ES2333316T3 - Acidos amino fenilaceticos sustituidos, derivados de los mismos, su preparacion y su uso como inhibidores de cyclooxigenasa 2 (cox-2). - Google Patents

Acidos amino fenilaceticos sustituidos, derivados de los mismos, su preparacion y su uso como inhibidores de cyclooxigenasa 2 (cox-2). Download PDF

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Leslie Wighton Mcquire
Lauren G. Monovich
Benjamin Biro Mugrage
David Thomas Parker
John Henry Van Duzer
Sompong Wattanasin
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **ver fórmula** en donde R se localiza en la posición 5 y es alquilo C1-C4, cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, halo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o ciano; y A es quinolinilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C1-C4, metoxi, etoxi, halo y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos seleccionado del grupo que consiste de alquilésteres C1-C4, carboxi-alquilésteres C1-C4 y nitrooxi- o nitrosooxi-alquilésteres C1-C4.

Description

Ácidos amino fenilacéticos sustituidos, derivados de los mismos, su preparación y su uso como inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2).
Resumen de la invención
La invención se relaciona con ácidos fenilacéticos y derivados como se define aquí que son particularmente inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) potentes y selectivos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento, cada uno como se define adelante.
La presente invención proporciona ácidos fenilacéticos novedosos y derivados que inhiben COX-2 sin inhibir significativamente ciclooxigenasa-1 (COX-1). La invención así proporciona agentes antiinflamatorios no esteroides novedosos que son de forma sorprendente libres de efectos colaterales indeseables usualmente asociados con los agentes antiinflamatorios no esteroides clásicos, tales como efectos colaterales gastrointestinales y renales.
Los compuestos de la presente invención son así particularmente útiles o se pueden convertir metabólicamente un compuestos que son particularmente útiles como inhibidores de COX-2 selectivos. Ellos son así particularmente útiles para el tratamiento de trastornos dependientes de COX-2 en mamíferos, que incluyen inflamación, piresis, dolor, osteoartritis, artritis reumatoide, dismenorrea, jaqueca, cáncer (tal como del tubo digestivo, por ejemplo, cáncer de colon y melanoma), enfermedades neurodegenerativas (tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer), trastornos cardiovasculares (tales como aterosclerosis, enfermedad de arteria coronaria y arteriosclerosis), osteoporosis, asma, lupus y soriasis aunque sustancialmente la eliminación de ulceración gastrointestinal no deseada asociada con inhibidores de ciclooxigenasa (COX) convencionales. Los compuestos de la invención también son absorbentes UV, en particular, absorbentes UV-B, y son útiles para bloquear o absorber radiación UV, por ejemplo, para el tratamiento y prevención de quemadura solar, por ejemplo, en productos para bronceo.
Las aplicaciones oculares de los compuestos de la invención incluyen el tratamiento de inflamación ocular, de dolor ocular que incluye dolor asociado con cirugía ocular, tal como PRK o cirugía de cataratas, de alergia ocular, de fotofobia de varias etiologías, de presión intraocular elevada (en glaucoma) al inhibir la producción de malla travecular inducible por proteína de respuesta de glucocorticoide y de enfermedad de ojos secos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de neoplasia particularmente neoplasia que produce prostaglandinas o expresa COX, que incluye tumores benignos y cancerosos, crecimientos y pólipos, en particular, neoplasia derivada de célula epitelial. Los compuestos de la presente invención son, en particular, útiles para el tratamiento de cáncer de hígado, vejiga, páncreas, ovario, próstata, cervical, pulmón y mama y, especialmente cáncer gastrointestinal, por ejemplo, cáncer del colon, y cáncer de piel, por ejemplo, cánceres epidermoides o basocelular y melanoma, como se indicó anteriormente.
El término "tratamiento" como se utiliza aquí se entiende como que incluye modos terapéuticos y profilácticos de terapia, por ejemplo, en relación con el tratamiento de neoplasia, terapia para prevenir el inicio de neoplasia evidente clínica o preclínicamente, o para la prevención de iniciación de células malignas o para detener o reversar la progresión de células premalignas a malignas, así como también la prevención o Inhibición de crecimiento de neoplasia o metástasis. En este contexto, la presente invención, en particular, se entiende como que abarca el uso de compuestos de la presente invención para inhibir o prevenir el desarrollo de cáncer de piel, por ejemplo, carcinoma epidermoide o basocelular en consecuencia a exposición a luz UV, por ejemplo, que resulta de exposición crónica al sol.
La WO 00 76969 A muestra compuestos que son útiles por ejemplo en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Chemical Abstracts Vol. 87, No. 15, 1977, abstract No. 117725c; Chemicals Abstracts Vol. 87, No. 1, 1977, abstract No. 5725 w; y Chemical Abstracts Vol. 88, No. 3, 1978, abstract No. 22459a muestra compuestos que son útiles en el tratamiento de inflamación y dolor. Todos estos compuestos difieren estructuralmente de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La invención se relaciona con compuestos de fórmula (1)
1
en donde
R se localiza en la posición 5 y es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), hidroxi, halo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o ciano; y A es quinolinilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C_{1}-C_{4}, metoxi, etoxihalo y trifluorometilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos seleccionado del grupo que consiste de alquilésteres C_{1}-C_{4}, carboxi-alquilésteres C_{1}-C_{4} y nitrooxi- o nitrosooxi-alquilésteres C_{1}-C_{4}.
En los compuestos de las fórmulas (I), R se localiza en la posición 5 del anillo.
En los anteriores compuestos de las fórmulas (I), R es preferiblemente metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, cloro o flúor, más preferiblemente cloro, metilo, etilo o ciclopropilo.
Las definiciones generales utilizadas aquí tienen los siguientes significados dentro del alcance de la presente invención, a menos que se indique otra cosa.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables son derivados de éster de profármaco que son convertibles mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas a los ácidos carboxílicos libres de fórmula (I). Tales ésteres son, por ejemplo, alquilésteres C_{1}-C_{4}, tales como el éster de metilo o etilo; carboxi-alquilésteres C_{1}-C_{4}, -tal como el éster carboximetilo; o nitrooxi- o nitrosooxi-alquilésteres C_{1}-C_{4}, tales como el éster de 4-nitrooxibutilo o 4-nitrosooxibutilo. Se prefieren los ácidos fenilacetoxiacéticos de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
2
en donde R y A tienen el significado como se definió aquí anteriormente para los compuestos de fórmula (I); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables representan sales de metal, tales como sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio; así como también sales de amonio, que se forman, por ejemplo, con amoniaco y mono- o dialquilaminas, tales como sales de dietilamonio; y con aminoácidos, tales como sales de arginina e histidina.
Un grupo alquilo inferior contiene hasta 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono, puede ser de cadena recta o ramificada y representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, preferiblemente metilo o etilo. Alcoxi inferior es metoxi o etoxi.
Quinolinilo para A En la fórmula (I) se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{4}, metoxi, etoxi y trifluorometilo.
Halo es preferiblemente cloro, bromo o flúor, ventajosamente cloro o fluoro.
Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de COX-2 selectivos o como profármacos de los mismos. Los inhibidores de COX-2 selectivos y profármacos de los mismos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de, por ejemplo, Inflamación, piresis, dolor, osteoartritis, dismenorrea, artritis reumatoide y otras afecciones sensibles a la inhibición de COX-2 y son típica y sustancialmente libres de efectos colaterales gastrointestinales no deseables asociados con agentes antiinflamatorios no esteroides convencionales.
Las propiedades mencionadas anteriormente se demuestran en pruebas in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratas, ratones, perros, monos y células aisladas o preparaciones de enzima de origen humano o no humano. Se pueden aplicar dichos compuestos in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo ventajosamente oralmente, tópicamente o parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente. La dosificación in vitro puede variar de aproximadamente 10^{-5}-10^{-9}. concentraciones molares. La dosificación in vivo puede variar, dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 1 mg/kg y 100 mg/kg.
Se pueden demostrar las propiedades biológicas en pruebas bien conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente U.S. No. 6,291,523, y como se describe aquí.
Se determina la inhibición COX-2 en un ensayo enzimático in vitro utilizando un equipo disponible comercialmente (Cayman Chemical Company).
El compuesto de prueba (solución madre en DMSO diluido con amortiguador a varias concentraciones) se preincuba con 30-50 unidades de COX-2 humano recombinante purificado y hemactina (1 \muM) durante 30 minutos a 25ºC, seguido, por incubación con 100 \muM de ácido araquidónico y el sustrato colorimétrico TMPD (N,N,N',N'-tetrametil-p-fenilenediamina) durante 5-7 minutos a 25ºC, seguido por detección colorimétrica de TMPD oxidado a 590 nm. La actividad COX-2 en la presencia del compuesto de prueba se compara con actividad COX-2 para control sin compuesto de prueba.
También se determina la inhibición COX-2 in vitro utilizando ensayos celulares para la inhibición de COX-1 y COX-2.
Los ensayos celulares para probar los inhibidores COX son bien conocidos en la técnica y se basan en el hecho de que la enzima COX (sintasa prostaglandina H) cataliza el índice que limita la etapa en la síntesis de prostaglandina del ácido araquidónico. Dos enzimas median la reacción: COX-1 es una forma constitutiva de la enzima si COX-2 se induce en respuesta a varios factores de crecimiento y citoquinas.
Se determina la inhibición in vitro COX-1 y COX-2 en los ensayos basados en células con el fin de valorar la actividad in vitro y selectividad para la inhibición COX-2, utilizando un inmunoensayo de prostaglandina E2 (Cayman PGE_{2} Kit). Las células utilizadas son células HEK-293 EBNA que se han transfectado y tienen una expresión estable de COX-1 humano recombinante o COX-2 humano recombinante, respectivamente. Se colocan en placas las células en placas de 96 pozos en las que se desarrolla en ensayo. Se pretratan estirpes celulares con diluciones de compuesto durante 30 minutos a 37ºC, luego se agrega el ácido araquidónico (1 \muM) como sustrato exógeno. El sobrenadante se cosecha 15 minutos después y la producción de PGE_{2} se mide mediante inmunoensayo. Para las determinaciones IC_{50}, los compuestos se prueban a concentraciones de 5-9 en réplicas de singlete, duplicado o cuadruplicado en cada concentración (la mayor concentración 30 \muM). Se calcula la inhibición media de PGE_{2} (comparada con células no tratadas con compuesto) para cada concentración, se hace un gráfico del % de inhibición medio versus concentración de compuesto log, y se calcula el valor IC_{50} utilizando un ajuste logístico de 4-parámetros. Los efectos relativos en cada enzima se comparan con la selectividad de valoración para la inhibición de COX-2.
También se determina la inhibición de COX-1 y COX-2 in vitro en sangre humana entera, en donde se expresa constitutivamente COX-1 en las plaquetas, y se induce la expresión de COX-2 en células mononucleares mediante el tratamiento con lipopolisacárido (LPS) (10 \mug/mL). Para este ensayo, se divide la sangre humana heparinizada en dos alícuotas: una para medir la producción de TxB_{2} (un indicador subrogado de la actividad de COX-1), y una segunda para medir la producción de PGE_{2} (un subrogado para la actividad de COX-2). Se pretratan las muestras de sangre con los compuestos de prueba durante una hora antes de la estimulación. Se prueban los compuestos en un rango de concentración final de 0.1 nM a 300 \muM, utilizando incrementos log medios registro en las concentraciones. Para medir la inhibición de la generación de tromboxano B_{2} (TxB_{2}), se agrega A23187 (50 \muM), y se incuba la sangre durante una hora. Se mide la producción de PGE_{2} después de la adición de LPS (10 \mug/mL), seguida por incubación durante la noche. Después de la incubación con A23187 o LPS, se centrifugan las muestras a 250 x g durante 10 minutos a 4ºC para recolectar el suero. Las cantidades de PGE_{2} y TxB_{2} presentes en el suero se miden utilizando un inmunoensayo enzimático de quimiluminiscencia de Assay Designs Inc. (Ann Arbor, MI). Se normalizan los niveles de prostaglandina en cada muestra hasta el porcentaje de inhibición originado por cada concentración del compuesto de prueba. Los datos del porcentaje de inhibición para cada donador se agrupan y se ajustan a una función logística de 4 parámetros utilizando una regresión.
Los valores IC_{50} para los compuestos de la fórmula (I) en los ensayos de inhibición de COX-2 son tan bajos como de aproximadamente 0.010 \muM. Se prefieren los compuestos para los cuales la proporción de los valores IC_{50} para la inhibición de COX-1 y COX-2 es mayor de 50, ventajosamente en el rango de aproximadamente 100 a 1,000 o más.
Se determina la inhibición de la producción de prostaglandina-E_{2} producida por COX-2 in vivo en el modelo de bolsa de aire subcutánea estimulada por lipopolisacárido (LPS) en la rata. Ver Advances in Inflammation Research, Raven Press (1986); J. Med. Chem. Volumen 39, p. 1946 (1996); J. Pathol. Volumen 141, pp. 483-495; and J. Pathol., Volumen 134, pp. 147-156.
Se anestesian las ratas Lewis hembras, y luego se preparan bolsas de aire dorsales mediante inyección subcutánea de 10 mL de aire a través de un filtro adaptado con jeringa estéril de 0.45 micras. Seis o 7 días después de la preparación, se inyectan las bolsas de aire con LPS (5 \mug por bolsa) suspendido en solución salina amortiguada con fosfato estéril. Se administran los compuestos para la evaluación mediante alimentación forzada una hora antes de, o dos o más horas después de, la exposición con LPS. Los contenidos de las bolsas se cosechan cinco horas después de la exposición con LPS, y se miden los niveles de PGE_{2} presentes en los fluidos de las bolsas mediante inmunoensayo enzimático. Ilustrando la invención, el compuesto del Ejemplo 4(j) inhibe la formación de PGE_{2} por aproximadamente el 50% en 1 mg/kg o.p.
Se mide la inhibición in vivo de tromboxano B_{2} (TXB_{2}) producido por COX-1, ex vivo en el suero de ratas después de la administración oral del compuesto.
Brevemente, se ponen en ayunas las ratas Sprague-Dawley machos durante la noche, se les administra el compuesto en un vehículo de almidón de maíz fortificado mediante alimentación forzada, y se sacrifican mediante inhalación de dióxido de carbono de 30 minutos a ocho horas después. Se recolecta la sangre mediante punción cardíaca en tubos sin anticoagulante, se le permite coagular, y se separa el suero mediante centrifugación. Se almacena el suero congelado para el análisis posterior de TxB_{2} mediante radioinmunoensayo. Cada experimento contiene los siguientes grupos (5 a 6 ratas por grupo): control de vehículo y compuestos de prueba, ya sea en diferentes dosis o en diferentes puntos del tiempo. Se expresan los datos de TxB_{2} como un porcentaje de los niveles medidos en el grupo de control con vehículo.
Se determina la actividad antiinflamatoria utilizando el ensayo de edema de pata de rata inducido por carragenina, siguiendo una modificación del procedimiento de Offerness et. al., descrito en: Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Lombardino, Ed., John Wiley & Sons, péptido. 116-128 (1986).
Se ponen en ayunas ratas Sprague-Dawley (de 200 a 225 g) durante la noche, luego se dosifican oralmente con el compuesto suspendido en una solución de almidón de maíz fortificada. Después de una hora, se inyecta un volumen de 0.1 mL de carragenina al 1% en solución salina, en la región sub-plantar de la pata trasera izquierda, lo cual origina una respuesta inflamatoria. A las tres horas post-carragenina, se les práctica eutanasia a las ratas, y se cortan ambas patas traseras en dirección de la línea de nacimiento del pelo de la pata, y se pesan sobre una balanza electrónica. Se determina la cantidad de edema en la pata inflamada al sustraer el peso de la pata no inflamada (derecha) del peso de la pata inflamada (izquierda). Se determina el porcentaje de inhibición mediante el compuesto para cada animal como el porcentaje de peso de pata ganado, cuando se compara con el promedio de control.
Se utiliza el ensayo de tolerabilidad gástrica para valorar la ulceración macroscópica en la rata, medida cuatro horas después de la administración oral del compuesto de prueba. Se lleva a cabo la prueba como sigue:
Se ponen en ayunas ratas Sprague-Dawley machos durante la noche, se les administra el compuesto en vehículo de almidón de maíz fortificado mediante alimentación forzada, y se sacrifican mediante inhalación de dióxido de carbono cuatro horas después. Se remueven los estómagos, y se cuentan las lesiones gástricas macroscópicas, y se miden para dar la longitud de lesión total por rata. Cada experimento contiene los siguientes grupos (5 a 6 ratas por grupo): control con vehículo, compuestos de prueba, y diclofenaco como un compuesto de referencia.
Se calculan los datos como el número promedio de úlceras en un grupo, la longitud media de úlceras (mm) en el grupo, y como el índice de úlcera (UI).
UI = longitud media de úlceras en un grupo x incidencia de úlceras.
en donde la incidencia de úlceras es la fracción de los animales en el grupo con lesiones (100% de incidencia es 1).
Se puede determinar la tolerabilidad intestinal al medir el efecto sobre la permeabilidad intestinal. La carencia de incremento en la permeabilidad es indicativa de la tolerabilidad intestinal.
El método utilizado es una modificación de un procedimiento por Davies et. al., Pharm. Res., Vol. 11, pp. 1652-1656 (1994), y se basa en el hecho de que la excreción de ^{51}Cr-EDTA oralmente administrado, un marcador de la permeabilidad del intestino delgado, se incrementa mediante los NSAID. Se les administra a los grupos de ratas Sprague-Dawley machos (>12 por grupo) una dosis oral única del compuesto de prueba o del vehículo, mediante intubación gástrica. Inmediatamente seguido por la dosis del compuesto, a cada rata se le administra ^{55}Cr-EDTA (5 \muCi por rata) mediante intubación gástrica. Se colocan las ratas en jaulas metabólicas individuales, y se les da alimento y agua ad libitum. Se recolecta la orina durante un período de 24 horas. Se sacrifican las ratas veinticuatro horas después de la administración de ^{51}Cr-EDTA. Para cuantificar el efecto del compuesto sobre la permeabilidad intestinal, se compara el ^{51}Cr-EDTA excretado medido en la orina de las ratas tratadas con el compuesto con el ^{51}Cr-EDTA excretado medido en la orina de las ratas tratadas con vehículo. Se determina la permeabilidad relativa al calcular la actividad presente en cada muestra de orina como un porcentaje de la dosis administrada después de corregir para la radiación de fondo.
Se determina la actividad analgésica de los compuestos de la invención utilizando el ensayo de Randall-Selitto bien conocido.
El ensayo de presión de la pata de Randall-Selitto mide la antinocicepción (actividad analgésica) en el tejido inflamado al comparar el umbral de presión en la pata inflamada de la rata después de la administración oral del fármaco de prueba, con aquélla en la pata inflamada de ratas a las que se administra el vehículo de almidón de maíz oralmente.
Se ponen en ayunas los grupos de 10 ratas Wistar machos con un peso de 40 a 50 g, durante la noche antes de la prueba. Se induce hiperalgesia mediante la inyección de 0.1 mL de una suspensión al 20% de levadura de Brewer con una aguja calibre 26 en la región sub-plantar de la pata trasera derecha. La pata izquierda no se inyecta, y se utiliza como la pata de control para la determinación de hiperalgesia. El vehículo (suspensión de almidón de maíz fortificada al 3%) en 10 mL/kg, el compuesto de referencia (el diclofenaco se prueba en cada experimento en la misma dosis como los compuestos de prueba), y los compuestos de prueba en diferentes dosis suspendidos en vehículo en 10 mL/kg, se administran oralmente 2 horas después de la inyección de la levadura. El umbral para el retiro de la pata se cuantifica con un medidor Basile Analgesy una hora después de la administración oral de los compuestos de prueba. El umbral nociceptivo se define como la fuerza en gramos con la que la rata retira la pata o vocaliza. Se registran la vocalización o el retiro de la pata como una respuesta.
Se analizan los datos al comparar el umbral de dolor medio del grupo tratado con vehículo de almidón de maíz para las patas inflamadas y no inflamadas, con aquél de las ratas tratadas con fármaco individuales. Las ratas individuales en los grupos tratados con fármaco y el grupo de control positivo (diclofenaco) se denominan reactores si el umbral de dolor individual en cada pata excede al umbral medio del grupo de control por dos desviaciones estándares de esa media. Los umbrales de dolor medio de la pata inflamada en el grupo de control se comparan con los umbrales de dolor individuales de la pata inflamada en el grupo del fármaco de prueba. El umbral de presión media de control no inflamado se compara con los umbrales de presión individuales no inflamados en los grupos de prueba. Se expresan los resultados como el número de reactores en cada grupo de prueba (n = 10) para las patas inflamada y no inflamada. Se calculan los porcentajes al dividir el número de reactores por el número total de ratas utilizadas para un compuesto.
Se puede determinar el efecto antiartrítico de los compuestos de la invención en la prueba de artritis adyuvante crónica bien conocida en la rata.
Se pueden demostrar los efectos oculares en métodos de ensayo oftálmicos bien conocidos. De una forma similar se puede demostrar la actividad anti-neoplásica en pruebas animales anti-neoplásicas bien conocidas.
Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo,
(a) al acoplar un compuesto de fórmula (IV) o (IVa)
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en donde
Z es yodo o bromo;
R tiene el significado como se definió anteriormente;
R_{a} es hidrógeno, un catión de metal alcalino o alquilo inferior, preferiblemente isopropilo; y
R_{13} y R_{14} son alquilo inferior; o R_{13} y R_{14} junto con el átomo de nitrógeno representan piperidino, pirrolidino o morfolino;
con un compuesto de fórmula (V)
(V)A-NH_{2}
en donde A tiene el significado como se definió anteriormente en la presencia de cobre y yoduro cuproso para obtener un compuesto de fórmula (VI) o (VIa)
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4
e hidrolizar el compuesto resultante de fórmula (VI) o (VIa) a un compuesto de fórmula (I); o
(b) para los compuestos en los que R representa alquilo, por ejemplo, etilo en la posición 5, al condensar un compuesto de fórmula (VII)
5
en donde A tiene el significado como se define aquí, con un derivado funcional reactivo de, por ejemplo, ácido acético, tal como cloruro de acetilo, en una acilación Friedel-Crafts a reacción para obtener un compuesto de la fórmula (VIII)
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en donde A tiene el significado como se define aquí que es en cambio hidrogenalizado y luego se hidroliza para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde R representa, por ejemplo, etilo; o
(c) al hidrolizar una lactama de fórmula (IX)
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en donde R y A tienen el significado como se define aquí, con una base fuerte; y en procesos anteriores, si se desea, protegiendo temporalmente cualquier interferencia de grupos reactivos y luego aislar el compuesto resultante de la invención; y, si se desea, convertir cualquier compuesto resultante en otro compuesto de la invención; y/o si se desea convertir un ácido carboxílico libre de la invención en un derivado de éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o si se desea, convertir un ácido libre resultante en una sal o una sal resultante en el ácido libre o en otra sal.
En los compuestos de partida y en los intermedios, los cuales se convierten a los compuestos de la invención en una forma descrita aquí, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, hidroxi, y carboxilo, se protegen opcionalmente mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica preparativa. Los grupos hidroxilo, amino y carboxilo protegidos son aquéllos que se pueden convertir bajo condiciones ligeras en grupos amino, hidroxilo y carboxilo libres sin que tengan lugar otras reacciones colaterales indeseables. Por ejemplo, los grupos protectores de hidroxi son preferiblemente grupos bencilo, o bencilo sustituido, o grupos acilo, tales como pivaloilo.
La preparación de los compuestos de las fórmulas (VI) y (VIa) de acuerdo con el proceso (a), se lleva a cabo bajo condiciones de una condensación de Ullmann modificada para la preparación de diarilaminas, por ejemplo, en la presencia de polvo de cobre y yoduro de cobre (I) y carbonato de potasio, opcionalmente en un disolvente inerte de alto punto de ebullición, tal como nitrobenceno, tolueno, xileno, N-metilpirrolidona, a temperatura elevada, por ejemplo en el intervalo de 100ºC a 200ºC, preferiblemente a temperatura de reflujo, de acuerdo con la metodología general descrita por Nohara, Chem. Abstr., Vol. 94, p. 15402x (1951); y Moser et. al., J. Med. Chem., Vol. 33, p. 2358 (1990). Cuando Z es bromo, se lleva a cabo la condensación en la presencia de una sal de yoduro, por ejemplo yoduro de potasio.
Se lleva a cabo la hidrólisis de las orto-anilinofenilacetamidas resultantes de la fórmula (VI) en hidróxido alcalino acuoso, por ejemplo, en NaOH 6N, en la presencia de un alcohol, por ejemplo etanol, propanol y butanol, a temperatura elevada, tal como a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Se lleva a cabo la hidrólisis de los ésteres de la fórmula (VIa) de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, bajo condiciones básicas como se describen anteriormente para los compuestos de la fórmula (VI), o alternativamente bajo condiciones ácidas, por ejemplo, utilizando ácido metanosulfónico.
Los materiales de partida de la fórmula (IV) o (IVa) se conocen generalmente, o se pueden preparar utilizando la metodología conocida en la técnica, por ejemplo, como se describe por Nohara en la Solicitud de Patente Japonesa Número 78/96,434 (1978); Patente U.S. Número 6,291,523, y como se ilustra aquí.
Por ejemplo, el ácido antranílico correspondiente se convierte al derivado de orto-diazonio seguido por el tratamiento con un yoduro de metal alcalino en ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico, para obtener el ácido 2-yodobenzoico, o éster de alquilo inferior del mismo. La reducción al alcohol bencílico correspondiente, por ejemplo, con diborano o con hidruro de litio aluminio para el éster, la conversión del alcohol primero al bromuro y luego al nitrilo, la hidrólisis del nitrilo al ácido acético, y la conversión al N,N-dialquilamida de acuerdo con la metodología conocida en la técnica produce un material de partida de la fórmula (IV).
Alternativamente, por ejemplo, se puede preparar el material de partida de la fórmula (IV), en donde Z es Br, y R es ciclopropilo, primero al condensar de acuerdo con el método ilustrado en J. Am. Chem. Soc., Vol. 123, p. 4155 (2001), por ejemplo, el éster de metilo de ácido 2-bromo-5-yodobenzoico con bromuro de ciclopropilo en la presencia de tricloruro de indio, para obtener el éster de metilo de ácido 2-bromo-5-ciclopropilbenzoico el cual se convierte como se describió anteriormente a la 2-bromo-5-ciclopropilfenilacetamida correspondiente de la fórmula (IV).
Adicionalmente, los materiales de partida de la fórmula (IV), en donde R es, por ejemplo, etilo, se pueden preparar mediante la acetilación de Friedel-Crafts del oxindol con, por ejemplo, cloruro de acetilo, en la presencia de cloruro de aluminio, la reducción de la cetona resultante mediante, por ejemplo, hidrogenólisis catalítica, seguida por descomposición hidrolítica del 5-etiloxindol resultante al ácido orto-amino-fenilacético. La diazotización en la presencia de, por ejemplo, yoduro de potasio, produce el ácido orto-yodo-fenilacético el cual se convierte a una amida de la fórmula (IV).
Se preparan los ésteres de la fórmula (IVa) a partir de los ácidos correspondientes de acuerdo con los métodos de esterificación conocidos en la técnica.
Las aminas de la fórmula (V) son conocidas en la técnica, o se preparan de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica, o como se ilustra aquí.
Por ejemplo, se preparan las biarilaminas mediante condensación bajo condiciones de una reacción de acoplamiento de Suzuki catalizada por paladio de, por ejemplo, una 4-bromoanilina apropiadamente sustituida con un ácido fenilborónico apropiadamente sustituido.
De una forma similar, por ejemplo, las anilinas sustituidas por ciclopropilo, se preparan a partir de las anilinas sustituidas por bromo correspondientes (como la amina libre o en forma protegida) mediante condensación catalizada por paladio, con ácido ciclopropilborónico, de acuerdo con la metodología en Tetrahedron Letters, v. 43, p. 6987 (2002), y como se ilustra en los ejemplos.
Alternativamente, se preparan las anilinas sustituidas por 4-cicloalquilo, mediante la condensación de una anilina sustituida por 4-yodo o bromo, protegida, por ejemplo, como un derivado de ftalimida con, por ejemplo, bromuro de ciclopropilo, en la presencia de tricloruro de indio, seguido por la remoción del grupo protector, de una forma similar a la metodología general de J. Am. Chem. Soc. Vol. 123, p. 4155 (2001).
La preparación de, por ejemplo, compuestos sustituidos por 5-etilo o 5-n-propilo de acuerdo con el proceso (b), se lleva a cabo bajo condiciones de acilación de Friedel-Crafts, por ejemplo, en la presencia de cloruro de aluminio en un disolvente inerte, tal como 1,2-dicloroetano, seguido por hidrogenólisis, por ejemplo, utilizando un catalizador de paladio sobre carbono, preferiblemente en ácido acético como disolvente, a temperatura ambiente y a una presión de aproximadamente 3 atmósferas.
Se preparan los materiales de partida de la fórmula (VII) generalmente como se describe bajo el proceso (a), partiendo con una amida de la fórmula (IV), en la que R representa hidrógeno, por ejemplo como se describe en Moser et al. (1990), supra.
Se puede llevar a cabo la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con el proceso (c) bajo condiciones conocidas en la técnica para la descomposición hidrolítica de lactamas, preferiblemente con una base acuosa fuerte, tal como hidróxido de sodio acuoso, opcionalmente en la presencia de un disolvente orgánico miscible en agua, tal como metanol, a temperatura elevada en el rango de aproximadamente 50ºC a 100ºC, como se describe generalmente en la Patente U.S. No. 3,558,690.
\newpage
Se preparan los materiales de partida de oxindol mediante la N-acilación de una diarilamina de la fórmula (X):
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en donde R y A tienen el significado como se definió anteriormente, con un cloruro de haloacetilo, preferiblemente cloruro de haloacetilo, ventajosamente a temperatura elevada, por ejemplo, cerca de 100ºC, para obtener un compuesto de la fórmula (XI):
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en donde R y A tienen el significado como se definió anteriormente aquí. Se lleva a cabo la ciclación de un compuesto de la fórmula (XI) bajo condiciones de alquilación de Friedel-Crafts en un disolvente inerte, tal como diclorobenceno, en la presencia de catalizadores de Friedel-Crafts, por ejemplo cloruro de aluminio y dicloruro de etilaluminio, a temperatura elevada, por ejemplo de 120ºC a 175ºC.
Se pueden preparar las aminas de partida de la fórmula (X) mediante una condensación de Ullmann, y otros métodos conocidos en la técnica, por ejemplo una reacción de acoplamiento de Buchwald.
Se preparan los ésteres de los ácidos carboxílicos de la fórmula (I) mediante la condensación del ácido carboxílico, en la forma de una sal, o en la presencia de una base, con un haluro (bromuro o cloruro) correspondiente al alcohol esterificante, tal como cloroacetato de bencilo, de acuerdo con la metodología bien conocida en la técnica, por ejemplo, en un disolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida, y si se requiere modificar adicionalmente el producto resultante. Por ejemplo, si el producto de la esterificación es en si mismo un éster, tal se puede convertir al ácido carboxílico, por ejemplo mediante hidrogenólisis de un éster de benciloresultante. También, si el producto de esterificación es en si mismo un haluro, tal por ejemplo, se puede convertir al derivado de nitrooxi, mediante reacción con, por ejemplo, nitrato de plata.
Por ejemplo, se preparan los compuestos de la fórmula (Ia) preferiblemente mediante la condensación de una sal de un ácido carboxílico de la fórmula (I) anterior, con un compuesto de la fórmula
X-CH_{2}-COOR_{b},
en donde:
X es un grupo saliente; y
R_{b} es un grupo protector de carboxi, para obtener un compuesto de la fórmula (Ia) en una forma carboxi-protegida, y posteriormente se remueve el grupo protector R_{b}.
Se puede llevar a cabo la esterificación bajo condiciones de esterificación conocidas en la técnica, por ejemplo, en un disolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida, en un rango de temperatura de temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, preferiblemente en un rango de 40ºC a 60ºC.
La sal del ácido de la fórmula (I) es preferiblemente una sal de metal alcalino, por ejemplo la sal de sodio, la cual se puede preparar in situ.
El grupo saliente X es preferiblemente halo, por ejemplo cloro o bromo, o alquilsulfoniloxilo inferior, por ejemplo metanosulfoniloxilo.
El grupo protector de carboxi R_{b} es preferiblemente bencilo.
Los ésteres de bencilo resultantes se pueden convertir a los ácidos libres de la fórmula (1a), preferiblemente mediante hidrogenólisis con hidrógeno en la presencia de, por ejemplo, un catalizador de Pd/C en ácido acético a presión atmosférica, o bajo hidrogenación Parr a una temperatura que varía de temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC.
La descripción también describe materiales de partida novedosos y procesos para su fabricación.
Finalmente, se obtienen los compuestos de la invención en la forma libre, o bien como una sal de los mismos, si están presentes grupos formadores de sal.
Se pueden convertir los compuestos ácidos de la invención en sales de metales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino acuoso, ventajosamente en la presencia de un disolvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. Se pueden convertir las sales resultantes en los compuestos libres mediante tratamiento con ácidos. También se pueden utilizar estas u otras sales para la purificación de los compuestos obtenidos. Se obtienen las sales de amonio mediante la reacción con la amina apropiada, por ejemplo dietilamina, y similares.
Se pueden convertir los compuestos de la invención que tienen grupos básicos en sales de adición de ácido, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico; o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos (C_{1}-C_{4}), que, por ejemplo, estén no sustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilsulfónicos (C_{1}-C_{4}), por ejemplo ácido metanosulfónico; o ácidos arilsulfónicos que estén no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, por halógeno. Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, y ácido maleico.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre un compuesto se refiere a en este contexto, una sal correspondiente está también se destina, proporciona tal que sea posible o apropiada de acuerdo con las circunstancias.
También se pueden obtener los compuestos, incluyendo sus sales, en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros disolventes utilizados para su cristalización.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas adecuadas para administración entérica, tal como oral o rectal, transdérmica, tópica, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para inhibir la actividad de COX-2, y para el tratamiento de trastornos dependientes de COX-2, y comprenden una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la invención, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad que inhibe COX-2 efectiva de un compuesto inhibidor de COX-2 selectivo de la invención que es sustancialmente libre de actividad inhibidora de COX-1, y de los efectos colaterales atribuidos a la misma.
Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para su aplicación entérica o parenteral. Se prefieren los comprimidos y las cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con
a)
diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina;
b)
lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; también para comprimidos,
c)
aglutinantes, por ejemplo síliceto de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona; si se desea,
d)
desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e)
absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes.
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Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios ventajosamente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Se pueden esterilizar dichas composiciones y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes, o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Se preparan dichas composiciones de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1 a 75%, preferiblemente de aproximadamente 1 a 50% del ingrediente activo.
Se pueden recubrir los comprimidos con película o se les puede dar un recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un portador. Los portadores ventajosos incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para asistir en el paso a través de la piel del anfitrión. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del anfitrión a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo, para suministrarse mediante aerosol o similar. Tales sistemas de suministro tópico serán en particular apropiados para aplicación dérmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo para uso profiláctico en cremas, lociones, rociados para el sol, y similares. En este aspecto se nota que los compuestos de la presente invención son capaces de absorber los rayos UV en el rango de 290 a 320 nm, mientras que permiten el paso de los rayos bronceadores en longitudes de onda más altas. Ellos son así particularmente adecuados para uso en formulaciones tópicas, que incluyen cosméticas, bien conocidas en la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, amortiguadores, y conservantes. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en la Patente U.S. No. 4,784,808. Las formulaciones para administración ocular se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en las Patentes U.S. Nos. 4,829,088 y 4,960,799.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en conjunto con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes activos adicionales adecuados para uso en relación con el tratamiento de neoplasia (maligna y benigna) incluyen, por ejemplo, los agentes antineoplásicos o los agentes radioprotectores mencionados en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/16227 y similares. Otros agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen agentes analgésicos, tales como oxicodona, codeína, tramadol, levorfanol, propoxifeno, cetorolac, pentazocina, meperidina, y similares; también agentes anti-plaquetas, tales como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, y similares; también bisfosfonatos, tales como zoledronato, pamidronato, risedronato, alendronato, y similares; también estatinas, tales como fluvastatina, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, y similares.
En conjunto con otro ingrediente activo, un compuesto de la invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado mediante la misma o diferente vía de administración o juntos en la misma formulación farmacéutica.
La dosificación del compuesto activo administrado depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), del peso corporal, de la edad y condición del individuo, y de la forma de administración. Una dosificación unitaria para administración oral a un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, puede contener entre aproximadamente 5 miligramos y 500 miligramos del ingrediente activo.
La presente invención también se refiere a métodos para utilizar los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de los mismos, en mamíferos, para inhibir COX-2, y para el tratamiento de las afecciones como se describe aquí, por ejemplo inflamación, dolor, artritis reumatoide, osteoartritis, dismenorréa, tumores, y otros trastornos dependientes de COX-2.
Particularmente, la presente invención se permite para un método para inhibir selectivamente la actividad de COX-2 en un mamífero sin inhibir sustancialmente la actividad de COX-1, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad inhibidora de COX-2 efectiva de un compuesto de la invención.
Así, la presente invención también se permite para un método para el tratamiento de trastornos dependientes de COX-2 en mamíferos, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad inhibidora de COX-2 efectiva de un compuesto de la invención.
Más particularmente, la presente invención se permite para un método para tratar trastornos dependientes de COX-2 en mamíferos, mientras que se eliminan sustancialmente los efectos secundarios no deseados asociados con la actividad inhibidora de COX-1, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad inhibidora de COX-2 efectiva de un compuesto inhibidor de COX-2 selectivo de la invención, el cual es sustancialmente libre de actividad inhibidora de COX-1.
Más específicamente, tales se relacionan con un método de, por ejemplo, tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, dismenorréa, o inflamación en mamíferos, sin originar ulceración gastrointestinal indeseable, cuyo método comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad correspondientemente efectiva de un compuesto de la invención.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra forma, se desarrollan todas las evaporaciones bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, los intermedios, y los materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en la técnica.
Abreviaturas
BOC:
t-butoxicarbonilo
DME:
1,2-dimetoxietano
DMF:
N,N-dimetilformamida
DPPA:
difenilfosforil-azida
EDCl:
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
HOAt:
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
LAH:
hidruro de litio y aluminio
NBS:
N-bromosuccinimida
NCS:
N-clorosuccinimida
NMM:
N-metilmorfolina
THF:
tetrahidrofurano
TLC:
cromatografía de capa delgada.
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Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1
Materiales de Partida de Anilina A. 2,3,5,6-Tetrafluoro-4-fenilanilina
Se disuelve 2,3,5,6-Tetrafluoroanilina (25.0 g, 0.15 mol) en metanol (100 mL) y se trata con bromo elemental (28.4 g, 0.17 mol) mediante adición por goteo a temperatura ambiente. Se agrega bicarbonato de sodio sólido (15 g, 0.18 mol) en forma de porción y la mezcla resultante se agita durante unas 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se particiona entre Et_{2}O (500 mL) y agua (1000 mL). Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se evapora mediante un evaporador rotatorio para dar 2,3,5,6-tetrafluoro-4-bromoanilina (p.f. 59-60ºC).
Se disuelve 2,3,5,6-Tetrafluoro-4-bromoanilina (13.8 g, 56.7 mmol) en benceno (200 mL) y se trata con 1.5 equivalentes de ácido fenilborónico (10.4 g, 85.1 mmol) y una cantidad catalítica de tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (4.2 g, 3.6 mmol) como una solución en etanol (30 mL). Se agrega carbonato de sodio (60 mL de solución acuosa 2 M) y se agita la mezcla de reacción y se calienta a temperatura de reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se particiona entre Et_{2}O (500 mL) y agua (250 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El aceite residual se purifica mediante cromatografía flash (9:1 hexanos/EtOAc) para dar 2,3,5,6-tetrafluoro-4-fenilanilina como un aceite.
^{1}H-RMN: (CDCl_{3}) 7.43 (m, 5H, ArH), 4.05 (s, 2H, NH_{2}).
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B. 2,6-Dicloro-4-fenilanilina
La preparación es una adaptación de Brewster, Org. Synth. II, p. 347 (1943).
Se suspende 2,6-Dicloroanilina (16.2 g, 0.1 mol) en una solución de bicarbonato de sodio (8.6 g, 0.1 mol en 100 mL de agua) y se calienta a 60ºC. Se agrega yodo elemental (25.4 g, 0.1 mol) en forma de porción y la mezcla resultante se agita a 60ºC durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se particiona entre CH_{2}Cl_{2} (250 mL) y solución de bisulfito de sodio saturado (500 mL). Se reextrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} adicional (250 mL) y las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran mediante evaporador rotatorio. El aceite residual se purifica mediante cromatografía flash (9:1 hexanos/EtOAc) para dar 2,6-dicloro-4-yodoanilina (p.f. 100-102ºC).
Se disuelve 2,6-Dicloro-4-yodoanilina (10.4 g, 36.0 mmol) en tolueno (100 mL) y se trata con 1.5 equivalentes de ácido fenilborónico (6.6 g, 54 mmol), y una cantidad catalítica de tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (3.0 g, 2.6 mmol) como una solución en etanol (20 mL). Se agrega carbonato de sodio (40 mL de solución acuosa 2 M) y se agita la mezcla de reacción y se calienta a temperatura de reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se particiona entre Et_{2}O (300 mL) y agua (150 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El aceite residual se purifica mediante cromatografía flash (9:1 hexanos/EtOAc) para dar 2,6-dicloro-4-fenilanilina (p.f. 112-113ºC).
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C. 2-Fluoro-4-fenil-6-cloroanilina
Se suspende 2-Fluoro-6-cloroanilina (28.8 g, 0.2 mol) en una solución de bicarbonato de sodio (17.2 g, 0.2 mol en 150 mL agua) y se calienta a 60ºC. Se agrega yodo elemental (50.8 g, 0.2 mol) en forma de porción y la mezcla resultante se agita a 60ºC durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se particiona entre CH_{2}Cl_{2} (350 mL) y solución de bisulfito de sodio saturado (500 mL). La capa acuosa se reextrae con CH_{2}Cl_{2} adicional (250 mL) y las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran mediante evaporador rotatorio. El aceite residual se purifica mediante cromatografía flash (9:1 hexanos/EtOAc) para dar 2-fluoro-4-yodo-6-cloroanilina (p.f. 85-87ºC).
Se disuelve 2-Fluoro-4-yodo-6-cloroanilina (8.0 g, 36.0 mmol) en DMF (110 mL) y se trata con 2.8 equivalentes de ácido fenilborónico (10.0 g, 82 mmol), y una cantidad catalítica de tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (3.0 g, 2.6 mmol) como una solución en DMF (20 mL). Se agrega carbonato de sodio (30 mL de solución acuosa 2 M) y se agita la mezcla de reacción y se calienta a 100ºC durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se remueve más del DMF mediante evaporador rotatorio bajo alto vacío. El aceite residual marrón se particiona entre Et_{2}O (300 mL) y agua (150 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El aceite residual se purifica mediante cromatografía flash (9:1 hexanos/EtOAc) para dar 2-fluoro-4-fenil-6-cloroanilina (p.f. 105-107ºC).
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D. 2,3,5,6-Tetrafluoro-4-(3'-metoxifenil)anilina
(i) Se disuelve 2,3,5,6-Tetrafluoro-4-bromoanilina (7.5 g, 30.7 mmol) en DME (150 mL) y se trata con ácido 3-metoxifenilborónico (4.7 g, 30.7 mmol), una cantidad catalítica de tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0.70 g, 0.6 mmol) y trifenilfosfina (0.66 g, 2.5 mmol). Se agrega carbonato de potasio (8.5 g en 50 mL de agua) y se agita la mezcla de reacción y se calienta a 90ºC durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se remueve más del DME mediante evaporador rotatorio bajo alto vacío. El material resultante se particiona entre EtOAc (200 mL) y agua (250 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El producto de reacción crudo se purifica mediante cromatografía flash (9:1 hexanos/EtOAc, luego 6:4 hexanos/EtOAC) para dar 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(3'-metoxifenil)anilina (p.f. 94-96ºC).
(ii) Procedimiento alternativo: Se disuelve 2,3,5,6-Tetrafluoro-4-bromoanilina (12.0 g, 49.2 mmol) en DME (250 mL) y se trata con ácido 3-metoxifenilborónico (7.5 g, 49.2 mmol), una cantidad catalítica de acetato de paladio (II) (0.23 g, 1.0 mmol) y tri-o-tolilfosfina (1.22 g, 4.0 mmol). Se agrega carbonato de potasio (13.6 g en 50 mL agua) y la mezcla de reacción se agita, se purga con nitrógeno, luego se calienta a 90ºC durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se remueve más del DME mediante evaporador rotatorio bajo alto vacío. El material resultante se particiona entre EtOAc (200 mL) y agua (250 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El producto de reacción crudo se purifica mediante cromatografía flash (9:1 hexanos/EtOAc, luego 6:4 hexanos/EtOAc) para dar 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(3'-metoxifenil)anilina (p.f. 94-96ºC).
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E. 2-Fluoro-4-(4'-fluorofenil)anilina
Se combinan 2-Fluoro-4-bromoanilina (10.7 g), ácido 4-fluorofenilborónico (11.9 g), 60 mL de NaOH 2 N y 200 mL de benceno y se desgasifica con N_{2}. Se agrega tetrakistrifenilfosfina paladio (4.2 g) y se agita la mezcla a temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriar, la reacción se filtra a través de Celita y se concentra. El residuo aceitoso se purifica mediante cromatografía flash (5-10% de EtOAc/hexano) para proporcionar 2-fluoro-4-(4'-fluorofenil)anilina como un sólido.
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F. 2-Cloro-4-ciclohexilanilina
La preparación es una adaptación de Altau et al., J Chem Eng Data, Vol. 8, p. 122 (1963).
Se disuelve 4-ciclohexilanilina (20 g, 114 mmol) en ácido acético (50 mL) y se agita con anhídrido acético (12 g, 114 mol). La reacción es exotérmica y la mezcla se le permite enfriar a temperatura ambiente, luego se agita durante 2 horas adicionales. Se remueven los volátiles mediante evaporador rotatorio y el sólido residual triturado con hexano y se filtra para dar 4-ciclohexilacetanilida (p.f. 126-128ºC).
Se disuelve 4-Ciclohexilacetanilida (24 g, 110 mmol) en una mezcla de HCl concentrado (25 mL) y ácido acético (75 mL). La mezcla se enfría en un baño helado y se agrega una solución de clorato de sodio (NaClO_{3}, 7.5 g, 70 mmol) en agua (30 mL) por vía de un embudo de goteo. La reacción se le permite calentar a temperatura ambiente y luego se vierte en solución de bisulfito de sodio saturado (500 mL). El sólido que forma se aísla mediante filtración y posteriormente se lava primero con agua (500 mL) y luego una mezcla de hexanos/Et_{2}O (10:1, 500 mL). El sólido resultante se seca al aire para proporcionar 2-cloro-4-ciclohexilacetanilida (p.f. 110-112ºC).
La hidrólisis en una mezcla 1:1 de HCl concentrado y etanol a temperatura de reflujo durante 12 horas proporciona 2-cloro-4-ciclohexilanilina.
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G. 2-Cloro-4.-ciclopropilanilina
2-Cloro-4-yodoanilina (12.65 g) y anhídrido ftálico (7.4 g) se disuelven en 30 mL de dimetilformamida. La solución se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con éter de dietilo y se lava con solución salina para proporcionar un precipitado que se filtra y se lava con agua y éter de dietilo para proporcionar N-(2-cloro-4-yodofenil)ftalimida como un sólido blanco.
El yoduro anterior se hace reaccionar con bromuro de ciclopropilo y InCl_{3} de acuerdo con el método bosquejado en J Am Chem Soc, Vol. 123, p. 4155 (2001), para proporcionar N-(2-cl)oro-4-ciclopropilfenil)ftalimida.
La anterior ftalimida (3.9 g) en 80 mL de metanol se trata con 1.9 mL de hidrazina anhidra. La mezcla de reacción se refluye durante 1.5 horas luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo a una pasta. Esta pasta se diluye con éter de dietilo y se filtra. El filtrado se concentra in vacuo para dar 2-cloro-4-ciclopropilanilina como un aceite viscoso.
Se preparan de forma similar, por ejemplo, 2-cloro-6-fluoro-4-ciclopropilanilina a partir de 2-cloro-6-fluoro-4-yodoanilina y 2-fluoro-4-ciclopropilanilina a partir de 2-fluoro-4-yodoanilina.
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H. 1-Cloro-2-aminonaftaleno
Se enfría una solución de 2-naftilamina (1.43 g, 10 mmol) y trietilamina (1.11 g, 11 mmol) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega a esta solución en forma de gota una solución de cloruro de acetilo (0.86 g, 11 mmol) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se concentra la mezcla in vacuo y luego se agrega HCl 1 N al residuo para llevar la mezcla a pH 4. Se extrae la mezcla 3 veces con 20 mL de EtOAc y se lavan las capas orgánicas combinadas con 20 mL con cada uno de H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso saturado y solución salina saturada. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtran y se remueven los disolventes in vacuo para dar 2-acetilaminonaftaleno como un sólido que se utiliza sin purificación adicional. Se agrega una solución de NaClO_{3} en (0.33 g, 30 mmol) en 0.77 mL de H_{2}O en forma de gota a una mezcla de 1.0 g de 2-acetilaminonaftaleno en 5 mL de HCl concentrado y 6 mL de HOAc a 0ºC. La mezcla se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se vierte sobre la mezcla 20 g de hielo y se extrae tres veces con 20 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan las capas orgánicas combinadas con 20 mL de cada uno de agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio. Se filtra la mezcla y se remueven los disolventes in vacuo para dar un aceite que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}) para dar 1-cloro2-acetilaminonaftaleno como un sólido. Se calienta una mezcla de 0.17 g (0.77 mmol) de 1-cloro 2-acetilaminonaftaleno en 3.9 mL de HCl 6 N a 85ºC y se agita durante 8 horas. La mezcla se enfría a 0ºC y Na_{2}CO_{3} sólido se agrega cuidadosamente para llevar la mezcla a pH 8. Se extrae la mezcla 3 veces con 20 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan las capas orgánicas combinadas con 15 mL de solución salina saturada, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se remueven los disolventes in vacuo para dar 1-cloro 2-aminonaftaleno como un sólido.
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I. 6-Cloro-5-aminoindano
Se enfría una solución de 5-aminoindano (8.6 g, 64.6 mmol) y trietilamina (1.11 g, 11 mmol) en 50 mL de 1,4-dioxano a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se agrega en forma de gota anhídrido acético (15.6 g, 139 mmol). La mezcla se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se vierte en 200 g de hielo y se agita durante 1 hora. El precipitado se filtra, se lava con H_{2}O y se seca in vacuo para dar 5-acetilamidoindano. El producto se disuelve en 33.1 mL de HOAc y 26.9 mL de HCl concentrado y se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa de NaClO_{3} (3.51 g, 32.8 mmol) se agrega lentamente en forma de gota y se agita la mezcla durante la noche. La mezcla se vierte en 200 g de hielo, se agita durante 1 hora, se filtra y el producto se seca in vacuo para dar 6-cloro-5-acetilaminoindano. Se calienta una mezcla de 2.6 g (12.4 mmol) de este sólido en 70 mL de HCl concentrado a reflujo durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría a 0ºC y se filtra. Se lavan los sólidos con agua helada y el filtrado se ajusta a pH 8 al agregar cuidadosamente NaHCO_{3} sólido. Se extrae la mezcla 4 veces con 50 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan las capas orgánicas combinadas con 50 mL de solución salina saturada, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se remueven los disolventes in vacuo para dar 6-cloro-5-aminoindano.
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J. 6-Metil-5-aminoindano
Se enfría una solución de 7.18 g (54 mmol) de 5-aminoindano y 10.9 g (108 mmol) de trietilamina en 40 mL de CH_{2}Cl_{2} a 5ºC. Se agrega anhídrido acético (7.63 g, 81 mmol) cuidadosamente en forma de gota. La reacción se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se vierte en HCl 1 N para acidificar y luego se extrae con EtOAc. La capa orgánica se evapora in vacuo. Se agrega tolueno al residuo y la mezcla se evapora in vacuo para dar 5-acetilaminoindano que se utiliza sin purificación. Se disuelve 5-acetilaminoindano (8.8 g) en una solución de 26 mL de HOAc y 126 mL de anhídrido acético, y se enfría a 0ºC. Se agrega ácido nítrico (8.3 mL) cuidadosamente en forma de gota a la solución con el fin de controlar la temperatura de la reacción exotérmica. Se agita la mezcla durante unos 30 minutos adicionales y se vierte en hielo y se filtra. El sólido se lava con agua y se seca en un horno a vacío durante la noche para dar 5-acetilamino-6-nitroindano que se utiliza sin purificación adicional. Una mezcla de este sólido en 230 mL de HCl 6 N se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se neutraliza con Na_{2}CO_{3} (152 g) en 1000 mL de H_{2}O. Los sólidos se filtran y se secan durante la noche en un horno a vacío para dar 5-amino-6-nitroindano.
Se disuelve 5-Amino-6-nitroindano (4 g) en 10 mL de MeOH, 30 mL de H_{2}O y 20 mL de H_{2}SO_{4}, y se enfría a 0ºC. Se agrega una solución de 1.72 g de NaNO_{2} (24.9 mmol) en 5 mL de H_{2}O en forma de gota, se mantiene la temperatura de la reacción por debajo de 8ºC. La mezcla se le permite agitar durante 30 minutos. Esta mezcla luego se agrega en forma de gota a una mezcla de CuBr (1.8 g, 12.5 mmol) y 6 mL de 48% de HBr en 30 mL de H_{2}O que se calienta a 60ºC. La reacción se enfría y se agrega a H_{2}O y EtOAc. La capa orgánica se separa y los disolventes se evaporan in vacuo para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (75% de hexano/EtOAc) para dar 5-bromo-6-nitroindano. Una mezcla de este indano (2.59 g, 12.2 mmol), 4.88 g (27.2 mmol) de tetrametiltina, 0.1 g de Pd (OAc)_{2} (0.45 mmol), 0.3 g (o-tol)_{3}P (0.98 mmol), 7 mL de Et_{3}N y 7 mL de DMF se calienta en un tubo sellado a 65ºC durante 3 días. La mezcla se acidifica con HCl 1 N y se extrae con EtOAc. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada y se seca sobre Na_{2}SO_{4} y los disolventes se evaporan in vacuo para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía de columna (80% de hexano/EtOAc) para dar 5-metil-6-nitroindano. A una mezcla de 1.3 mL de HOAc y 7.3 mL de H_{2}O se calienta a 90ºC se agrega 2.22 g de Fe. La mezcla se calienta hasta que cesa la evolución de gas. Se agrega una solución de 1.9 g de 5-metil-6-nitroindano (10.7 mmol) en 50 mL de EtOH en forma de gota y la reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos. Se extrae la mezcla dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina saturada y se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los disolventes in vacuo para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía de columna (75% de hexano EtOAc) para dar 6-metil-5-aminoindano (también denominado 5-metil-6-aminoindano).
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K. 4-Ciclopropil-2-fluoro-3-trifluorometilanilina
Se prepara 4-Bromo-2-fluoro-3-trifluorometilanilina a partir de 2-fluoro-3-trifluorometilanilina mediante tratamiento con NBS en DMF de acuerdo con el procedimiento descrito en la Solicitud Internacional WO 94/18179.
Se disuelve 2-Fluoro-3-trifluorometilanilina (28.8 g, 161 mmol) en DMF (100 mL). Se agrega una solución de NBS (28.6 g, 161 mmol) en DMF (100 mL) en forma de gota a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se diluye con Et_{2}O y se lava con solución salina. Se seca la fase orgánica separada (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para dar 4-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilanilina como un aceite.
Se prepara 4-Ciclopropil-2-fluoro-3-trifluorometilanifina a partir de 4-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilanilina mediante acoplamiento catalizado con paladio a ácido ciclopropilborónico, similarmente a el método bosquejado en Tetrahedron Letters, Vol. 43, p. 6987 (2002).
Se disuelven 4-Bromo-2-fluoro-3-trifluorometilanilina (5.0 g, 19.4 mmol), ácido ciclopropilborónico (2.16 g, 25.2 mmol), K_{3}PO_{4} (14.4 g, 67.8 mmol) y triciclohexil fosfina (0.54 g, 1.9 mmol) en tolueno (80 mL) y agua (4 mL). La solución se desgasifica con N_{2}, se calienta a 90ºC, y se agrega Pd (OAc)_{2} (0.22 g, 1.0 mmol). La reacción se calienta a 90ºC durante 5 horas, se enfría, se diluye con Et_{2}O, se filtra, se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos) para dar 4-ciclopropil-2-fluoro-3-trifluorometilanilina.
Se preparan de forma similar 4-ciclopropil-2-fluoro-5-trifluorometilanilina y 4-ciclopropil-2,6-difluoroanilina.
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L. 4-Ciclopropil-3,5-difluoro-2-cloroanilina
Se disuelve 3,5-Difluoroanilina (10.0 g, 77.5 mmol) en DMF (100 mL). Se agrega NBS (13.9 g, 78.0 mmol) en forma de porción a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con Et_{2}O y se lava con solución salina. La fase orgánica separada se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para dar un aceite que se purifica mediante cromatografía de columna (cloruro de metileno/hexanos) para dar 4-bromo-3,5-difluoroanilina.
Se disuelve 4-Bromo-3,5-difluoroanilina (10.5 g, 50.5 mmol) en DMF (100 mL). Se agrega NCS (28.6 g, 50.5 mmol) en forma de porción a temperatura ambiente. Después de 48 horas, la reacción se diluye con Et_{2}O y se lava con solución salina. La fase orgánica separada se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para dar un aceite. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos) para dar 4-bromo-2-cloro-3,5-difluoroanilina.
Se desgasifica una mezcla de 4-bromo-2-cloro-3,5-difluoroanilina (5.35 g, 22.0 mmol), ácido ciclopropilborónico (2.20 g, 24.0 mmol), K_{3}PO_{4} (16 g, 78 mmol) y triciclohexil fosfina (0.623 g, 2.24 mmol) en tolueno (30 mL) y agua (8 mL) con N_{2} y se calienta a 100ºC. Se agrega Pd(OAc)_{2} (0.25 g, 1.16 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante la noche, se enfría y se carga directamente una columna de gel de sílice. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos) para dar 4-ciclopropil-3,5-difluoro-2-cloroanilina.
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M. 2-Cloro-4-ciclopropil-5-metil-6-fluoroanilina
Se suspende ácido 2-cloro-5-metil-6-fluorobenzoico (43 g, 0.25 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 mL) y se trata con cloruro de tionilo (36 mL, 0.49 mol) mediante adición por goteo, inmediatamente seguido por la adición de varias gotas (0.1 mL) de DMF. La mezcla se calienta a temperatura de reflujo y se agita durante 12 horas durante tal tiempo el sólido se disuelve completamente y se obtiene una solución clara. Después de enfriar a temperatura ambiente, se remueve más del disolvente mediante evaporador rotatorio y se agrega tolueno (500 mL). La solución se concentra de nuevo mediante evaporador rotatorio para remover el cloruro de tionilo residual. El aceite amarillo claro que resulta se filtra a través de un tapón de algodón y se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (1000 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina (500 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El sólido blanco, que resulta, se titula con hexanos/Et_{2}O (4:1, 500 mL) y se recolecta para proporcionar 2-cloro-5-metil-6-fluorobenzamida como un sólido blanco (p.f. 151-153ºC).
Se genera una solución de metóxido de sodio al tratar sodio metálico (29 g, 1.26 mol) con 1000 mL de metanol anhidro mediante adición por goteo bajo una atmósfera inerte. Después que se consume completamente el metal, la solución se calienta a temperatura de reflujo durante 30 minutos y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agrega 2-Cloro-5-metil-6- fluorobenzamida (42 g, 0.22 mol) y se continua la agitación durante unos 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Luego se agrega N-Bromosuccinimida (78 g, 0.44 mol) lentamente por vía de un embudo adicional para polvo. Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC durante 3 horas durante tal tiempo se observa espumación. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se remueve más del disolvente mediante evaporador rotatorio. El residuo se particiona entre EtOAc (1000 mL) y agua (1000 mL). La capa orgánica se separa y se lava con agua (500 mL) y luego solución salina (2 x 500 mL). Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra mediante evaporador rotatorio. Luego se purifica el producto crudo utilizando cromatografía flash, eluyendo con 4:1 hexanos/EtOAc para dar éster de metilo de ácido N-(2-cloro-5-metil-6-fluorofenil)-carbámico como un sólido blanco (p.f. 109-112ºC).
Se disuelve éster de metilo de ácido N-(2-cloro-5-metil-6-fluorofenil)-carbámico (39 g, 0.18 mmol) en MeOH (150 mL), agua (150 mL) y 30% de solución de NaOH (150 mL). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 3 días y luego se enfría a temperatura ambiente. Se concentra la reacción mediante evaporador rotatorio para remover más del metanol y luego se particiona entre Et_{2}O (500 mL) y agua (500 mL). Se extrae la fase acuosa de nuevo con Et_{2}O (250 mL) y se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina (500 mL), se secan y se concentran mediante evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica mediante destilación bulbo a bulbo para dar 2-cloro-5-metil-6-fluoroanilina como un aceite incoloro (b.p. 120-131ºC a -20 mm de Hg), que forma un sólido cristalino blanco almacenamiento a 4ºC.
Se disuelven 2-Cloro-5-metil-6-fluoroanilina (23 g, 0.14 mol) y N-bromosuccinimida (25 g, 0.14 mol) con agitación en 200 mL de DMF anhidro. La mezcla de reacción se agita durante la noche y luego se remueve más del DMF mediante evaporador rotatorio bajo alto vacío. El residuo marrón oscuro se particiona entre Et2O/hexano 1:1 (500 mL) y agua (500 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina (5 x 250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El material crudo se purifica utilizando cromatografía flash (20% de CH_{2}Cl_{2}/hexanos) y luego se purifica adicionalmente mediante destilación bulbo a bulbo (b.p. 155-165ºC a 20 mm de Hg) para dar 2-cloro-4-bromo-5-metil-6-fluoroanilina como un sólido color durazno que se recristaliza a partir de hexanos enfriados con hielo (p.f. 67-71ºC).
Se combinan 2-Cloro-4-bromo-5-metil-6-fluoroanilina (6.5 g, 27 mmol), ácido ciclopropilborónico (2.8 g, 33 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (1.4 g, 1.3 mmol), fosfato de potasio (20.2 g, 95 mmol) y triciclohexilfosfina (0.77 g, 2.7 mmol) y se agita en 200 mL de una solución DME/agua 4:1. La mezcla se desgasifica mediante aplicación alternante repetida de vacío y presión de nitrógeno positiva (10 x). La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 2 días y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del DME mediante evaporador rotatorio y la mezcla residual se particiona entre Et_{2}O (250 mL) y agua (250 mL). Se lava la fase orgánica con solución salina (3 x 250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía flash (8% de CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para dar 2-cloro-4-ciclopropil-5-metil-6-fluoroanilina como un aceite tostado.
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N. 2-Cloro-5-ciclopropil-6-fluoroanilina
La preparación es una adaptación de un método descrito en Tetrahedron Lett, Vol. 37, p. 6551 (1996).
Se genera una solución de amida diisopropil litio al agregar n-BuLi (360 mL de solución 2 M en THF) a diisopropilamina (73 g, 0.722 mol) en 500 mL de THF anhidro mientras que se mantiene una temperatura de reacción de -60ºC al enfriar en baño de acetona/hielo seco. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (75 g, 0.36 mol) y se mantiene la agitación a -70ºC durante 2 horas. La solución fría luego se transfiere, por vía de una cánula, bajo una atmósfera inerte a una suspensión de CO_{2} sólido (100 g, exceso) en Et_{2}O anhidro. La mezcla se le permite calentar a temperatura ambiente con agitación y luego se remueve el disolvente mediante evaporador rotatorio. El sólido residual se trata con solución HCl 1 N hasta pH = 3.0 y se filtra la mezcla. El sólido blanco que se obtiene se suspende en 1000 mL de solución de HCl 2 N y se agita durante una hora adicional. La suspensión se filtra para recolectar un sólido blanco que se seca al aire, se suspende en 100 mL de hexanos y se recolecta para dar ácido 2-cloro-5-bromo-6-fluorobenzoico.
Se suspende ácido 2-cloro-5-bromo-6-fluorobenzoico (91 g, 0.36 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se trata con cloruro de oxalilo (51 g, 0.40 mol) mediante adición por goteo, inmediatamente seguido por la adición de varias gotas (0.1 mL) de DMF. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas durante tal tiempo el sólido se disuelve completamente y se obtiene una solución clara. Se remueve el disolvente mediante evaporador rotatorio y se agrega el residuo a 1000 mL de hidróxido de amonio mientras que se agita a 0ºC. El producto se recolecta mediante filtración y se lava con agua para dar 2-cloro-5-bromo-6- fluorobenzamida como un sólido blanco.
Se genera una solución de metóxido de sodio al tratar sodio metálico (18 g, 0.78 mol) con 1000 mL de metanol anhidro mediante adición por goteo bajo una atmósfera inerte.
Después que se consume completamente el metal la solución se calienta a temperatura de reflujo durante 30 minutos y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agrega 2-Cloro-5-bromo-6-fluorobenzamida (65 g, 0.26 mol) y se continua la agitación durante unos 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Luego se agrega N-Bromosuccinimida (92 g, 0.52 mol) lentamente por vía de un embudo de adición de polvo. Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC durante 30 minutos durante tal tiempo se observa espumación. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se remueve más del disolvente mediante evaporador rotatorio. El residuo se particiona entre EtOAc (1000 mL) y agua (1000 mL). La capa orgánica se separa y se lava con agua (5 x 500 mL) y luego solución salina (2 x 500 mL). Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar éster de metilo de ácido N-(2-cloro-5-bromo-6-fluorofenil)-carbámico como un sólido amarillo claro (p.f. 107-112ºC).
Se combinan éster de metilo de ácido N-(2-cloro-5-bromo-6-fluorofenil)-carbámico (8.65 g, 30.6 mmol), ácido ciclopropilborónico (3.16 g, 36.7 mmol), fosfato de potasio (22.8 g, 107 mmol), acetato de paladio (343 mg, 1.53 mmol) y triciclohexilfosfina (858 mg, 3.06 mmol) y se agita en una solución de dos fases comprendida de tolueno (350 mL) y agua (75 mL). La mezcla se desgasifica mediante aplicación alternante repetida de vacío y presión de nitrógeno positiva (10 x). La mezcla se calienta a 95ºC durante 4 días y luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particiona entre EtOAc (500 mL) y agua (500 mL). Se lava la fase orgánica con agua (2 x 250 mL), solución salina (500 mL) y luego se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía flash (7-14% de EtOAc/hexanos). Después de evaporación de las fracciones apropiadas Del producto se purifica adicionalmente al tratar una solución en Et_{2}O (100 mL) con carbón, seguido por filtración a través de Celita y evaporación. Se obtiene éster de metilo de ácido N-(2-cloro-5-ciclopropil-6-fluorofenil)- carbámico como un sólido cristalino blanco (p.f. 100-102ºC).
Se disuelve éster de metilo de ácido N-(2-cloro-5-ciclopropil-6-fluorofenil)-carbámico (2.3 g, 9.4 mmol) en MeOH (50 mL), agua (50 mL) y 30% de solución de NaOH (50 mL). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 3 días y luego se enfría a temperatura ambiente. Se concentra la reacción mediante evaporador rotatorio para remover más del metanol y luego se particiona entre Et_{2}O (250 mL) y agua (250 mL). Se extrae la fase acuosa de nuevo con Et_{2}O (150 mL) y se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina (250 mL), se secan y se concentran mediante evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica mediante destilación bulbo a bulbo. Se aísla 2-Cloro-5-ciclopropil-6-fluoroanilina como un aceite incoloro (b.p. 120-135ºC a \sim 20 mm de Hg).
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O. 2-Cloro-4-metil-5-ciclopropil-6-fluoroanilina
Se disuelven 2-Cloro-5-ciclopropil-6-fluoroanilina (9.4 g, 50.6 mmol) y N-bromosuccinimida (9.4 g, 52.8 mmol) con agitación en 100 mL de DMF anhidro. La mezcla de reacción se agita durante la noche y luego se remueve más del DMF mediante evaporador rotatorio bajo alto vacío. El residuo se particiona entre Et_{2}O/hexano 1:1 (500 mL) y agua (500 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina (3 x 250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El material crudo se purifica utilizando cromatografía flash (7% de CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para dar 2-cloro-4-bromo-5-ciclopropil-6-fluoroanilina como un aceite naranja claro.
Se combinan 2-Cloro-4-bromo-5-ciclopropil-6-fluoroanilina (14.0 g, 53 mmol), trimetilboroxina (13.4 g de 50% de solución en THF, 53 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (2.5 g, 2.2 mmol) y carbonato de potasio (14.0 g, 101 mmol) y se agita en 250 mL de una solución DME/agua 4:1. La mezcla se desgasifica mediante aplicación alternante repetida de vacío y presión de nitrógeno positiva (10 x). La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 2 días y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del DME mediante evaporador rotatorio y la mezcla residual se particiona entre Et_{2}O (500 mL) y agua (500 mL). Se lava la fase orgánica con solución salina (3 x 250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía flash (5% de CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para dar 2-cloro-4-metil-5-ciclopropil-6-fluoroanilina un aceite amarillo claro.
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P. 2-Fluoro-4-cloro-6-ciclopropilanilina
Se disuelven 6-Bromo-4-cloro-2-fluoroanilina (2.0 g, 8.91 mmol), ácido ciclopropilborónico (1.53 g, 17.8 mmol), K_{3}PO_{4} (6.61 g, 31.2 mmol) y triciclohexil fosfina (0.249 g, 0.89 mmol) en tolueno (31 mL) y agua (10 mL). La solución se desgasifica con N_{2}, se calienta a 90ºC, y se agrega Pd(OAc)_{2} (0.25 g, 1.16 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante 18 horas, se enfría durante 48 horas y se carga directamente una columna de gel de sílice para purificación mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos) para dar 2-fluoro-4-cloro-6-ciclopropilanilina.
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Q. 2-Cloro-4-ciclopropil-5-methyt-3,6-difluoroanilina
Se disuelve 1,4-Dibromo-2,5-difluorobenceno (100 g, 0.37 mol) en ácido sulfúrico concentrado (200 g) y se trata con ácido nítrico humeante (56 g, 0.44 mol, contenido de HNO_{3} >90%) mediante adición en forma de gota a una temperatura interna que se mantiene entre 50-60ºC. Después que se completa la adición, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas, luego se vierte en agua helada (1000 mL). La suspensión se extrae con EtOAc (3 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}) y se concentran mediante evaporador rotatorio para dar 2,5-dibromo-3,6-difluoronitrobenceno como un sólido amarillo aceitosos.
Se disuelve 2,5-Dibromo-3,6-difluoronitrobenceno (120 g, 0.37 mol) en una mezcla de etanol (300 mL) y HCl concentrado (500 mL). La mezcla se calienta a 80ºC y se trata con polvo de hierro (100 g, 1.78 mol) mediante adición en forma de porción durante 2 horas. Después de agitar durante una hora adicional, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agrega EtOAc (800 mL). Los sólidos se remueven mediante filtración y luego la solución se concentra mediante evaporador rotatorio para remover más del disolvente. El residuo se particiona entre EtOAc (1000 mL) y agua (500 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina (2 x 250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar un aceite marrón. Luego se purifica el producto crudo utilizando cromatografía flash (9: 1 hexanos/EtOAc) para dar 2,5-dibromo-3,6-difluoroanilina.
Se disuelve 2,5-Dibromo-3,6-difluoroanilina (50 g, 0.17 mol) en ácido acético glacial (100 mL), se agita a temperatura ambiente, y se trata con anhídrido acético (50 g, 0.49 mol). La mezcla de reacción llega a ser caliente y luego se le permite enfriar a temperatura ambiente durante las siguientes 3 horas. La mezcla se vierte en EtOAc (500 mL) y se extrae con agua (2 x 300 mL), solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 300 mL) y luego solución salina (2 x 300 mL). Se remueve el disolvente mediante evaporador rotatorio y el residuo se titula con una mezcla de hexanos y Et_{2}O (2:1) para dar 2,5-dibromo-3,6-difluoroacetanilida como un sólido tostado.
Se agitan cloruro de cobre (I) (13.2 g, 0.13 mol) y cloruro de cobre (II) (18.0 g, 0.13 mol) en DMF anhidro (150 mL) durante 20 minutos. Se agrega 2,5-Dibromo-3,6-difluoroacetanilida (44 g, 0.13 mol) y se agita la mezcla a 80ºC durante 4 horas, después de lo cual se incrementa la temperatura a 100ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se remueve más del DMF mediante evaporador rotatorio bajo alto vacío y el residuo se particiona entre EtOAc (500 mL) y agua (500 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina (5 x 250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía flash (4:1, hexanos/EtOAc) para dar 2-cloro-5-bromo-3,6-difluoroacetanilida como un sólido blanco (p.f. 164-168ºC).
Se combinan 2-Cloro-5-bromo-3,6-difluoroacetanilida (10 g, 35 mmol), trimetilboroxina (8.8 g de 50% de solución en THF, 35 mmol), tetrakis (trifenilfosfina )paladio (0) (0.8 g, 0.7 mmol) y carbonato de potasio (8.6 g, 62 mmol) y se agita en 120 mL de una solución 5:1 de DME/agua. La mezcla se desgasifica mediante aplicación alternante repetida de vacío y presión de nitrógeno positiva (10 x). La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 2 días y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del DME mediante evaporador rotatorio y la mezcla residual se particiona entre EtOAc (250 mL) y agua (250 mL). Se lava la fase orgánica con solución salina (3 x 150 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía flash (10% de EtOAc/hexanos) para dar 2-cloro-5-metil-3,6-difluoroacetanilida como un sólido blanco.
Se agita 2-Cloro-5-metil-3,6-difluoroacetanilida (6.2 g, 28 mmol) en una mezcla de EtOH (50 mL) y HCl concentrado (50 mL) y se calienta a temperatura de reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se remueve más del disolvente mediante evaporador rotatorio y el residuo se trata con solución de NaOH 1 N (500 mL) y se extrae con Et_{2}O (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina (2 x 250 mL), se secan (MgSO_{4}) y se concentran mediante evaporador rotatorio. El residuo se purifica utilizando cromatografía flash (9:1 hexanos/EtOAc) para dar 2-cloro-5-metil-3,6-difluoroanilina.
Se trata una solución de 2-cloro-5-metil-3,6-difluoroanilina (5.0 g, 28 mmol) en metanol anhidro (25 mL) con bromo elemental (5.0 g, 3,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, se remueve más del disolvente mediante evaporador rotatorio y el residuo se particiona entre EtOAc (250 mL) y agua (250 mL). Se lava la fase orgánica con solución salina (150 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía flash (7% de EtOAc/hexanos) para dar 2-cloro-4-bromo-5-metil-3,6-difluoroanilina como un sólido tostado.
Se disuelve una mezcla de 2-cloro-4-bromo-5-metil-3,6-difluoroanilina (7.0 g, 27 mmol) ácido ciclopropilborónico (3.5 g, 41 mmol), acetato de paladio (II) (0.67 g, 3.0 mmol), fosfato de potasio (17.5 g, 82 mmol) y triciclohexilfosfina (0.83 g, 3.0 mmol) en 100 mL de 4:1 tolueno/agua. La mezcla se desgasifica mediante aplicaciones alternantes repetidas de vacío y presión de nitrógeno positiva (10 x). La mezcla se calienta a 95ºC durante 2 días y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del tolueno mediante evaporador rotatorio y la mezcla residual se particiona entre Et_{2}O (250 mL) y agua (250 mL). Se lava la fase orgánica con solución salina (3 x 250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía flash (10% de EtOAc/hexanos) para dar 2-cloro-4-ciclopropil-5-metil-3,6-difluoroanilina como un aceite tostado.
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R. 1-Cloro-3-fluoro-2-aminonaftaleno
A una solución de ácido 3-amino-2-naftoico (3.74 g, 20 mmol) y 48% de ácido fluorobórico (2.07 g, 30 mmol) en 10 mL de H_{2}O se enfría a 0ºC se agrega en forma de gota una solución de NaNO_{2} (2.07 g, 30 mmol) en 15 mL de H_{2}O. Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se filtra la mezcla y los sólidos se lavan con H_{2}O fría, luego MeOH, luego Et_{2}O. El sólido restante se seca in vacuo a 40ºC durante 2 días. El sólido se suspende en xileno y se calienta a reflujo durante 8 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se agrega hexano. El sólido se filtra y se lava con CH_{2}Cl_{2}, y se seca para dar ácido 3-fluoro-2-naftoico como un sólido marrón. Se agrega una mezcla de este sólido y 80 mL de 1,4-dioxano a DPPA (4.5 mL, 20.9 mmol). Luego se agrega 3.88 mL (27.9 mmol) de Et_{3}N y se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega etanol (8.1 mL, 139 mmol), la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas, se concentra in vacuo y el residuo diluted con 200 mL de EtOAc. La solución se lava con 5% aqueous Na_{2}CO_{3} (50 mL), solución salina (50 mL), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora hasta secado para dar un sólido que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (100% de CH_{2}Cl_{2}) para dar éster de etilo de ácido N-(3-fluoro-2-naftil)carbámico.
A una solución de éster de etilo de ácido N-(3-fluoro-2-naftil)carbámico (0.91 g, 3.9 mmol) en 10 mL de HOAc caliente a 50ºC se agrega en forma de gota 0.3 mL (3.9 mmol) de SO_{2}Cl_{2}. Se agita la mezcla durante 1.5 horas a 60ºC y luego se vierte durante 20 g de hielo. Se extrae la mezcla 4 veces con 30 mL de CH_{2}Cl_{2} y se lavan las capas orgánicas combinadas con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 mL), solución salina (50 mL), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora hasta secado para dar éster de etilo de ácido N-(1-cloro-3-fluoro-2-naftil)carbámico como un sólido marrón. Una mezcla de este sólido y 3.14 g (74.7 mmol) de LiOHH_{2}O en 30 mL de 30% de EtOH/H_{2}O se calienta a reflujo y se agita durante la noche. Los disolventes se evaporan in vacuo y el residuo se extrae 3 veces con 30 mL de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavan 3 veces con 20 mL de solución salina acuosa saturada, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora hasta secado para dar 1-cloro-3-fluoro-2-aminonaftaleno como un sólido marrón.
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S. 3-Cloro-2-aminonaftaleno
A un matraz que contiene 35 mL de H_{2}SO_{4} concentrado se agrega 3.31 g NaNO_{2} (47.9 mmol) lentamente durante 15 minutos. Se agita la mezcla unos 15 minutos adicionales antes que se enfría a temperatura ambiente en un baño de agua fría. Se agrega lentamente una solución de 8.14 g ácido 3-amino-2-naftoico (43.5 mmol) en 65 mL HOAc en forma de gota, manteniendo la reacción a temperatura por debajo de 40ºC. Se agita la mezcla durante 30 minutos y luego se vierte cuidadosamente en una solución enfriada con hielo de 10.14 g de CuCl (102.2 mmol) en 65 mL de HCl concentrado. La mezcla se calienta a 80ºC y se agita durante 30 minutos antes de agregar 200 mL de H_{2}O. Después de agitar 15 minutos adicionales, se filtra la mezcla y se lava con H_{2}O para dar un sólido gris. Se disuelve el sólido en 500 mL de CH_{2}Cl_{2} y la solución se lava 2 veces con 100 mL de solución salina acuosa saturada y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación de los disolventes da un sólido que se seca in vacuo para dar ácido 3-cloro-2-naftoico como un sólido marrón.
A una solución de 1.70 g de ácido 3-cloro-2-naftoico (8.23 mmol) en 50 mL de 1,4-dioxano se agrega 2.3 mL de trietilamina (16.45 mmol) seguido por 2.7 mL de DPPA (12.34 mmol). Se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se agrega 4.8 mL (82.3 mmol) de EtOH y la reacción se calienta a reflujo y se agita durante unas 2 horas adicionales. Los disolventes se evaporan in vacuo y el residuo restante se disuelve en 50 mL de EtOAc y se lava con 20 mL de 5% de ácido cítrico acuoso, 20 mL de 5% de Na_{2}CO_{3} y se seca sobre MgSO_{4}. Los disolventes se evaporan para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (50% de CH_{2}Cl_{2}/hexano) para dar éster de etilo de ácido N-(3-cloro-2-naftil)carbámico como un aceite amarillo.
Una mezcla de 2.94 g (11.77 mmol) de éster de etilo de ácido N-(3-cloro-2-naftil)carbámico, y 7.93 g (141.2 mmol) KOH en 80 mL de EtOH se calienta a reflujo durante 7 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora in vacuo dando un residuo al cual se agrega hielo. Se extrae la mezcla 3 veces con 30 mL de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y los disolventes se evaporan para dar 3-cloro-2-aminonaftaleno como un sólido marrón.
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T. 1,3-Dicloro-2-aminonaftaleno
A una solución de 0.48 g (2.7 mmol) de 3-cloro-2-aminonaftaleno en 2 mL de HOAc caliente a 50ºC se agrega 0.8 mL (2.7 mmol) de SO2Cl2. Se agita la mezcla a 60ºC durante 1 hora y luego se vierte durante 15 g de hielo. La mezcla se ajusta a pH 4 con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae 3 veces con 20 mL de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavan 2 veces con solución salina saturada, se secan sobre MgSO_{4} y los disolventes se evaporan para dar 1,3-dicloro-2- aminonaftaleno como un sólido marrón.
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U. 1-Fluoro-2-aminonaptaleno
Una solución de 3.05 g (21.3 mmol) de 2-aminonaftaleno y 3.56 mL (25.6 mmol) de trietilamina en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} se enfría a 0ºC, y se agrega 1.59 mL (22.4 mmol) de cloruro de acetilo en forma de gota. La reacción se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla se diluye con 100 mL de CH_{2}Cl_{2} y se lava con 50 mL de cada uno de HCl 1 N, H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso saturado y solución salina. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se evapora para dar 2-acetilaminonaftaleno como un sólido marrón.
Una mezcla de 1.95 g (10 mmol) de 2-acetilaminonaftaleno, y 7.1 g (20 mmol) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octan bis (tetrafluoroborato) (Selectfluor®) en 30 mL de CH_{3}CN se calienta a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 50 mL de EtOAc y la mezcla se lava con H_{2}O y se seca sobre MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes da un jarabe que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (25% de EtOAc/hexano) para dar 1-fluoro-2-acetilaminonaftaleno.
Una mezcla de 1.31 g (6.43 mmol) de 1-fluoro-2-acetilaminonaftaleno en 15 mL de HCl 6 N y 15 mL de EtOH bajo una atmósfera de nitrógeno se calienta a reflujo durante 3 horas y luego se le permite enfriar a temperatura ambiente. La reacción se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae 3 veces con 30 mL de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavan 2 veces con 20 mL de solución salina saturada, se secan sobre MgSO_{4} y los disolventes se evaporan para dar 1-fluoro-2-aminonaftaleno.
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V. 1-Fluoro-3-cloro-2-aminonaftaleno
Una mezcla de 2.50 g (10 mmol) de éster de etilo de ácido N-(3-cloro-2-naftil)carbámico y 7.1 g de Selectfluor® (20 mmol) en 30 mL de CH3CN se calienta a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se filtran y el disolvente se evapora para dar un residuo que se diluye con 200 mL de EtOAc. La mezcla se lava 3 veces con 50 mL de H_{2}O, una vez con 50 mL de solución salina saturada y se seca sobre MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes da un residuo que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (100% de CH_{2}Cl_{2}) para dar éster de etilo de ácido N-(1-fluoro-3-cloro-2-naftil)carbámico.
Una mezcla de 1.43 g (5.34 mmol) de éster de etilo de ácido N-(1-fluoro-3-cloro-2-naftil)carbámico, y 4.48 g (106.8 mmol) de LiOH\cdotH_{2}O en 30 mL de EtOH y 70 mL de H_{2}O se calienta a reflujo durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentra la mezcla in vacuo para dar un residuo que se extrae 3 veces con 30 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan las capas orgánicas combinadas con 30 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado, 30 mL de solución salina saturada, se secan sobre MgSO_{4} y los disolventes se evaporan para dar 1-fluoro-3-cloro-2-aminonaftaleno como un sólido marrón.
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W. 1,3-Difluoro-2-aminonaftaleno
Una mezcla de 1.63 g (7 mmol) de éster de etilo de ácido N-(3-fluoro-2-naftil)carbámico, y 2.73 g de Selectfluor® (7.7 mmol) en 10 mL de ácido trifluoroacético se calienta a 70ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentra la mezcla in vacuo y se agrega 30 mL de agua helada. Se extrae la mezcla 3 veces con 40 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan las capas orgánicas combinadas con 40 mL de cada uno de H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso saturado solución salina saturada, se seca sobre MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes da un residuo que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (50% de CH_{2}Cl_{2}/hexano) para dar éster de etilo de ácido N-(1,3-difluoro-2-naftil)carbámico, que se hidroliza a 1,3-difluoro-2-aminonaftaleno bajo las condiciones descritas anteriormente.
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X. 1-Cloro-7-trifluorometil-2-aminonaftaleno
A una solución de 2,7-dinitronaftaleno (500 mg, 2.29 mmol) en metanol (5 mL) salentada a reflujo, se agrega durante 15 minutos, una solución de hidrosulfuro de sodio (196 mg, 3.44 mmol) en metanol (5 mL) y agua (10 mL). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 30 minutos y luego se vierte en agua helada y se filtra para dar un sólido naranja. Después de lavar el sólido con 10% de HCl acuoso en ebullición, el filtrado se basifica con NaOH sólido y se extrae con EtOAc. Se seca la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporan para dar 7-nitro-2-aminonaftaleno como un sólido naranja brillante.
Una suspensión de 7-nitro-2-aminonaftaleno (260 mg, 1.38 mmol) en HCl concentrado (10 mL) se enfría a 0ºC. Se agrega nitrito de sodio (105 mg, 1.53 mmol) en porciones y la reacción se le permite agitar a 0ºC durante 30 minutos. Se agrega en forma de gota una solución de yoduro (175 mg, 253.8 mmol) y yoduro de potasio (459 mg, 2.76 mmol) en agua (5 mL). Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, el sólido se remueve mediante filtración. El sólido se disuelve en EtOAc y se lava con solución de metabisulfito de sodio, agua y solución salina. Se seca la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporan para dar 2-yodo-nitronaftaleno como un sólido naranja.
Una mezcla de 2-yodo-7-nitronaftaleno (1 g, 3.34 mmol), trifluorometilyoduro (0.328 mL, 4.01 mmol) y polvo de cobre (2.55 g, 40.1 mmol) en piridina (20 mL) en un tubo sellado se calienta con agitación a 120ºC durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtra y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con agua, solución de ácido cítrico 0.1 M y se seca (Na_{2}SO_{4}). La concentración y purificación del aceite residual mediante cromatografía flash en gel de sílice (2:1 hexanos/EtOAc) da 2-nitro-7-trifluorometilnaftaleno como un sólido amarillo.
Una mezcla de 2-nitro-7-trifluorometilnaftaleno (650 mg, 2.7 mmol) y níquel Raney (65 mg) en metanol (10 mL) se agita bajo H_{2} (1 atm) durante 1 hora. La filtración del catalizador y la evaporación del disolvente da 7-trifluorometil-2-aminonaftaleno como un sólido amarillo.
A una solución de 7-trifluorometil-2-aminonaftaleno (550 mg, 2.60 mmol) y trietilamina (1.09 mL, 7.81 mmol) en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente se agrega cloruro de acetilo (0.222 mL, 3.13 mmol) en forma de gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla se particiona entre diclorometano y agua. Se lava la capa orgánica con solución de ácido cítrico 0.1 M, solución salina, se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar 7-trifluorometil-2-acetamidonaftaleno como un sólido amarillo claro.
Una mezcla de 7-trifluorometil-2-acetamidonaftaleno (620 mg, 2.45 mmol), N-clorosuccinimida (326 mg, 2.45 mmol) y HCl 1 M en ácido acético (2.45 mL, 2.45 mmol) en ácido acético (10 mL) se calienta a 50ºC bajo una atmósfera N_{2} durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se particiona entre EtOAc y agua. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar 1-cloro-7-trifluorometil-2-acetamidonaftaleno como un sólido blancuzco.
Una mezcla de 1-cloro-7-trifluorometil-2-acetamidonaftaleno (700 mg, 2.43 mmol), agua (3 mL) y ácido sulfúrico concentrado (3 mL en etanol (6 mL) se calienta a temperatura de reflujo bajo una atmósfera N_{2} durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrae la mezcla con EtOAc. Los extractos se lavan con agua, solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Cromatografía flash en gel de sílice (3:1 hexanos/EtOAc) da 1-cloro-7-trifluorometil-2-aminonaftaleno como un sólido blanco.
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Y. 1-Cloro-6-metoxi-2-aminonaftaleno
A una suspensión de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (5 g, 26.6 mmol) y trietilamina (7.39 mL, 53.1 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) a temperatura ambiente, se agrega DPPA (8.59 mL, 39.9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se agrega etanol (15.5 mL, 266 mmol) y la reacción se calienta a temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se particiona entre EtOAc y agua. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar un aceite. La cromatografía flash en gel de sílice (5% de metanol en diclorometano) da éster de etilo de ácido N-(6-hidroxi-2-naftil)carbámico como un sólido blanco.
A una solución de éster de etilo de ácido N-(6-hidroxi-2-naftil)carbámico (1 g, 4.32 mmol) y trietilamina (1.80 mL, 13 mmol) en diclorometano (20 mL) a temperatura ambiente, se agrega cloruro de acetilo (0.369 mL, 5.19 mmol) en forma de gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (2:1 hexano/EtOAc) para dar éster de etilo de ácido N-(6-acetiloxi-2-naftil)carbámico como un sólido blanco.
Una mezcla de éster de etilo de ácido N-(6-acetiloxi-2-naftil)carbámico (670 mg, 2.45 mmol), N-clorosuccinimida (326 mg, 2.45 mmol) y HCl 1 M en ácido acético (2.45 mL, 2.45 mmol) en ácido acético (10 mL) se calienta a 50ºC bajo atmósfera de N_{2} durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se particiona entre EtOAc y agua. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar éster de etilo de ácido N-(6-acetiloxi-1-cloro-2-naftil)carbámico como un sólido blanco.
Una mezcla de éster de etilo de ácido N-(6-acetiloxi-1-cloro-2-naftil)carbámico (375 mg, 1.34 mmol) y KOH (903 mg, 16.1 mmol) en etanol (10 mL) se calienta a temperatura de reflujo bajo atmósfera de N_{2} durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se concentra mediante evaporador rotatorio bajo alto vacío. El aceite residual se particiona entre EtOAc y agua. Después de acidificación (HCl2 N), se separa la capa orgánica, se lava con solución salina y se seca (MgSO_{4}). La concentración mediante evaporador rotatorio da 1-cloro-2-amino-6-naftol como un sólido marrón.
Una mezcla de 1-cloro-2-amino-6-naftol (250 mg, 1.29 mmol), benzaldehído (0.144 mL, 1.42 mmol) y Na_{2}SO_{4} en THF (10 mL) se calienta a temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, se lava con EtOAc y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar un residuo marrón, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla del residuo anterior (360 mg, 1.28 mmol), NaOH (102 mg, 2.56 mmol) y yoduro de metilo (0.159 mL, 2.56 mmol) en acetona (10 mL) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentración, se utiliza el producto crudo obtenido en la siguiente etapa.
Una solución del producto crudo anterior (378 mg, 1.28 mmol) en THF (10 mL) se trata con HCl 2 N (20 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se particiona entre EtOAc y agua. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El aceite residual se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (2:1 hexanos/EtOAc) para dar 1-cloro-6-metoxi-2-aminonaftaleno.
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Z. 1-Cloro-6-fluoro-2-aminonaftaleno
A una solución de ácido 6-amino-2-naftoico (1 g, 5.34 mmol) en etanol (20 mL), se agrega en forma de gota cloruro de tionilo (0.622 mL, 10.7 mmol). La solución de reacción resultante se calienta a temperatura de reflujo bajo una atmósfera N_{2} durante 3 horas. La concentración y titulación con metanol da éster de etilo de ácido 6-amino-2-naftoico como un aceite marrón.
Una mezcla de éster de etilo de ácido 6-amino-2-naftoico (500 mg, 2.32 mmol) y tetrafluoroborato de nitrosonio (298 mg, 2.56 mmol) en 1,2-diclorobenceno (10 mL) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y a 110ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra mediante evaporador rotatorio bajo alto vacío. El aceite residual se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano) para dar éster de etilo de ácido 6-fluoro-2-naftoico como un aceite amarillo.
A una solución de éster de etilo de ácido 6-fluoro-2-naftoico (600 mg, 2.75 mmol) en etanol (10 mL) a temperatura ambiente, se agrega NaOH 1 N (2.75 mL, 2.75 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se agrega agua (10 mL). La acidificación (HCl 2 N) y filtración da ácido 6-fluoro-2-naftoico como un sólido blanco.
A una suspensión de ácido 6-fluoro-2-naftoico (450 mg, 2.37 mmol) y trietilamina (0.66 mL, 4.73 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) a temperatura ambiente, se agrega DPPA (0.77 mL, 3.55 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se agrega etanol (1.38 mL, 23.7 mmol) y la reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se particiona entre EtOAc y agua. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar un aceite. La cromatografía flash en gel de sílice (3:1 hexanos/EtOAc) da éster de etilo de ácido N-(6-fluoro-2-naftil)carbámico como un aceite.
Una mezcla de éster de etilo de ácido N-(6-fluoro-2-naftil)carbámico (548 mg, 2.35 mmol), N-clorosuccinimida (313 mg, 2.35 mmol) y HCl 1 M en ácido acético (2.35 mL, 2.35 mmol) en ácido acético (20 mL) se calienta a 50ºC bajo atmósfera de N_{2} durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua (10 mL). El precipitado resultante se remueve mediante filtración para dar éster de etilo de ácido N-(1-cloro-6-fluoro-2-naftil)carbámico como un sólido amarillo.
Una mezcla de éster de etilo de ácido N-(1-cloro-6-fluoro-2-naftil)carbámico (600 mg, 2.24 mmol) y KOH (1.51 g, 26.9 mmol) en etanol (20 mL) se calienta a temperatura de reflujo bajo atmósfera de N_{2} durante 12 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra mediante evaporador rotatorio. El aceite residual se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (3:1 hexanos/EtOAc) para dar 1-cloro-6-fluoro-2-aminonaftaleno como un sólido marrón.
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AA. 1,6-Dicloro-2-aminonaftaleno
Se agrega nitrito de sodio (811 mg, 11.8 mmol) durante un periodo de 15 minutos a ácido sulfúrico concentrado (10 mL) mientras que se agita. La mezcla se calienta a 70ºC durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega en forma de gota una solución de ácido 6-amino-2-naftoico (2 g, 10.7 mmol) en ácido acético (10 mL) a tal una velocidad que la temperatura se mantiene por debajo de 40ºC. Después de agitar a 40ºC durante unos 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se vierte en una solución de cloruro de cobre enfriada con hielo (I) (2.54 g, 25.6 mmol) en HCl concentrado (30 mL). Después de agitar a 80ºC durante 30 minutos, se agrega agua (80 mL). El precipitado se recolecta y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (5% de metanol en diclorometano) para dar ácido 6-cloro-2-naftoico como un sólido marrón.
A una suspensión de ácido 6-cloro-2-naftoico (1 g, 4.84 mmol) y trietilamina (1.35 mL, 9.68 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) a temperatura ambiente, se agrega DPPA (1.56 mL, 7.26 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se agrega etanol (2.82 mL, 48.4 mmol) y la reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se particiona entre EtOAc y agua. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar un aceite. Cromatografía flash en gel de sílice (3:1 hexanos/EtOAc) da éster de etilo de ácido N-(6-cloro-2-naftil)carbámico como un sólido blanco.
Una mezcla de éster de etilo de ácido N-(6-cloro-2-naftil)carbámico (725 mg, 2.90 mmol), N-clorosuccinimida (387 mg, 2.90 mmol) y HCl 1 M en ácido acético (2.90 mL, 2.90 mmol) en ácido acético (20 mL) se calienta a 50ºC bajo atmósfera de N_{2} durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua (10 mL) y se extrae con EtOAc. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar éster de etilo de ácido N-(1,6-dicloro-2-naftil) carbámico como un sólido amarillo.
Una mezcla de éster de etilo de ácido N-(1,6-dicloro-2-naftil)carbámico (750 mg, 2.64 mmol) y KOH (1.78 mg, 31.7 mmol) en etanol (20 mL) se calienta a temperatura de reflujo bajo una atmósfera N_{2} o 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua (10 mL). La precipitación resultante se remueve mediante filtración para dar 1,6-dicloro-2-aminonaftaleno como un sólido.
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BB. 1-Cloro-7-fluoro-2-aminonaftaleno
Una mezcla 7-nitro-2-aminonaftaleno (1 g, 5.31 mmol) y tetrafluoroborato de nitrosonio (931 mg, 7.97 mmol) en diclorometano (10 mL) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y a 110ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra mediante evaporador rotatorio bajo alto vacío. El aceite residual se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (3:1 hexanos/EtOAc) para dar 7-fluoro-2-nitronaftaleno como un sólido rojo oscuro.
Se convierte 7-Fluoro-2-nitronaftaleno a 1-cloro-7-fluoro-2-aminonaftaleno similarmente a las etapas descritas para la preparación de 1-cloro-7-trifluorometil-2-aminonaftaleno.
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CC. 4-Aminoquinolinas (a) 4-Amino-7-cloro-2-trifluorometilquinolina
Una mezcla de 7-cloro-2-trifluorometil-4-quinolinol (4 g, 16.2 mmol) en oxicloruro de fósforo (7.55 mL, 81 mmol) se calienta a temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega hielo (200 g), la mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El residuo tostado resultante se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (1% de éter en hexanos) para dar 4,7-dicloro-2-trifluorometilquinolina como un sólido.
Una solución de 4,7-dicloro-2-trifluorometilquinolina (2 g, 7.52 mmol) en dioxano (10 mL) y NH3 (2 mL) se mezclan a -78ºC en un tubo sellado. Después de sellar y calentar hasta temperatura ambiente, la reacción se calienta a 60-70ºC durante 19 horas y a 120ºC durante 3 horas. El tubo sellado se enfría a -78ºC antes de ser abierto y los contenidos se concentran mediante evaporador rotatorio. Se obtiene 4-Amino-7-cloro-2-trifluorometilquinolina como un sólido mediante titulación del residuo con éter.
(b) 4-Amino-2,T- bis (trifluorometil)quinolina
4-Amino-2,7-bis(trifluorometil)quinolina se prepara de forma similar 4-cloro-2,7-bis (trifluorometil)quinolina utilizando amoniaco en metanol y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (10% de EtOAc en hexanos).
(c) 4-Amino-7-fluoroquinolina
Se prepara 4-Amino-7-fluoroquinolina de forma similar 4-cloro-7-fluoroquinolina.
(d) 4-Amino-6-fluoro-2-(trifluorometil)quinolina
Una mezcla de 4-cloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)quinolina (1 g, 4.01 mmol) y NH_{3} (3 mL) en etilenglicol (20 mL) se prepara a -78ºC en un tubo sellado. Después de calentar hasta temperatura ambiente, el tubo sellado se calienta gradualmente a 100ºC durante la noche. Después de enfriar a -78ºC, el tubo sellado se abre y los contenidos se concentran mediante evaporador rotatorio. El residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (1:3 EtOAc/hexanos) para dar 4-amino-6-fluoro-2-(trifluorometil)quinolina como un sólido amarillo claro.
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Ejemplo de Referencia 2
2-(Yodo o Bromo)-Éster de Ácido Fenilacético y Materiales de Partida de Fenilacetamida A. Preparada de acuerdo con, por ejemplo, J Med Chem, Vol. 33, pp. 2358-2368 (1990), la Patente U.S. No. 6,291,523 y Solicitud Internacional WO 99/11605, partiendo del ácido benzoico correspondiente o 2-indolinona, son:
N,N-dimetil-5-metil-2-yodofenilacetamida;
N,N-dimetil-5-etil-2-yodofenilacetamida;
N,N-dimetil-2-yodofenilacetamida;
N,N-dimetil-5-cloro-2-yodofenilacetamida;
y N,N-dimetil-5-fluoro-2-yodofenilacetamida.
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B. N,N-Dimetil-2-bromo-5-ciclopropilfenilacetamida
Se agrega yoduro de metilo (13 g, 91.5 mmol) una pasta de ácido 2-bromo-5-yodobenzoico (23 g, 70.4 mmol) y K_{2}CO_{3} (14.6 g, 106 mmol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente. Después que el TLC muestra el consumo completo del material de partida, la reacción se diluye con Et_{2}O y se lava tres veces con una solución acuosa saturada de NaCl. Las capas acuosas combinadas se extraen una vez con Et_{2}O fresco y una vez con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a un aceite. El aceite se diluye con una cantidad mínima de Et_{2}O y se filtra a través de un tapón de sílice. La sílice se enjuaga con a 20% de mezcla de éter/hexanos. Los eluyentes se concentran in vacuo para dar éster de metilo de ácido 2-bromo-5-yodobenzoico como un sólido.
La reacción del yoduro anterior con bromuro de ciclopropilo y InCl_{3} de acuerdo con el método bosquejado en J. Am. Chem. Soc. (2001), supra, proporciona éster de metilo de ácido 2-bromo-5-ciclopropilbenzoico como un sólido.
A una solución de éster de metilo de ácido 2-bromo-5-ciclopropilbenzoico (1.82 g) en THF (31 mL) se agrega 9 mL de una solución de 1.0 M de LAH en THF mediante jeringa. Después 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se apaga con NaOH 2 N y se particiona entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra in vacuo para dar el alcohol bencílico correspondiente como un sólido.
A una solución del alcohol bencílico anterior (28 g) en éter (600 mL) se agrega PBr_{3} (23 mL) mediante pipeteo y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apaga mediante la adición lenta de H_{2}O fría. Se lava la fase orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra in vacuo para proporcionar el bromuro de bencilo como un aceite amarillo.
A una solución del bromuro de bencilo anterior (13.2 g) en DMF (150 mL) se agrega una solución de KCN (5.85 g) en agua (50 mL). La reacción se calienta a 50ºC durante 90 minutos, se enfría y se particiona entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se separa, se lava 3 x con solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra in vacuo para proporcionar 2-bromo-5-ciclopropilfenilacetonitrilo como un aceite amarillo claro.
A una solución del nitrilo anterior (12 g) en EtOH (400 mL), se agrega NaOH (36.6 g) y agua (200 mL). La reacción se refluye durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. Después se remueve el etanol bajo presión reducida, el residuo se enfría a 0ºC y se acidifica a pH 1-2 con HCl 3 N. El ácido fenilacético se extrae en acetato de etilo y se desecha la capa acuosa. Se lava la fase orgánica con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra in vacuo para proporcionar ácido 2-bromo-5-ciclopropilfenilacético.
El anterior ácido (23.1 g) se disuelve en CH_{2}Cl_{2}. Se agregan clorhidrato de N,N-Dimetilamina (7.75 g), 182 mL de una solución 0.5 M de HOAt en DMF, NMM (60 mL) y EDCI (35 g). La reacción se le permite agitar durante la noche, se lava con una solución de bicarbonato de sodio y solución salina, y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se remueve el cloruro de metileno bajo presión reducida y el residuo se diluye con éter antes de filtrar a través de un tapón de gel de sílice. La remoción del éter in vacuo proporciona N,N-dimetilo.2-bromo-5-ciclopropilfenilacetamida.
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C. N,N-Dimetil-5-bromo-2-yodofenilacetamida
Se disuelve ácido 5-Bromo-2-yodobenzoico (100 g, 0.306 mol) en THF (350 mL) y se enfría en un baño helado. Se agrega complejo de borano-THF (460 mL de 1 M en THF, 0.460 mol) en forma de gota. Después que se completa la adición, la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 14 horas. La mezcla se transfiere a un matraz erlenmeyer grande (4 L), se enfría en un baño helado y cuidadosamente se apaga con agua (250 mL). La evaporación del THF mediante evaporador rotatorio da una suspensión blanca que se trata con agua adicional (1 L) y luego se filtra y se seca P_{2}O_{5} en un horno desecador a vacío para dar alcohol 5-bromo-2-yodobencílico.
El alcohol bencílico anterior se disuelve en 48% HBr (500 mlL y se calienta a temperatura de reflujo durante 4 horas. El bromuro de bencilo resultante se aísla como un sólido amarillo al vertir la mezcla fría en un gran volumen (1.5 L) de agua seguido por filtración. El bromuro de bencilo se disuelve en EtOH (400 mL) y se agita a temperatura ambiente. Se disuelve cianuro de sodio (56 g, 1.14 mol) en una cantidad mínima (\sim100 mL) de agua y luego se agrega a la solución etanólica del bromuro de bencilo. La reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 3 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve etanol mediante evaporador rotatorio y el residuo se lava con un gran volumen (1 L) de agua. El 5-bromo-2- yodofenilcetonitrilo resultante se aísla mediante filtración.
Se disuelve el fenilacetonitrilo anterior en EtOH (350 mL) y se trata con NaOH (32 g, 0.8 mol) que se ha disuelto en agua (200 mL). La reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se remueve etanol mediante evaporador rotatorio y HCl 6 N se agrega a pH = 1. El sólido ácido 5-bromo-2-yodo fenilacético que se forma se filtra y se lava con agua (2 x 500 mL). Después de secar sobre P_{2}O_{5} en un desecador a vacío, ácido 5-bromo-2-yodo fenilacético (p.f. 165-169ºC) (102 g, 0.3 mol) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (450 mL) que contiene varias gotas de DMF. Se agrega cloruro de tionilo (32 mL, 0.450 mol) y la reacción se calienta a temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} adicional (500 mL) y se lava con agua (2 x 250 mL), NaHCO_{3} saturada (250 mL) y solución salina (250 mL). La solución se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar cloruro de 5-bromo-2-yodofenilacetilo como un aceite amarillento.
Se agrega Dimetilamina (200 mL de 2 M en THF) en forma de gota a una solución del cloruro de 5-bromo-2-yodofenilacetilo en Et_{2}O (500 mL), se enfría en un baño helado. Después que se completa la adición, se agrega EtOAc (350 mL) y la solución se lava con agua (350 mL), solución salina (250 mL) y se seca (MgSO_{4}). La evaporación mediante evaporador rotatorio y la titulación con 1:1 Et_{2}O/hexanos da N,N-dimetil-5-bromo-2-yodofenilacetamida (p.f. 127-129ºC).
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D. N,N-Dimetil-5-metoxi-2-bromofenilacetamida
Se disuelve ácido 5-Metoxi-2-bromobenzoico (85 g, 0.37 mol) en THF anhidro (100 mL) y se enfría en un baño salino helado hasta que la temperatura alcanza -5ºC. Se agrega complejo de borano-THF en forma de gota como una solución de 1.0 M en THF (736 mL, 0.74 mol) a -5ºC. Después que se completa la adición, la mezcla de reacción lentamente se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se agrega lentamente agua (40 mL) en forma de gota y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. Se agrega agua adicional (350 mL) y se concentra la mezcla mediante evaporador rotatorio para remover más del THF. El material restante se extrae con EtOAc (800 mL). Se lava la capa orgánica con NaHCO_{3} saturado (500 mL), solución salina (250 mL) y luego se seca (Na_{2}SO_{4}) Luego de la remoción del disolvente mediante evaporador rotatorio, se obtiene alcohol 5-metoxi-2-bromobencílico como un sólido blanco.
Se disuelve alcohol 5-metoxi-2-bromobencílico (79.5 g, 0.37 mol) en 48% de HBr (400 mL) y se calienta a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua (1500 mL). La solución se extrae con EtOAc (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran mediante evaporador rotatorio. El material crudo luego se purifica utilizando cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/hexanos, de 1:1 a 4:1) para dar bromuro de 5-metoxi-2-bromobencilo.
Se disuelve bromuro de 5-Metoxi-2-bromobencilo (72.8 g, 0.26 mol) en EtOH (280 mL) y se agita a temperatura ambiente. Se disuelve cianuro de sodio (38.2 g, 0.78 mol) en agua y se agrega a la solución del bromuro. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 3 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del etanol mediante evaporador rotatorio. Un sólido que se forma se aísla mediante filtración y se lava con agua (500 mL). El material crudo se purifica utilizando cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/hexanos, 1:1) para dar 5-metoxi-2-bromofenilacetonitrilo (53 g).
Se disuelve 5-Metoxi-2-bromofenilacetonitrilo (52.8 g, 0.23 mol) en etanol (250 mL) y se agita a temperatura ambiente. Se disuelve hidróxido de sodio (9.3 g, 0.47 mol) en agua (150 mL) y se agrega a la solución del nitrilo. La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 12 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del etanol utilizando un evaporador rotatorio y la solución acuosa residual se ajusta a pH 4 con HCl 3 N. El sólido que se forma se aísla mediante filtración y se lava con agua. El secado al aire da ácido 5-metoxi-2-bromofenilacético.
Se disuelve ácido 5-Metoxi-2-bromofenilacético (56 g, 0.23 mol) en CH_{2}Cl_{2} (350 mL) y se agrega una cantidad catalítica de DMF y la solución se agita y se enfría a 0ºC. Se agrega en forma de gota cloruro de tionilo (41 mL, 0.34 mol). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante la noche y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueven los disolventes mediante evaporador rotatorio. Se agrega dos veces benceno (500 mL) al aceite residual y la solución de benceno se evapora mediante evaporador rotatorio para remover cualesquier componentes volátiles adicionales. El aceite residual se cristaliza a partir de hexanos para dar cloruro de 5-metoxi-2-bromofenilacetilo.
Se disuelve cloruro de 5-metoxi-2-bromofenilacetilo (60 g, 0.23 mol) en Et_{2}O anhidro (400 mL), se agita y se enfría en un baño helado. Se agrega en forma de gota una solución 2 M de dimetilamina (228 mL, 0.46 mol) y la mezcla se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se agrega Et_{2}O adicional (500 mL). La solución orgánica se lava con HCl 1 N (2 x 500 mL), NaHCO_{3} saturado (500 mL) y solución salina (500 mL). Se seca la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio. El residuo se purifica utilizando cromatografía flash (hexanosEtOAc, de 7:3 a 1: 9). La titulación del producto crudo con Et_{2}O/hexanos da N,N-dimetil-5-metoxi-2-bromofenilacetamida como un sólido cristalino blanco (p.f. 88-90ºC).
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E. N,N-Dimetil-2-yodo-5-trifluorometoxifenilacetamida
Se disuelven 4-Trifluorometoxianilina (100 g, 0.58 mol), carbonato de di-terc-butilo (127 g, 0.58 mol) y solución de NaOH 1 N (250 mL) en THF (200 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (500 mL). Se lava la capa orgánica con HCl 1 N (500 mL), solución salina (250 mL) y se seca (MgSO_{4}). Se remueve el disolvente mediante evaporador rotatorio para dar N-BOC-4-trifluorometoxianilina.
La anterior anilina protegida con BOC (144 g, 0.52 mol) se disuelve en THF anhidro (800 mL), se enfría en un baño de hielo seco/EtOH y se agita. Se agrega lentamente en forma de gota t-Butillitio (672 mL de 1.7 M solución en hexanos). Se calienta la mezcla de reacción a -30ºC durante 3 horas para formar el arillitio. Se agrega CO_{2} sólido (exceso, aproximadamente 100 g) a la mezcla de reacción y se continúa la agitación a -30ºC durante unas 2 horas adicionales. La reacción se apaga primero mediante adición de cloruro de amonio saturado (250 mL) y luego solución HCl 1 N (500 mL). Se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 500 mL). Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan (MgSO_{4}) y se concentran utilizando un evaporador rotatorio. El residuo se titula con hexanos para dar ácido 2-(BOC-amino)-5-trifluorometoxibenzoico como un sólido blanco que se aísla mediante filtración.
Se suspende el ácido benzoico anterior (120 g, 0.37 mol) en 1,4-dioxano (200 mL), se agita y se calienta a 80ºC hasta que se disuelve. La solución se le permite enfriar a temperatura ambiente y cloruro de hidrógeno se burbujea en la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se continúa la agitación durante 2 horas, durante tal tiempo se forma un precipitado. El precipitado se recolecta y se lava con agua enfriada con hielo (1000 mL) y Et_{2}O (500 mL) para dar ácido 5-trifluorometoxiantranílico como un sólido.
Se suspende el ácido 5-trifluorometoxiantranílico anterior (68.8 g, 0.31 mol) en una mezcla de HCl concentrado (50 mL) y agua (300 mL), se enfría a 0ºC y se agita. Se disuelve nitrito de sodio (24.2 g 0.35 mol) en agua (50 mL) se agrega lentamente teniendo cuidado de mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5ºC. se continúa la agitación a 0ºC durante 30 minutos. Se disuelve yoduro de potasio (91 g, 0.55 mol) en una mezcla de H_{2}SO_{4} concentrado (19 mL) y agua (130 mL) y se agrega en forma de gota a la mezcla de reacción mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 10ºC. La mezcla luego se calienta a 100ºC y se agita durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se particiona entre EtOAc (1000 mL) y solución de bisulfito de sodio saturado (500 mL). Se lava la capa orgánica de nuevo con solución de bisulfito de sodio saturado (500 mL) y luego solución salina (500 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar ácido 5-trifluorometoxi-2-yodobenzoico.
El ácido 5-trifluorometoxi-2-yodobenzoico se convierte a N,N-dimetil-2-yodo-5-trifluorometoxifenilacetamida en forma similar a los procedimientos descritos previamente.
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F. Isopropil 5-trifluorometil-2-yodofenilacetato
Una mezcla de 4-aminobenzotriflururo (100 g, 0.62 mol) y carbonato de di-terc-butilo (150 g, 0.69 mol) en THF anhidro (400 mL) se calienta a temperatura de reflujo durante 6 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del disolvente utilizando un evaporador rotatorio y el material no volátil que permanece se titula con agua (1000 mL) para formar un sólido. El sólido se aísla mediante filtración y se lava con agua adicional (500 mL), luego se lava con hexanos (500 mL) para dar 4-(BOC-amino)benzotrifluoruro (p.f. 123-124ºC).
Se disuelve 4-(BOC-amino)benzotrifluoruro (143 g, 0.55 mol) en THF anhidro (800 mL) y se enfría en un baño de hielo seco/etanol. Una solución de terc-butillitio (709 mL de 1.7 M) en pentano luego se agrega lentamente por vía de un embudo de goteo. Después que se completa la adición, la mezcla de reacción se le permite calentar a -30ºC y se agita, a esta temperatura, durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a -78ºC y se agrega una cantidad en exceso (100 g) de hielo seco. La mezcla de reacción de nuevo se le permite calentar a -30ºC y se continúa la agitación durante 2 horas a -30ºC y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga mediante adición de cloruro de amonio acuoso saturado (500 mL). La mezcla se particiona entre HCl 1 N (500 mL) y EtOAc (500 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina (400 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar el producto crudo que se purifica mediante cromatografía flash (10:1 hexanos/metanol) para dar ácido 4-(BOC-amino)-5-trifluorometilbenzoico (p.f. 197-198ºC).
Se disuelve el ácido 2-(BOC-amino)-5-trifluorometilbenzoico, obtenido anteriormente (120 g) en etanol absoluto (200 mL) y se trata con HCl 3 N (80 mL). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 3 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del etanol mediante evaporador rotatorio y el pH de la solución restante se ajusta a pH 7 con solución NaOH 2 N. Se extrae la mezcla con EtOAc (500 mL), se lava la capa orgánica con solución salina (250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se remueve el disolvente mediante evaporador rotatorio. El residuo se purifica mediante titulación con hexanos y filtración para dar ácido 5-trifluorometilantralínico (p.f. 191-192ºC).
Se suspende ácido 5-trifluorometilantralínico (43 g, 0.21 mol) en una mezcla de HCl concentrado (40 mL) y agua (240 mL), se enfría a 0ºC y se agita. Se disuelve nitrito de sodio (18 g, 0.26 mol) en agua (50 mL) y lentamente se agrega teniendo cuidado de mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5ºC. Se continúa la agitación a 0ºC durante 30 minutos. Se disuelve yoduro de potasio (65 g, 0.39 mol) en una mezcla de H_{2}SO_{4} concentrado (15 mL) y agua (100 mL) y la solución se agrega en forma de gota a la mezcla de reacción mientras que se mantiene la temperatura por debajo 10ºC. La mezcla luego se calienta a 100ºC y se agita durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se particiona entre EtOAc (750 mL) y solución de bisulfito de sodio saturado (500 mL). Se lava la capa orgánica de nuevo con solución de bisulfito de sodio saturado (500 mL) y luego solución salina (500 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar ácido 5-trifluorometil-2-yodobenzoico (p.f. 171-172ºC).
Se disuelve ácido 5-trifluorometil-2-yodobenzoico (50 g, 158 mmol) en THF anhidro (200 mL) y se enfría en un baño salino helado hasta que la temperatura alcanza -5ºC. Se agrega en forma de gota complejo de borano-THF como una solución de 1.0 M en THF (350 mL, 350 mmol) a -5ºC. Después que se completa la adición, la mezcla de reacción lentamente se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se agrega agua (40 mL) cuidadosamente en forma de gota (foaming) y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. Se agrega agua adicional (350 mL) y se concentra la mezcla mediante evaporador rotatorio para remover más del THF. Se agrega agua adicional (250 mL) para formar un precipitado, que se aísla mediante filtración para dar alcohol 5-trifluorometil-2-yodobencílico (p.f. 81-82ºC).
Se disuelve alcohol 5-trifluorometil-2-yodobencílico (45 g, 0.15 mol) en Et_{2}O anhidro (400 mL) y se trata con tribromuro de fósforo (41 mL, 0.15 mol) mediante adición en forma de gota. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y se apaga mediante adición lenta de agua (150 mL). La capa orgánica se separa, se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado (250 mL), solución salina (250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra mediante evaporador rotatorio para dar bromuro de 5-trifluorometil-2-yodobencilo como un aceite.
Una solución de bromuro de 5-trifluorometil-2-yodobencilo (55 g, 0.15 mol) en EtOH (200 mL) se agita a temperatura ambiente y se agrega una solución de cianuro de sodio (16 g, 0.33 mol) en agua (60 mL). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 3 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del etanol mediante evaporador rotatorio y el residuo se particiona entre EtOAc (500 mL) y agua (200 mL). Se lava la capa orgánica con solución salina (250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se remueve el disolvente mediante evaporador rotatorio. El residuo se purifica utilizando cromatografía flash (1:9 EtOAc/hexanos) para dar 5-trifluorometil-2-yodofenilacetonitrilo como un sólido.
Una solución de 5-trifluorometil-2-yodofenilacetonitrilo (30 g, 96 mmol) en etanol (100 mL) se agita a temperatura ambiente. Se agrega hidróxido de sodio (7.7 g, 192 mmol) disuelto en agua (60 mL). La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 12 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se remueve más del etanol utilizando un evaporador rotatorio y la solución acuosa residual se ajusta a pH 4 con HCl 3 N. El sólido que se forma se aísla mediante filtración y se lava con agua (250 mL) y luego hexanos (500 mL). El secado al aire da ácido 5-trifluorometil-2-yodofenilacético.
Se disuelve ácido 5-Trifluorometil-2-yodofenilacético (30 g, 91 mmol) en 2-propanol (250 mL), se agrega una cantidad catalítica (4 gotas) de H_{2}SO_{4} concentrado y la solución se agita y se calienta a temperatura de reflujo durante 12 horas. Se remueven los disolventes mediante evaporador rotatorio y el aceite residual se purifica utilizando cromatografía flash (1:4 EtOAc/ hexanos) para dar isopropil 5-trifluorometil-2-yodofenilacetato como un aceite.
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Ejemplo de Referencia 3
(a) (i) N,N-Dimetil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoro-4'-fenilanilino)fenilacetamida
Se agitan N,N-dimetil-2-yodofenilacetamida (2.0 g, 6.9 mmol), 2,3,5,6-tetrafluoro-4-fenilanilina (3.3 g, 13.8
mmol), polvo de cobre (219 mg, 3.4 mmol), yoduro de cobre (I) (646 mg, 3.4 mmol) y carbonato de potasio anhidro (1.0 g, 6.9 mmol) juntos en 150 mL de xilenos. La reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 48 horas. Mientras que todavía se calienta ligeramente (40ºC) la suspensión marrón se filtra a través de una almohadilla de Celita que a su vez se enjuaga con tolueno (250 mL). El filtrado se evapora mediante evaporador rotatorio y luego se cromatografía flash en gel de sílice (10-20% de EtOAc/hexano) para dar el producto del título.
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(a) (ii). N,N-Dimetil-5-ciclopropil-2-[2'-fluoro-4'-(4-fluorofenil)anilino] fenilacetamida
Una mezcla de N,N-dimetil-2-bromo-5-ciclopropilfenilacetamida (1.0 g), 2-fluoro-4-(4-fluorofenil)anilina (1.5 g), K_{2}CO_{3} (490 mg), KI (590 mg). Cu (113 mg). CuI (337 mg) en xilenos (10 mL) se calienta a reflujo durante 48 horas. Después de enfriar, la reacción se filtra a través de gel de sílice y el filtrado se concentra a un aceite marrón. El aceite se purifica mediante cromatografía flash utilizando 10%, luego 20%, luego 30%, luego 40% de EtOAc en hexano para dar el producto del título como una espuma.
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Ejemplo de Referencia 4
(a) (i) ácido 2-(2',3',5',6'-Tetrafluoro-4'-fenilanilino)fenilacético 
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10 
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Una mezcla de N,N-dimetil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoro-4'-fenilanilino)fenilacetamida (2.7 g, 6.7 mmol) y NaOH (3.0 g, 72 mmol) en EtOH (100 mL) y agua (20 mL) se calienta a temperatura de reflujo durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se remueve más del etanol mediante evaporador rotatorio. Se agregan agua helada (250 mL) y Et_{2}O enfriado con hielo (250 mL) y la fase orgánica se separa y se lava con HCl 1 N enfriado con hielo (200 mL) y luego solución salina (100 mL). La solución orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora mediante evaporador rotatorio teniendo cuidado de no calentar por encima de 50ºC. Se obtiene el compuesto del título mediante titulación del residuo con hexano (p.f. 180-181ºC).
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(a) (ii) Ácido 5-Ciclopropil-2-[2'-fluoro-4'-(4-fluorofenil)anilino]fenilacético
Una solución de N,N-dimetil-5-ciclopropil-2-[2'-fluoro-4'-(4-fluorofenil)anilino]fenilacetamida (575 mg) en 10. mL de NaOH 4 N y 20 mL de EtOH se calienta durante la noche a 80ºC. Después de enfriar, el EtOH se remueve bajo presión reducida y el residuo se diluye con EtOAc y agua helada. La mezcla se enfría en un baño helado y se agrega HCl 2.5 N helado hasta que el pH de la capa acuosa alcanza 2. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SLO_{4}) y se concentra in vacuo para dar un sólido marrón. El sólido se purifica mediante cromatografía flash eluyendo con 10%, luego 20%, luego 30% de EtOAc en hexano para dar el producto del título, p.f. 182-183ºC. Se preparan de forma similar los siguientes compuestos de la fórmula
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12
13

Claims (5)

1. Un compuesto de fórmula (I)
14
en donde
R se localiza en la posición 5 y es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), hidroxi, halo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o ciano; y
A es quinolinilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C_{1}-C_{4}, metoxi, etoxi, halo y trifluorometilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos seleccionado del grupo que consiste de alquilésteres C_{1}-C_{4}, carboxi-alquilésteres C_{1}-C_{4} y nitrooxi- o nitrosooxi-alquilésteres C_{1}-C_{4}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (la)
15
en donde R y A tienen el significado como se define en dicha reivindicación; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Ácido 2-(7-Cloro-4-quinolinil-amino)-5-metil-fenilacético de acuerdo con la reivindicación 1.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, dolor por dismenorrea, dolor, tumores o inflamación en mamíferos.
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