合物と、式(V)
Aは上記で定義した意味を有する。〕
の化合物を銅およびヨウ化第一銅の存在下カップリングさせて、式(VI)または(VIa)
Aは本明細書で定義した意味を有する。〕
の化合物を、例えば、酢酸の、Friedel-Craftsアシル化反応における反応性官能誘導体、例えばアセチルクロライドと、縮合させ、式(VIII)
Aは本明細書で定義した意味を有する。〕
の化合物を得、それを続いて水素化分解し、次いで加水分解して、Rが、例えば、エチルである式(I)の化合物を得るか;または
RおよびAは本明細書で定義した意味を有する。〕
のラクタムを強塩基で加水分解し;そして、上記工程において、必要であれば、干渉する任意の反応基を一時的に保護し、次いで得られた本発明の化合物を単離し;そして、必要であれば、任意の得られた化合物を他の本発明の化合物に変換し;そして/または、必要であれば、本発明の遊離カルボン酸を、その薬学的に許容されるエステル誘導体に変換し;そして/または、必要であれば、得られた遊離酸を塩にまたは得られた塩を遊離酸もしくは他の塩に変換することにより、製造できる。
RおよびAは、上記で定義した意味を有する。〕
のジアリールアミンを、有利には高温で、例えば、100℃付近で、ハロアセチルクロライド、好ましくはクロロアセチルクロライドによりN−アシル化して、式(XI)
RおよびAは、上記で定義した意味を有する。〕
の化合物を得ることにより製造する。式(XI)の化合物の環化は、ジクロロベンゼンのような不活性溶媒中、Friedel-Crafts触媒、例えば、塩化アルミニウムおよびエチルアルミニウムジクロライドの存在下、高温で、例えば、120−175℃のようなFriedel-Craftsアルキル化反応の条件下で行う。
Xは脱離基であり;そして
Rbはカルボキシ−保護基である。〕
を縮合して、カルボキシ−保護された形の式(Ia)の化合物を得、続いて保護基Rbを除去することにより製造する。
カルボキシ−保護基Rbは好ましくはベンジルである。
最後に、本発明の化合物は、遊離形で、または、塩形成基が存在するとき、その塩として得られる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤に関してはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;必要であれば
d)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤。
BOC:t−ブトキシカルボニル
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド
EDCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
LAH:水素化アルミニウムリチウム
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NCS:N−クロロスクシンイミド
NMM:N−メチルモルホリン
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
実施例1
アニリン出発物質
A. 2,3,5,6−テトラフルオロ−4−フェニルアニリン
2,3,5,6−テトラフルオロアニリン(25.0g、0.15mol)をメタノール(100mL)に溶解し、臭素元素(28.4g、0.17mol)で、それを室温で滴下することにより処理する。固体重炭酸ナトリウム(15g、0.18mol)を少しずつ添加し、得られる混合物をさらに2時間撹拌する。反応混合物をEt2O(500mL)と水(1000mL)に分配する。有機層を乾燥し(MgSO4)、ロータリーエバポレーターで蒸発して2,3,5,6−テトラフルオロ−4−ブロモアニリン(m.p. 59−60℃)を得る。
1H-NMR:(CDCl3)7.43(m, 5H, ArH), 4.05(s, 2H, NH2)。
方法は、Brewster, Org. Synth. II, p. 347(1943)の改変である。
2,6−ジクロロアニリン(16.2g、0.1mol)を、重炭酸ナトリウム(8.6g、100mLの水中0.1mol)の溶液に懸濁し、60℃に暖める。ヨウ素元素(25.4g、0.1mol)を少しずつ添加し、得られる混合物を60℃で3日間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をCH2Cl2(250mL)と飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(500mL)に分配する。水性層をさらなるCH2Cl2(250mL)で再抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/EtOAc)で精製し、2,6−ジクロロ−4−ヨードアニリンを得る(m.p. 100−102℃)。
2−フルオロ−6−クロロアニリン(28.8g、0.2mol)を重炭酸ナトリウム(17.2g、150mL水中0.2mol)の溶液に懸濁し、60℃に暖める。ヨウ素元素(50.8g、0.2mol)を少しずつ添加し、得られる混合物を60℃で3日間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をCH2Cl2(350mL)と飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(500mL)に分配する。水性層をさらなるCH2Cl2(250mL)で再抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/EtOAc)で精製し、2−フルオロ−4−ヨード−6−クロロアニリンを得る(m.p. 85−87℃)。
(i)2,3,5,6−テトラフルオロ−4−ブロモアニリン(7.5g、30.7mmol)をDME(150mL)に溶解し、3−メトキシフェニルボロン酸(4.7g、30.7mmol)、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.70g、0.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.66g、2.5mmol)で処理する。炭酸カリウム(50mLの水中8.5g)を添加し、反応混合物を撹拌し、90℃で24時間加熱する。室温に冷却後、ほとんどのDMEを、高真空下のロータリーエバポレーターにより除去する。得られる物質をEtOAc(200mL)と水(250mL)に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/EtOAc、次いで6:4 ヘキサン/EtOAC)で精製し、2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(3'−メトキシフェニル)アニリンを得る(m.p. 94−96℃)。
2−フルオロ−4−ブロモアニリン(10.7g)、4−フルオロフェニルボロン酸(11.9g)、60mLの2N NaOHおよび200mLのベンゼンを合わせ、N2で脱気する。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(4.2g)を添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌する。冷却後、反応物をセライトを通して濾過し、濃縮する。油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5−10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、2−フルオロ−4−(4'−フルオロフェニル)アニリンを固体として得る。
方法は、Altau et al., J Chem Eng Data, Vol. 8, p. 122(1963)の改変である。
4−シクロヘキシルアニリン(20g、114mmol)を酢酸(50mL)に溶解し、無水酢酸(12g、114mol)と撹拌する。反応は発熱性であり、混合物を室温に冷却し、次いでさらに2時間撹拌する。揮発物をロータリーエバポレーターにより除去し、残った固体をヘキサンとトリチュレートし、濾過して4−シクロヘキシルアセトアニリドを得る(m.p. 126−128℃)。
2−クロロ−4−ヨードアニリン(12.65g)および無水フタル酸(7.4g)を30mLのジメチルホルムアミドに溶解する。溶液を還流温度で16時間加熱する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、塩水で洗浄して沈殿を得、それを濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、N−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)フタルイミドを白色固体として得る。
2−ナフチルアミン(1.43g、10mmol)およびトリエチルアミン(1.11g、11mmol)の10mLのCH2Cl2溶液を0℃に窒素雰囲気下冷却する。この溶液に、アセチルクロライド(0.86g、11mmol)の10mLのCH2Cl2溶液を滴下する。混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。混合物を真空で濃縮し、次いで1N HClを残渣に添加し、混合物をpH4にする。混合物を3回20mLのEtOAcで抽出し、合わせた有機層を各20mLのH2O、飽和水性NaHCO3および飽和塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して2−アセチルアミノナフタレンを固体として得、それをさらに精製することなく使用する。NaClO3(0.33g、30mmol)の0.77mLのH2O溶液を、1.0gの2−アセチルアミノナフタレンの5mLの濃HClおよび6mLのHOAcの混合物に0℃で滴下する。混合物を室温に暖め、窒素雰囲気下一晩撹拌する。混合物を20gの氷に注ぎ、3回20mLのCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を各20mLの水、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して油状物を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)で精製し、1−クロロ−2−アセチルアミノナフタレンを固体として得る。0.17g(0.77mmol)の1−クロロ−2−アセチルアミノナフタレンの3.9mLの6N HCl中の混合物を85℃まで加熱し、8時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、固体Na2CO3を注意深く添加して混合物のpHを8とする。混合物を3回20mLのCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を15mLの飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空で除去して1−クロロ−2アミノナフタレンを固体として得る。
5−アミノインダン(8.6g、64.6mmol)およびトリエチルアミン(1.11g、11mmol)の50mLの1,4−ジオキサン溶液を、窒素雰囲気下0℃に冷却する。この溶液に、無水酢酸(15.6g、139mmol)を滴下する。混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。混合物を200gの氷に注ぎ、1時間撹拌する。沈殿を濾取し、H2Oで洗浄し、真空で乾燥して5−アセチルアミドインダンを得る。生成物を33.1mLのHOAcおよび26.9mLの濃HClに溶解し、混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌する。NaClO3(3.51g、32.8mmol)の水性溶液をゆっくり滴下し、混合物を一晩撹拌する。混合物を200gの氷に注ぎ、1時間撹拌し、濾過し、生成物を真空で乾燥して6−クロロ−5−アセチルアミノインダンを得る。2.6g(12.4mmol)のこの固体の70mLの濃HCl中の混合物を6時間、窒素雰囲気下加熱還流する。混合物を0℃に冷却し、濾過する。固体を氷で洗浄し、濾液を固体NaHCO3を注意深く添加することによりpH8に調節する。混合物を4回50mLのCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を50mLの飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して6−クロロ−5−アミノインダンを得る。
7.18g(54mmol)の5−アミノインダンおよび10.9g(108mmol)のトリエチルアミンの40mLのCH2Cl2溶液を5℃に冷却する。無水酢酸(7.63g、81mmol)を注意深く滴下する。反応物を室温に暖め、一晩撹拌する。反応物を次いで1N HClに注ぎ、それを酸性化し、次いでEtOAcで抽出する。有機層を真空で蒸発する。トルエンを残渣に添加し、混合物を真空で蒸発して5−アセチルアミノインダンを得、それをさらに精製することなく使用した。5−アセチルアミノインダン(8.8g)を、26mLのHOAcおよび126mLの無水酢酸の溶液に溶解し、0℃に冷却する。硝酸(8.3mL)を注意深く溶液に滴下し、発熱反応の温度を制御する。混合物をさらに30分撹拌し、氷に注ぎ、濾過する。固体を水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥して5−アセチルアミノ−6−ニトロインダンを得、それを精製することなく使用する。この固体の230mLの6N HCl中の混合物を4時間加熱還流する。混合物をNa2CO3(152g)の1000mLのH2O溶液で中和する。固体を濾過し、真空オーブンで一晩乾燥して5−アミノ−6−ニトロインダンを得る。
4−ブロモ−2−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリンを、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリンから、NBSのDMF溶液を、国際出願WO94/18179に記載の方法にしたがい処理することにより製造する。
3,5−ジフルオロアニリン(10.0g、77.5mmol)をDMF(100mL)に溶解する。NBS(13.9g、78.0mmol)を室温で徐々に添加する。一晩室温で撹拌後、反応混合物をEt2Oで希釈し、塩水で洗浄する。分離した有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/ヘキサン)で精製して4−ブロモ−3,5−ジフルオロアニリンを得る。
2−クロロ−5−メチル−6−フルオロ安息香酸(43g、0.25mol)をCH2Cl2(500mL)に懸濁し、塩化チオニル(36mL、0.49mol)を滴下することにより処理し、その直後に数滴(0.1mL)のDMFを添加する。混合物を還流温度に加熱し、12時間撹拌し、その間に、固体が完全に溶解し、透明な溶液が得られる。室温に冷却後、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、トルエン(500mL)を添加する。溶液を再びロータリーエバポレーターで濃縮して残った塩化チオニルを除去する。得られた明黄色油状物を綿栓を通して濾過し、CH2Cl2(1000mL)に溶解する。有機層を塩水で洗浄し(500mL)、乾燥し(MgSO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた白色固体をヘキサン/Et2O(4:1、500mL)とトリチュレートし、回収して2−クロロ−5−メチル−6−フルオロベンズアミドを白色固体として得る(m.p. 151−153℃)。
方法は、Tetrahedron Lett, Vol. 37, p. 6551(1996)に記載の方法の改変である。
リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、n−BuLi(THF中2M溶液360mL)を、ジイソプロピルアミン(73g、0.722mol)の500mLの無水THF溶液に、−60℃の反応温度を、ドライアイス・アセトン浴で冷却して維持しながら添加することにより産生する。30分撹拌後、1−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(75g、0.36mol)を添加し、撹拌を−70℃で2時間続ける。冷溶液を次いで不活性雰囲気下、カニューレを介して固体CO2(100g、過剰)の無水Et2O溶液に移す。混合物を撹拌しながら室温に暖め、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残った固体を1N HCl溶液でpH=3.0になるまで処理し、混合物を濾過する。得られた白色固体を1000mLの2N HCl溶液に懸濁し、さらに1時間撹拌する。懸濁液を濾過して白色固体を集め、それを空気乾燥し、100mLのヘキサンに懸濁し、回収して2−クロロ−5−ブロモ−6−フルオロ安息香酸を得る。
2−クロロ−5−シクロプロピル−6−フルオロアニリン(9.4g、50.6mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(9.4g、52.8mmol)を、撹拌しながら100mLの無水DMFに溶解する。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ほとんどのDMFを、高真空下のロータリーエバポレーターにより除去する。残渣を1:1 Et2O/ヘキサン(500mL)と水(500mL)に分配する。有機層を塩水(3×250mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(7%CH2Cl2/ヘキサン)を使用して精製し、2−クロロ−4−ブロモ−5−シクロプロピル−6−フルオロアニリンを明オレンジ色油状物として得る。
6−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロアニリン(2.0g、8.91mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.53g、17.8mmol)、K3PO4(6.61g、31.2mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.249g、0.89mmol)をトルエン(31mL)および水(10mL)に溶解する。溶液をN2で脱気し、90℃に加熱し、Pd(OAc)2(0.25g、1.16mmol)を添加する。反応混合物を100℃で18時間加熱し、48時間にわたり冷却し、カラムクロマトグラフィーによる精製のために直接シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン)にかけ、2−フルオロ−4−クロロ−6−シクロプロピルアニリンを得る。
1,4−ジブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン(100g、0.37mol)を濃硫酸(200g)に溶解し、発煙硝酸(56g、0.44mol、HNO3含量>90%)を、内部温度が50−60℃に維持されるように滴下することにより処理する。添加が完了した後、混合物を室温に冷却し、12時間撹拌し、次いで氷水(1000mL)に注ぐ。懸濁液をEtOAc(3×500mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮して2,5−ジブロモ−3,6−ジフルオロニトロベンゼンを油状黄色固体として得る。
0℃に冷却した3−アミノ−2−ナフトエ酸(3.74g、20mmol)および48%フルオロホウ酸(2.07g、30mmol)の10mLのH2O溶液に、NaNO2(2.07g、30mmol)の15mLのH2O溶液を滴下する。混合物を0℃で1時間撹拌する。混合物を濾過し、固体を冷H2O、次いでMeOH、次いでEt2Oで洗浄する。残った固体を真空で、40℃で2日間乾燥する。固体をキシレンに懸濁し、8時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。混合物にヘキサンを添加する。固体を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、乾燥して3−フルオロ−2−ナフトエ酸を褐色固体として得る。この固体および80mLの1,4−ジオキサンの混合物を、DPPA(4.5mL、20.9mmol)に添加する。次いで3.88mL(27.9mmol)のEt3Nを添加し、混合物を2時間、室温で窒素雰囲気下撹拌する。エタノール(8.1mL、139mmol)を添加し、混合物を2時間加熱還流し、真空で濃縮し、残渣を200mLのEtOAcで希釈する。溶液を5%水性Na2CO3(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して固体を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100%CH2Cl2)で精製し、N−(3−フルオロ−2−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを得る。
35mLの濃H2SO4が入ったフラスコに、3.31g NaNO2(47.9mmol)を、ゆっくり15分にわたり添加する。混合物をさらに15分撹拌し、その後冷水浴で室温に冷却する。8.14g 3−アミノ−2−ナフトエ酸(43.5mmol)の65mL HOAc溶液をゆっくり滴下し、反応温度を40℃以下に保つ。混合物を30分撹拌し、次いで注意深く、10.14g CuCl(102.2mmol)の65mLの濃HCl氷冷溶液に注ぐ。混合物を80℃に加熱し、30分撹拌し、その後200mLのH2Oを添加する。さらに15分撹拌後、混合物を濾過し、H2Oで洗浄し、灰色固体を得る。固体を500mLのCH2Cl2に溶解し、溶液を2回100mL 飽和水性塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。溶媒の蒸発により固体を得、それを真空で乾燥して3−クロロ−2−ナフトエ酸を褐色固体として得る。
50℃に加熱した0.48g(2.7mmol)の3−クロロ−2−アミノナフタレンの2mLのHOAc溶液に、0.8mL(2.7mmol)のSO2Cl2溶液を添加する。混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで15gの氷に注ぐ。混合物を飽和水性NaHCO3でpH4に調節し、3回、20mLのCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を2回飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発して1,3−ジクロロ−2−アミノナフタレンを褐色固体として得る。
3.05g(21.3mmol)の2−アミノナフタレンおよび3.56mL(25.6mmol)のトリエチルアミンの100mLのCH2Cl2溶液を0℃に冷却し、1.59mL(22.4mmol)のアセチルクロライドを滴下する。反応物を室温に暖め、窒素雰囲気下で4時間撹拌する。混合物を100mLのCH2Cl2で希釈し、各50mLの1N HCl、H2O、飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して2−アセチルアミノナフタレンを褐色固体として得る。
2.50g(10mmol)のN−(3−クロロ−2−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルおよび7.1gのSelectfluor(登録商標)(20mmol)の30mLのCH3CN中の混合物を、窒素雰囲気下、16時間加熱還流する。室温に冷却後、固体を濾過し、溶媒を蒸発して残渣を得、それを200mLのEtOAcで希釈する。混合物を3回、50mLのH2Oで、1回50mLの飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒の蒸発により残渣を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100%CH2Cl2)で精製し、N−(1−フルオロ−3−クロロ−2−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを得る。
1.63g(7mmol)のN−(3−フルオロ−2−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル、2.73gのSelectfluor(登録商標)(7.7mmol)の10mLのトリフルオロ酢酸中の混合物を、70℃で窒素雰囲気下、4時間加熱する。室温に冷却後、混合物を真空で濃縮し、30mLの氷水を添加する。混合物を3回、40mLのCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を各40mLのH2O、飽和水性NaHCO3、飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒の蒸発により残渣を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50%CH2Cl2/ヘキサン)で精製し、N−(1,3−ジフルオロ−2−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを得、それを上記の条件下で加水分解して1,3−ジフルオロ−2−アミノナフタレンを得る。
加熱還流している2,7−ジニトロナフタレン(500mg、2.29mmol)のメタノール(5mL)溶液に、15分にわたり、水硫化ナトリウム(196mg、3.44mmol)のメタノール(5mL)および水(10mL)中の溶液を添加する。反応混合物を30分加熱還流し、次いで氷水に注ぎ、濾過してオレンジ色固体を得る。固体を沸騰している10%水性HClで洗浄後、濾液を固体NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥(Na 2 SO 4 )し、溶媒を蒸発して7−ニトロ−2−アミノナフタレンを明オレンジ色固体として得る。
室温の6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(5g、26.6mmol)およびトリエチルアミン(7.39mL、53.1mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中の懸濁液に、DPPA(8.59mL、39.9mmol)を添加する。室温で2.5時間撹拌後、エタノール(15.5mL、266mmol)を添加し、反応物を還流温度で一晩加熱する。室温に冷却後、混合物をEtOAcと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮して油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)により、N−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを白色固体として得る。
6−アミノ−2−ナフトエ酸(1g、5.34mmol)のエタノール(20mL)溶液に、塩化チオニル(0.622mL、10.7mmol)を滴下する。得られる反応溶液を、N2雰囲気下、還流温度で3時間加熱する。濃縮およびメタノールとのトリチュレーションにより、6−アミノ−2−ナフトエ酸エチルエステルを褐色油状物として得る。
亜硝酸ナトリウム(811mg、11.8mmol)を、15分にわたり、濃硫酸(10mL)に撹拌しながら添加する。混合物を70℃で15分加熱する。室温に冷却後、6−アミノ−2−ナフトエ酸(2g、10.7mmol)の酢酸(10mL)溶液を、40℃以下の温度を保つような速度で滴下する。40℃でさらに30分撹拌後、反応混合物を氷冷した塩化銅(I)(2.54g、25.6mmol)の濃HCl(30mL)溶液に注ぐ。80℃で30分撹拌後、水(80mL)を添加する。沈殿を回収し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)で精製し、6−クロロ−2−ナフトエ酸を褐色固体として得る。
混合物7−ニトロ−2−アミノナフタレン(1g、5.31mmol)およびニトロソニウムテトラフルオロボレート(931mg、7.97mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で12時間および110℃で1時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで高真空下で濃縮する。残った油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc)で精製し、7−フルオロ−2−ニトロナフタレンを暗赤色固体として得る。
(a)4−アミノ−7−クロロ−2−トリフルオロメチルキノリン
7−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリノール(4g、16.2mmol)のオキシ塩化リン(7.55mL、81mmol)中の混合物を還流温度で3時間加熱する。室温に冷却後、氷(200g)を添加し、混合物をNaHCO3で中和し、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる黄褐色残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中1%エーテル)で精製し、4,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチルキノリンを固体として得る。
4−アミノ−2,7−ビス(トリフルオロメチル)キノリンを、4−クロロ−2,7−ビス(トリフルオロメチル)キノリンから、アンモニアのメタノール溶液を使用して同様に製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製(ヘキサン中10%EtOAc)する。
4−アミノ−7−フルオロキノリンを4−クロロ−7−フルオロキノリンから同様に製造する。
4−クロロ−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)キノリン(1g、4.01mmol)およびNH3(3mL)のエチレングリコール(20mL)中の混合物を、−78℃で密封試験管中、製造する。室温に暖めた後、密封試験管を徐々に100℃まで一晩加熱する。−78℃に冷却後、密封試験管を開封し、内容物をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/ヘキサン)で精製し、4−アミノ−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)キノリンを明黄色固体として得る。
2−(ヨードまたはブロモ)−フェニル酢酸エステルおよびフェニルアセトアミド出発物質
A. 対応する安息香酸または2−インドリノンから出発して、例えば、J Med Chem, Vol. 33, pp. 2358-2368(1990)、米国特許6,291,523および国際出願WO99/11605にしたがい製造するのは、以下のものである:
N,N−ジメチル−5−メチル−2−ヨードフェニルアセトアミド;
N,N−ジメチル−5−エチル−2−ヨードフェニルアセトアミド;
N,N−ジメチル−2−ヨードフェニルアセトアミド;
N,N−ジメチル−5−クロロ−2−ヨードフェニルアセトアミド;および
N,N−ジメチル−5−フルオロ−2−ヨードフェニルアセトアミド。
メチルヨウ化物(13g、91.5mmol)を、2−ブロモ−5−ヨード安息香酸(23g、70.4mmol)およびK2CO3(14.6g、106mmol)のDMF(50mL)中のスラリーに室温で添加する。TLCにより出発物質の完全な消費が示された後、反応物をEt2Oで希釈し、3回、NaClの飽和水性溶液で洗浄する。合わせた水性層を1回新鮮なEt2Oおよび1回EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、油状物に濃縮する。油状物を最小量のEt2Oで希釈し、シリカ栓を通して濾過する。シリカを20%エーテル/ヘキサン混合物で洗浄する。溶離剤を真空で濃縮して2−ブロモ−5−ヨード安息香酸メチルエステルを固体として得る。
5−ブロモ−2−ヨード安息香酸(100g、0.306mol)をTHF(350mL)に溶解し、氷浴で冷却する。ボラン−THF錯体(THF中1Mで460mL、0.460mol)を滴下する。添加が完了した後、反応物を室温に暖め、14時間撹拌する。混合物を大きなエレンマイヤーフラスコ(4L)に移し、氷浴で冷却し、水(250mL)で注意深くクエンチする。THFのロータリーエバポレーターでの蒸発により、白色懸濁液を得、それをさらなる水(1L)で処理し、次いで濾過し、P2O5の真空デシケーターで乾燥して、5−ブロモ−2−ヨードベンジルアルコールを得る。
5−メトキシ−2−ブロモ安息香酸(85g、0.37mol)を無水THF(100mL)に溶解し、氷塩浴中で温度が−5℃になるまで冷却する。ボラン−THF錯体をTHF中の1.0M溶液(736mL、0.74mol)として、−5℃で滴下する。添加が完了した後、反応混合物をゆっくり室温に暖め、12時間撹拌する。水(40mL)をゆっくり滴下し、反応混合物を30分撹拌する。さらなる水(350mL)を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮してほとんどのTHFを除去する。残った物質をEtOAc(800mL)で抽出する。有機層を飽和NaHCO3(500mL)、塩水(250mL)で洗浄し、次いで乾燥する(Na2SO4)。溶媒のロータリーエバポレーターでの除去により、5−メトキシ−2−ブロモベンジルアルコールを白色固体として得る。
4−トリフルオロメトキシアニリン(100g、0.58mol)、ジ−tert−ブチルカーボネート(127g、0.58mol)および1N NaOH溶液(250mL)をTHF(200mL)に溶解し、室温で12時間撹拌する。反応混合物をEtOAc(500mL)で抽出する。有機層を1N HCl(500mL)、塩水(250mL)で洗浄し、乾燥する(MgSO4)。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、N−BOC−4−トリフルオロメトキシアニリンを得る。
4−アミノベンゾトリフルオリド(100g、0.62mol)およびジ−tert−ブチルカーボネート(150g、0.69mol)の無水THF(400mL)中の混合物を還流温度で6時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒のほとんどをロータリーエバポレーターを使用して除去し、残った非揮発性物質を水(1000mL)とトリチュレートし、固体を形成する。固体を濾過により単離し、さらなる水(500mL)で洗浄し、次いでヘキサン(500mL)で洗浄して4−(BOC−アミノ)ベンゾトリフルオリドを得る(m.p. 123−124℃)。
(a)(i)N,N−ジメチル−2−(2',3',5',6'−テトラフルオロ−4'−フェニルアニリノ)フェニルアセトアミド
N,N−ジメチル−2−ヨードフェニルアセトアミド(2.0g、6.9mmol)、2,3,5,6−テトラフルオロ−4−フェニルアニリン(3.3g、13.8mmol)、銅粉末(219mg、3.4mmol)、ヨウ化銅(I)(646mg、3.4mmol)および無水炭酸カリウム(1.0g、6.9mmol)を150mLのキシレン中で一緒に撹拌する。反応物を還流温度で48時間加熱する。まだわずかに暖かい(40℃)間に、褐色懸濁液をセライトを通して濾過しそれを続いてトルエン(250mL)で濯ぐ。濾液をロータリーエバポレーターで蒸発し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10−20%EtOAc/ヘキサン)により、表題生成物を得る。
N,N−ジメチル−2−ブロモ−5−シクロプロピルフェニルアセトアミド(1.0g)、2−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)アニリン(1.5g)、K2CO3(490mg)、KI(590mg)、Cu(113mg)、CuI(337mg)のキシレン(10mL)中の混合物を48時間加熱還流する。冷却後、反応物をシリカゲルを通して濾過し、濾液を濃縮して褐色油状物を得る。油状物を、10%、次いで20%、次いで30%、次いで40%EtOAcのヘキサン溶液を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を泡状物として得る。
(a)(i)2−(2',3',5',6'−テトラフルオロ−4'−フェニルアニリノ)フェニル酢酸
N,N−ジメチル−5−シクロプロピル−2−[2'−フルオロ−4'−(4−フルオロフェニル)アニリノ]フェニルアセトアミド(575mg)の10mLの4N NaOHおよび20mLのEtOHの溶液を、一晩、80℃で加熱する。冷却後、EtOHを減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび冷水で希釈する。混合物を氷浴で冷却し、冷2.5N HClを水性層のpHが2に到達するまで添加する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して褐色固体を得る。固体を、10%、次いで20%、次いで30%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーで精製し表題生成物を得る、m.p. 182−183℃。
カルボキシメチル2−(6−クロロ−5−インダニルアミノ)フェニルアセテート
米国特許5,291,523に記載の方法に準じて、2−(6−クロロ−5−インダニルアミノ)フェニル酢酸をナトリウム塩に変換し、ベンジル2−ブロモアセテートと反応させてベンジルオキシカルボニルメチル2−(6−クロロ−5−インダニルアミノ)フェニルアセテートを得、それをカルボキシメチル2−(6−クロロ−5−インダニルアミノ)フェニルアセテートに水素化分解する、m.p. 97−100℃。
Claims (8)
- 式(I)
Rはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり、そして、環の5位に位置し(−CH 2 COOH基が存在する位置を環の1位、−NH−基が存在する位置を環の2位とする);そして、
Aは、ビフェニリルまたはベンゼン環の一方または両方を1個以上の低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシまたは3,4−メチレンジオキシで置換されているビフェニリル;
β−ナフチルまたは1位および3位の一方または両方をハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されており、さらに6位または7位をハロ、低級アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよいβ−ナフチル;
5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはフェニル環をハロ、低級アルキル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている5,6,7,8−テトラヒドロナフチル;
インダニルまたはフェニル環を低級アルキル、ハロ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換されているインダニル;
または、(C3−C6)シクロアルキルフェニルまたはフェニル環を低級アルキル、メトキシ、エトキシ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1−4個の置換基で置換されている(C3−C6)シクロアルキルフェニルである;
ここで、「低級アルキル」は7個までの炭素原子を含む。〕
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(II)
Rはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり、そして、環の5位に位置し(−CH 2 COOH基が存在する位置を環の1位、−NH−基が存在する位置を環の2位とする);
R1は水素、フルオロ、クロロ、(C1またはC2)アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R2は水素、フルオロ、クロロ、(C1またはC2)アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R3はフェニル、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシまたは3,4−メチレンジオキシで置換されているフェニルまたは(C3−C6)シクロアルキルであり;
R4は水素、ハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり;そして、
R5はハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルである;
ここで、「低級アルキル」は請求項1に定義のとおりである。〕
で示される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 活性成分として、請求項1から4のいずれかに記載の化合物または塩を含む、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)依存性疾患を処置するための薬物。
- 活性成分として、請求項1から4のいずれかに記載の化合物または塩を含む、シクロオキシゲナーゼ−1活性を実質的に阻害することなく、COX−2活性を選択的に阻害するための薬物。
- 活性成分として、請求項1から4のいずれかに記載の化合物または塩を含む、リウマチ性関節炎、骨関節症、月経困難症、疼痛、腫瘍または炎症を処置するための薬物。
- 請求項1から4のいずれかに記載の化合物または塩または請求項5から7のいずれかに記載の薬物を、1種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
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