JPH05246978A - 5−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物 - Google Patents
5−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗ア
レルギー作用を有し、かつ安全性の高い、新しいスルホ
ンアミドタイプの化合物を提供する。 【構成】 式 (式中、R1は炭素原子数1〜5個のアルキル基を示
し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基を示
し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個のアルキル基
またはベンジル基を示し、Xは酸素原子または硫黄原子
を示し、mは1〜4の整数を示す。)で表される5−カ
ルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物お
よびその塩。
レルギー作用を有し、かつ安全性の高い、新しいスルホ
ンアミドタイプの化合物を提供する。 【構成】 式 (式中、R1は炭素原子数1〜5個のアルキル基を示
し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基を示
し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個のアルキル基
またはベンジル基を示し、Xは酸素原子または硫黄原子
を示し、mは1〜4の整数を示す。)で表される5−カ
ルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物お
よびその塩。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する5−カル
ボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物なら
びにその塩に関する。
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する5−カル
ボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物なら
びにその塩に関する。
【0002】
【従来の技術】抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用を有す
るスルホンアミド化合物に関しては、米国特許第3,8
40,597号明細書、同第3,806,024号明細
書、特開昭61−10548号公報、特開昭63−19
0869号公報、特開平2−268号公報に記載の化合
物[例えば、N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニ
ル)メタンスルホンアミド、N−(2−シクロヘキシル
オキシ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミドな
ど]などが知られているが、5−カルボキシアルカノイ
ルアミノスルホンアニリド化合物に関しては全く知られ
ていない。
るスルホンアミド化合物に関しては、米国特許第3,8
40,597号明細書、同第3,806,024号明細
書、特開昭61−10548号公報、特開昭63−19
0869号公報、特開平2−268号公報に記載の化合
物[例えば、N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニ
ル)メタンスルホンアミド、N−(2−シクロヘキシル
オキシ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミドな
ど]などが知られているが、5−カルボキシアルカノイ
ルアミノスルホンアニリド化合物に関しては全く知られ
ていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗炎
症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を
有し、かつ安全性の高い、新しいスルホンアミドタイプ
の化合物を提供することにある。
症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を
有し、かつ安全性の高い、新しいスルホンアミドタイプ
の化合物を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に示される5−
カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物
が目的を達成できることを見い出し、本発明を完成し
た。
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に示される5−
カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物
が目的を達成できることを見い出し、本発明を完成し
た。
【0005】本発明は、式
【0006】
【0007】(式中、R1は炭素原子数1〜5個のアル
キル基を示し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアル
キル基を示し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個の
アルキル基またはベンジル基を示し、Xは酸素原子また
は硫黄原子を示し、mは1〜4の整数を示す。)で表さ
れる5−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリ
ド化合物およびその塩である。
キル基を示し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアル
キル基を示し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個の
アルキル基またはベンジル基を示し、Xは酸素原子また
は硫黄原子を示し、mは1〜4の整数を示す。)で表さ
れる5−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリ
ド化合物およびその塩である。
【0008】本発明において、R1の炭素原子数1〜5
個のアルキル基とは、直鎖状のアルキル基であり、例え
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基
およびn−ペンチル基である。R2の炭素原子数3〜8
個のシクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基およびシクロオクチル基である。R3の炭素
原子数1〜8個のアルキル基とは直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、n−
プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチ
ル基、n−ペンチル基、2−メチルブチル基、3−メチ
ルブチル基、n−ヘキシル基、3−メチルペンチル基、
4−メチルペンチル基、2−エチルブチル基、n−ヘプ
チル基、n−オクチル基などである。式(I)の化合物
の塩とはナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウムなどとのアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩およびエタノールアミン、リジ
ン、アルギニンなどの有機塩基との塩である。
個のアルキル基とは、直鎖状のアルキル基であり、例え
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基
およびn−ペンチル基である。R2の炭素原子数3〜8
個のシクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基およびシクロオクチル基である。R3の炭素
原子数1〜8個のアルキル基とは直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、n−
プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチ
ル基、n−ペンチル基、2−メチルブチル基、3−メチ
ルブチル基、n−ヘキシル基、3−メチルペンチル基、
4−メチルペンチル基、2−エチルブチル基、n−ヘプ
チル基、n−オクチル基などである。式(I)の化合物
の塩とはナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウムなどとのアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩およびエタノールアミン、リジ
ン、アルギニンなどの有機塩基との塩である。
【0009】本発明の式(I)の化合物は、例えば、下
記に示す方法によって製造することができる。
記に示す方法によって製造することができる。
【0010】(1)式(I)においてR3が水素原子以
外の化合物は、2−フルオロ−5−ニトロアニリンを出
発原料として以下のようにして得ることができる。
外の化合物は、2−フルオロ−5−ニトロアニリンを出
発原料として以下のようにして得ることができる。
【0011】
【0012】(反応式中、R1、R2、Xおよびmは前記
と同意義であり、R4は水素原子以外のR3を示す。) (a)すなわち、まず、2−フルオロ−5−ニトロアニ
リンのアミノ基を式(II) R1−SO3H(式中、R1
は前記と同意義である。)で表されるスルホン酸化合物
またはその反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化物、酸
無水物など)と反応させることにより、式(III)の化
合物を得ることができる。本反応は、アミノ基をスルホ
ニル化する通常の方法で行うことができる。式(II)の
スルホン酸化合物を使用する場合には、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に行
うのが好ましい。また、反応性誘導体を使用する場合に
は塩基存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ト
リ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.
3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]−7−ウンデセン、4−メチルモルホリン、1
−メチルピペリジン、ピリジン、N,N−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機塩基が挙げられる。本反応は、通
常溶媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、クロ
ロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、
アセトン、アセトニトリル、水、ピリジン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げ
られる。
と同意義であり、R4は水素原子以外のR3を示す。) (a)すなわち、まず、2−フルオロ−5−ニトロアニ
リンのアミノ基を式(II) R1−SO3H(式中、R1
は前記と同意義である。)で表されるスルホン酸化合物
またはその反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化物、酸
無水物など)と反応させることにより、式(III)の化
合物を得ることができる。本反応は、アミノ基をスルホ
ニル化する通常の方法で行うことができる。式(II)の
スルホン酸化合物を使用する場合には、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に行
うのが好ましい。また、反応性誘導体を使用する場合に
は塩基存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ト
リ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.
3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]−7−ウンデセン、4−メチルモルホリン、1
−メチルピペリジン、ピリジン、N,N−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機塩基が挙げられる。本反応は、通
常溶媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、クロ
ロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、
アセトン、アセトニトリル、水、ピリジン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げ
られる。
【0013】(b)次いで式(III)の化合物と式 R2
−XH(式中、R2およびXは前記と同意義である。)
で表される化合物を塩基存在下、縮合させることによ
り、式(IV)の化合物を得ることができる。本反応にお
ける塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
アルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、
ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミ
ン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、N,N−
ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などが挙げられ
る。本反応は、無溶媒で、またはジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ピリジン、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ク
ロロホルムなどの溶媒を任意に選択して行うことができ
る。更に、本反応においては、ヨウ化カリウム、トリス
[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン、テト
ラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブ
チルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロ
ミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロリドなどの
4級アンモニウム塩、18−クラウン−6 エーテルな
どのクラウンエーテルなどを加えることにより反応を加
速することもできる。
−XH(式中、R2およびXは前記と同意義である。)
で表される化合物を塩基存在下、縮合させることによ
り、式(IV)の化合物を得ることができる。本反応にお
ける塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
アルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、
ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミ
ン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、N,N−
ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などが挙げられ
る。本反応は、無溶媒で、またはジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ピリジン、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ク
ロロホルムなどの溶媒を任意に選択して行うことができ
る。更に、本反応においては、ヨウ化カリウム、トリス
[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン、テト
ラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブ
チルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロ
ミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロリドなどの
4級アンモニウム塩、18−クラウン−6 エーテルな
どのクラウンエーテルなどを加えることにより反応を加
速することもできる。
【0014】(c)次いで、式(IV)の化合物のニトロ
基を還元してアミノ体[式(V)の化合物]とする。本
反応はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方
法でよく、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケ
ル、白金などを触媒として用いる接触還元、鉄や錫を用
いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる
還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウムなどを用いる還元などが挙げられる。本反応に用
いる溶媒としては、還元方法により任意に選択すればよ
く、一般的にはメタノール、エタノール、n−プロパノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール、水、酢酸、
酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリルなどが挙げられる。
基を還元してアミノ体[式(V)の化合物]とする。本
反応はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方
法でよく、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケ
ル、白金などを触媒として用いる接触還元、鉄や錫を用
いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる
還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウムなどを用いる還元などが挙げられる。本反応に用
いる溶媒としては、還元方法により任意に選択すればよ
く、一般的にはメタノール、エタノール、n−プロパノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール、水、酢酸、
酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリルなどが挙げられる。
【0015】(d)引き続き、上記で得た式(V)の化
合物のアミノ基を式(VI) R4−OCO−(CH2)m
−COOH(式中、R4およびmは前記と同意義であ
る。)で表される化合物またはその酸ハロゲン化物でア
シル化することにより、式(VII)の化合物を得ること
ができる。式(VI)で表されるカルボン酸を使用する場
合には、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
1,1′−カルボジイミダゾール、メタンスルホニルク
ロリド、エチルクロロホルメートなどの縮合剤の存在下
に行うのが好ましい。また、式(VI)の化合物の酸ハロ
ゲン化物を使用する場合には塩基存在下で行うのが好ま
しく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセ
ン、4−メチルモルホリン、1−メチルピペリジン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基が挙げられる。本反応は、通常溶媒中で行うが、溶媒
としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリ
ル、水、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどが挙げられる。
合物のアミノ基を式(VI) R4−OCO−(CH2)m
−COOH(式中、R4およびmは前記と同意義であ
る。)で表される化合物またはその酸ハロゲン化物でア
シル化することにより、式(VII)の化合物を得ること
ができる。式(VI)で表されるカルボン酸を使用する場
合には、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
1,1′−カルボジイミダゾール、メタンスルホニルク
ロリド、エチルクロロホルメートなどの縮合剤の存在下
に行うのが好ましい。また、式(VI)の化合物の酸ハロ
ゲン化物を使用する場合には塩基存在下で行うのが好ま
しく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセ
ン、4−メチルモルホリン、1−メチルピペリジン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基が挙げられる。本反応は、通常溶媒中で行うが、溶媒
としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリ
ル、水、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどが挙げられる。
【0016】(e)最後に、式(VII)の化合物を硝酸
または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化するこ
とにより、R3が水酸基以外の本発明の化合物[式(I
a)の化合物]を得ることができる。ニトロ化反応に用
いる硝酸塩としては硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝
酸鉄、硝酸ウレアなどが挙げられる。本反応で使用する
溶媒はニトロ化剤に応じて任意に選択するのが好まし
く、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ジオキサン、エタ
ノールなどが挙げられる。
または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化するこ
とにより、R3が水酸基以外の本発明の化合物[式(I
a)の化合物]を得ることができる。ニトロ化反応に用
いる硝酸塩としては硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝
酸鉄、硝酸ウレアなどが挙げられる。本反応で使用する
溶媒はニトロ化剤に応じて任意に選択するのが好まし
く、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ジオキサン、エタ
ノールなどが挙げられる。
【0017】(2)上記(1)の式(Ia)においてm
が1であり、R4がメチル基以外の基である化合物は、
式(VII)においてmが1であり、R4がメチル基である
化合物から以下のようにして得ることもできる。
が1であり、R4がメチル基以外の基である化合物は、
式(VII)においてmが1であり、R4がメチル基である
化合物から以下のようにして得ることもできる。
【0018】
【0019】(反応式中、R1、R2およびXは前記と同
意義であり、R5はメチル基以外のR4を示す。) (a)すなわち、まず、式(VIII)の化合物のメチルエ
ステル部分を加水分解することにより、式(IX)の化合
物を得ることができる。本反応における加水分解は、酸
性条件あるいは塩基性条件における通常のエステルの加
水分解方法で行うことができるが、塩基性条件で行うの
が好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、t−ブトキシカリウムなどが挙げら
れる。本反応で使用する溶媒は、水、メタノール、エタ
ノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、加水分
解の条件により適宜選択するのが好ましい。
意義であり、R5はメチル基以外のR4を示す。) (a)すなわち、まず、式(VIII)の化合物のメチルエ
ステル部分を加水分解することにより、式(IX)の化合
物を得ることができる。本反応における加水分解は、酸
性条件あるいは塩基性条件における通常のエステルの加
水分解方法で行うことができるが、塩基性条件で行うの
が好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、t−ブトキシカリウムなどが挙げら
れる。本反応で使用する溶媒は、水、メタノール、エタ
ノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、加水分
解の条件により適宜選択するのが好ましい。
【0020】(b)次いで式(IX)のカルボキシル基と
式 R5−OH(式中、R5は前記と同意義である。)で
表される化合物を反応させることにより、式(X)の化
合物を得ることができる。本反応は酸触媒存在化に行う
のが好ましく、酸触媒としては塩化水素、硫酸、過塩素
酸などの無機酸あるいは、パラトルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機酸が挙げられる。本反応
で使用する溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、酸触媒
により適宜選択するのが好ましい。
式 R5−OH(式中、R5は前記と同意義である。)で
表される化合物を反応させることにより、式(X)の化
合物を得ることができる。本反応は酸触媒存在化に行う
のが好ましく、酸触媒としては塩化水素、硫酸、過塩素
酸などの無機酸あるいは、パラトルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機酸が挙げられる。本反応
で使用する溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、酸触媒
により適宜選択するのが好ましい。
【0021】(c)最後に、式(X)の化合物を上記
(1)の(e)の方法と同様にニトロ化することによ
り、本発明の化合物[式(Ib)の化合物]を得ること
ができる。
(1)の(e)の方法と同様にニトロ化することによ
り、本発明の化合物[式(Ib)の化合物]を得ること
ができる。
【0022】(3)前記(1)の式(Ia)おいてmが
2〜4の整数である化合物は、式(V)の化合物から以
下のようにして得ることもできる。
2〜4の整数である化合物は、式(V)の化合物から以
下のようにして得ることもできる。
【0023】
【0024】(反応式中、R1、R2およびR4は前記と
同意義であり、nは2〜4の整数を示し、Yはハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示
す。) (a)すなわち、まず、式(V)の化合物と、式
同意義であり、nは2〜4の整数を示し、Yはハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示
す。) (a)すなわち、まず、式(V)の化合物と、式
【0025】
【0026】(式中、nは前記と同意義である。)で表
されるカルボン酸無水物を反応させることにより、式
(XI)の化合物を得ることができる。本反応は、通常溶
媒中で行うが、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼン、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられ
る。
されるカルボン酸無水物を反応させることにより、式
(XI)の化合物を得ることができる。本反応は、通常溶
媒中で行うが、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼン、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられ
る。
【0027】(b)次いで式(XI)のカルボキシル基と
式 R4−Y(式中、R4およびYは前記と同意義であ
る。)で表される化合物を反応させることにより、式
(XII)の化合物を得ることができる。本反応は塩基存
在化に行うのが好ましく、塩基としては、例えば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基などが挙げられる。本反応は、無溶媒で、また
はジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒を任意に
選択して行うことができる。更に、本反応においては、
ヨウ化カリウム、トリス[2−(2−メトキシエトキ
シ)エチル]アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウム
クロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルト
リエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルア
ンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、18−
クラウン−6 エーテルなどのクラウンエーテルなどを
加えることにより反応を加速することもできる。
式 R4−Y(式中、R4およびYは前記と同意義であ
る。)で表される化合物を反応させることにより、式
(XII)の化合物を得ることができる。本反応は塩基存
在化に行うのが好ましく、塩基としては、例えば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基などが挙げられる。本反応は、無溶媒で、また
はジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒を任意に
選択して行うことができる。更に、本反応においては、
ヨウ化カリウム、トリス[2−(2−メトキシエトキ
シ)エチル]アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウム
クロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルト
リエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルア
ンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、18−
クラウン−6 エーテルなどのクラウンエーテルなどを
加えることにより反応を加速することもできる。
【0028】(c)最後に、式(XII)の化合物を上記
(1)の(e)の方法と同様にニトロ化することによ
り、本発明の化合物[式(Ic)の化合物]を得ること
ができる。
(1)の(e)の方法と同様にニトロ化することによ
り、本発明の化合物[式(Ic)の化合物]を得ること
ができる。
【0029】(4)式(I)においてR4が水素原子で
ある本発明の化合物は、式(Ia)の化合物のエステル
部分を加水分解することにより得ることができる。加水
分解は、酸性条件あるいは塩基性条件における通常のエ
ステルの加水分解方法で行うことができるが、塩基性条
件で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素リチウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウム
などが挙げられる。本反応で使用する溶媒は、メタノー
ル、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ル、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などが挙げられるが、加水分解の条件により適宜選択す
るのが好ましい。更に、本反応においては、ヨウ化カリ
ウム、トリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]
アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テ
トラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアン
モニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムク
ロリドなどの4級アンモニウム塩、18−クラウン−6
エーテルなどのクラウンエーテルなどを加えることに
より反応を加速することもできる。
ある本発明の化合物は、式(Ia)の化合物のエステル
部分を加水分解することにより得ることができる。加水
分解は、酸性条件あるいは塩基性条件における通常のエ
ステルの加水分解方法で行うことができるが、塩基性条
件で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素リチウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウム
などが挙げられる。本反応で使用する溶媒は、メタノー
ル、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ル、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などが挙げられるが、加水分解の条件により適宜選択す
るのが好ましい。更に、本反応においては、ヨウ化カリ
ウム、トリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]
アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テ
トラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアン
モニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムク
ロリドなどの4級アンモニウム塩、18−クラウン−6
エーテルなどのクラウンエーテルなどを加えることに
より反応を加速することもできる。
【0030】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤及び抗アレルギー剤として用いる場合、その
投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数など
によって異なるが、通常1日当り5〜1000mgであ
る。
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤及び抗アレルギー剤として用いる場合、その
投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数など
によって異なるが、通常1日当り5〜1000mgであ
る。
【0031】
【発明の効果】本発明の化合物は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を示し、消化管障
害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
及び抗アレルギー剤として有用である。
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を示し、消化管障
害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
及び抗アレルギー剤として有用である。
【0032】
【実施例】次に、実施例および試験例を挙げ本発明を更
に詳細に説明する。 実施例1 (1)2−フルオロ−5−ニトロアニリン204.0g
を含むピリジン1300ml溶液に、氷冷下、メタンス
ルホニルクロリド164.7gを加えた後、室温で24
時間攪拌した。反応液に水3000mlを加え、析出物
を濾取後、水で洗浄、風乾して淡黄色針状晶のN−(2
−フルオロ−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミ
ド230.5gを得た。 m.p.128〜129℃(エタノール;以降、融点の
後の括弧内の溶媒は使用した再結晶溶媒を示す。) (2)60%水素化ナトリウム72.0gを含むクロロ
ベンゼン2500ml溶液に室温でシクロヘキサノール
174.0g、トリス[2−(2−メトキシエトキシ)
エチル]アミン10.0mlを順に加え、30分間攪拌
後、氷冷下、N−(2−フルオロ−5−ニトロフェニ
ル)メタンスルホンアミド136.0gを加え、室温で
16時間攪拌した。反応液に3規定塩酸1500mlを
加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、淡黄色針
状晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロフ
ェニル)メタンスルホンアミド131.0gを得た。 m.p.105〜106.5℃ (3)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロフ
ェニル)メタンスルホンアミド131.0gに塩化アン
モニウム6.7gを含む140ml水溶液を加え、80
℃に加熱撹拌下、鉄粉105.5gを徐々に加え、2時
間加熱撹拌した。反応物を室温にもどし、酢酸エチル1
000mlを加え、不溶物を瀘去後、瀘液を減圧下濃縮
し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエタノールで再結晶し
て、無色結晶のN−(5−アミノ−2−シクロヘキシル
オキシフェニル)メタンスルホンアミド107.9gを
得た。 m.p.151.5〜153.5℃ (4)N−(5−アミノ−2−シクロヘキシルオキシフ
ェニル)メタンスルホンアミド10.0gおよびピリジ
ン6.7gを含むジクロロメタン140ml溶液に、−
60℃で冷却下、メトキシカルボニルアセチルクロリド
6.1gを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮し、メタノールを加え、不溶物を瀘去後、瀘液に
n−ヘキサンを加え再結晶することにより淡褐色結晶の
N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−メトキシカルボ
ニルアセトアミノフェニル)メタンスルホンアミド1
1.3gを得た。 m.p.113〜114℃ (5)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−メトキシ
カルボニルアセトアミノフェニル)メタンスルホンアミ
ド1.2gを含む酢酸3.3ml溶液に80℃で、60
%硝酸0.21gを加え、20分間加熱撹拌した。反応
液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精
製、メタノール−n−ヘキサンで再結晶してN−(2−
シクロヘキシルオキシ−5−メトキシカルボニルアセト
アミノ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
1.0gを得た。 m.p.129.5〜131℃
に詳細に説明する。 実施例1 (1)2−フルオロ−5−ニトロアニリン204.0g
を含むピリジン1300ml溶液に、氷冷下、メタンス
ルホニルクロリド164.7gを加えた後、室温で24
時間攪拌した。反応液に水3000mlを加え、析出物
を濾取後、水で洗浄、風乾して淡黄色針状晶のN−(2
−フルオロ−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミ
ド230.5gを得た。 m.p.128〜129℃(エタノール;以降、融点の
後の括弧内の溶媒は使用した再結晶溶媒を示す。) (2)60%水素化ナトリウム72.0gを含むクロロ
ベンゼン2500ml溶液に室温でシクロヘキサノール
174.0g、トリス[2−(2−メトキシエトキシ)
エチル]アミン10.0mlを順に加え、30分間攪拌
後、氷冷下、N−(2−フルオロ−5−ニトロフェニ
ル)メタンスルホンアミド136.0gを加え、室温で
16時間攪拌した。反応液に3規定塩酸1500mlを
加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、淡黄色針
状晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロフ
ェニル)メタンスルホンアミド131.0gを得た。 m.p.105〜106.5℃ (3)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロフ
ェニル)メタンスルホンアミド131.0gに塩化アン
モニウム6.7gを含む140ml水溶液を加え、80
℃に加熱撹拌下、鉄粉105.5gを徐々に加え、2時
間加熱撹拌した。反応物を室温にもどし、酢酸エチル1
000mlを加え、不溶物を瀘去後、瀘液を減圧下濃縮
し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエタノールで再結晶し
て、無色結晶のN−(5−アミノ−2−シクロヘキシル
オキシフェニル)メタンスルホンアミド107.9gを
得た。 m.p.151.5〜153.5℃ (4)N−(5−アミノ−2−シクロヘキシルオキシフ
ェニル)メタンスルホンアミド10.0gおよびピリジ
ン6.7gを含むジクロロメタン140ml溶液に、−
60℃で冷却下、メトキシカルボニルアセチルクロリド
6.1gを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮し、メタノールを加え、不溶物を瀘去後、瀘液に
n−ヘキサンを加え再結晶することにより淡褐色結晶の
N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−メトキシカルボ
ニルアセトアミノフェニル)メタンスルホンアミド1
1.3gを得た。 m.p.113〜114℃ (5)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−メトキシ
カルボニルアセトアミノフェニル)メタンスルホンアミ
ド1.2gを含む酢酸3.3ml溶液に80℃で、60
%硝酸0.21gを加え、20分間加熱撹拌した。反応
液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精
製、メタノール−n−ヘキサンで再結晶してN−(2−
シクロヘキシルオキシ−5−メトキシカルボニルアセト
アミノ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
1.0gを得た。 m.p.129.5〜131℃
【0033】実施例2〜5 実施例1(4)において、メトキシカルボニルアセチル
クロリドの代わりにエトキシカルボニルアセチルクロリ
ド、3−メトキシカルボニルプロピオニルクロリド、3
−エトキシカルボニルプロピオニルクロリドまたは4−
メトキシカルボニルブチリルクロリドを用いた他は実施
例1と同様にして、表1に示す化合物を得た。
クロリドの代わりにエトキシカルボニルアセチルクロリ
ド、3−メトキシカルボニルプロピオニルクロリド、3
−エトキシカルボニルプロピオニルクロリドまたは4−
メトキシカルボニルブチリルクロリドを用いた他は実施
例1と同様にして、表1に示す化合物を得た。
【0034】
【表1】
【0035】実施例6 (1)アジピン酸モノメチル1.3gを含むジクロロメ
タン8lml溶液に、氷冷下、チオニルクロリド0.6
3gを加え15分間撹拌後、−78℃冷却下、実施例1
の(3)で得たN−(5−アミノ−2−シクロヘキシル
オキシフェニル)メタンスルホンアミド1.5gおよび
ピリジン1.6gを含むジクロロメタン10ml懸濁液
を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を3規定塩酸、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、酢酸
エチル−n−ヘキサンで再結晶してN−[2−シクロヘ
キシルオキシ−5−(5−メトキシカルボニルバレリル
アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド1.0gを得
た。 m.p.103.5〜104.5℃ (2)N−[2−シクロヘキシルオキシ−5−(5−メ
トキシカルボニルバレリルアミノ)フェニル]メタンス
ルホンアミドを実施例1(5)と同様にニトロ化するこ
とにより、N−[2−シクロヘキシルオキシ−5−(5
−メトキシカルボニルバレリルアミノ)−4−ニトロフ
ェニル]メタンスルホンアミドを得た。 m.p.92〜93.5℃(エタノール−n−ヘキサ
ン)
タン8lml溶液に、氷冷下、チオニルクロリド0.6
3gを加え15分間撹拌後、−78℃冷却下、実施例1
の(3)で得たN−(5−アミノ−2−シクロヘキシル
オキシフェニル)メタンスルホンアミド1.5gおよび
ピリジン1.6gを含むジクロロメタン10ml懸濁液
を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を3規定塩酸、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、酢酸
エチル−n−ヘキサンで再結晶してN−[2−シクロヘ
キシルオキシ−5−(5−メトキシカルボニルバレリル
アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド1.0gを得
た。 m.p.103.5〜104.5℃ (2)N−[2−シクロヘキシルオキシ−5−(5−メ
トキシカルボニルバレリルアミノ)フェニル]メタンス
ルホンアミドを実施例1(5)と同様にニトロ化するこ
とにより、N−[2−シクロヘキシルオキシ−5−(5
−メトキシカルボニルバレリルアミノ)−4−ニトロフ
ェニル]メタンスルホンアミドを得た。 m.p.92〜93.5℃(エタノール−n−ヘキサ
ン)
【0036】実施例7〜9 実施例1(1)においてシクロヘキサノールの代わりに
シクロペンタノール、シクロヘプタノールまたはシクロ
ペンタンチオールを用いた他は実施例1と同様にして、
表2に示す化合物を得た。
シクロペンタノール、シクロヘプタノールまたはシクロ
ペンタンチオールを用いた他は実施例1と同様にして、
表2に示す化合物を得た。
【0037】
【表2】
【0038】実施例10、11 実施例1(1)においてメタンスルホニルクロリドの代
わりにエタンスルホニルクロリドまたはn−ブタンスル
ホニルクロリドを用いた他は実施例1と同様にして、表
3に示す化合物を得た。
わりにエタンスルホニルクロリドまたはn−ブタンスル
ホニルクロリドを用いた他は実施例1と同様にして、表
3に示す化合物を得た。
【0039】
【表3】
【0040】実施例12 (1)実施例1(4)で得たN−(2−シクロヘキシル
オキシ−5−メトキシカルボニルアセトアミノフェニ
ル)メタンスルホンアミド11.3gを含む2:1−テ
トラヒドロフラン−エタノール90ml溶液に氷冷下、
水酸化ナトリウム3.7gを含む17ml水溶液を加
え、30分間撹拌した。反応液に3規定塩酸33mlを
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し後、溶媒
を留去し、残渣をエタノールで再結晶して、無色結晶の
N−(5−カルボキシアセトアミノ−2−シクロヘキシ
ルオキシフェニル)メタンスルホンアミド8.2gを得
た。 m.p.152.5〜154℃ (2)N−(5−カルボキシアセトアミノ−2−シクロ
ヘキシルオキシフェニル)メタンスルホンアミド1.5
g、n−ブタノール0.90gおよびパラトルエンスル
ホン酸0.15gを含むトルエン8ml溶液を1時間還
流した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶し
てN−[5−(n−ブトキシカルボニルアセトアミノ)
−2−シクロヘキシルオキシフェニル]メタンスルホン
アミド1.0gを得た。 m.p.113〜114℃ (3)N−[5−(n−ブトキシカルボニルアセトアミ
ノ)−2−シクロヘキシルオキシフェニル]メタンスル
ホンアミドを実施例1(5)と同様にニトロ化すること
により、N−[5−(n−ブトキシカルボニルアセトア
ミノ)−2−シクロヘキシルオキシ−4−ニトロフェニ
ル]メタンスルホンアミドを得た。 m.p.98〜99.5℃(エタノール)
オキシ−5−メトキシカルボニルアセトアミノフェニ
ル)メタンスルホンアミド11.3gを含む2:1−テ
トラヒドロフラン−エタノール90ml溶液に氷冷下、
水酸化ナトリウム3.7gを含む17ml水溶液を加
え、30分間撹拌した。反応液に3規定塩酸33mlを
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し後、溶媒
を留去し、残渣をエタノールで再結晶して、無色結晶の
N−(5−カルボキシアセトアミノ−2−シクロヘキシ
ルオキシフェニル)メタンスルホンアミド8.2gを得
た。 m.p.152.5〜154℃ (2)N−(5−カルボキシアセトアミノ−2−シクロ
ヘキシルオキシフェニル)メタンスルホンアミド1.5
g、n−ブタノール0.90gおよびパラトルエンスル
ホン酸0.15gを含むトルエン8ml溶液を1時間還
流した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶し
てN−[5−(n−ブトキシカルボニルアセトアミノ)
−2−シクロヘキシルオキシフェニル]メタンスルホン
アミド1.0gを得た。 m.p.113〜114℃ (3)N−[5−(n−ブトキシカルボニルアセトアミ
ノ)−2−シクロヘキシルオキシフェニル]メタンスル
ホンアミドを実施例1(5)と同様にニトロ化すること
により、N−[5−(n−ブトキシカルボニルアセトア
ミノ)−2−シクロヘキシルオキシ−4−ニトロフェニ
ル]メタンスルホンアミドを得た。 m.p.98〜99.5℃(エタノール)
【0041】実施例13〜17 実施例12の(2)においてn−ブタノールの代わりに
n−プロパノール、n−ペンタノール、イソプロパノー
ル、イソブタノールまたはベンジルアルコールを用いた
他は実施例12と同様にして、表4に示す化合物を得
た。
n−プロパノール、n−ペンタノール、イソプロパノー
ル、イソブタノールまたはベンジルアルコールを用いた
他は実施例12と同様にして、表4に示す化合物を得
た。
【0042】
【表4】
【0043】実施例18 (1)無水コハク酸7.0gを含むテトラヒドロフラン
350ml溶液に室温で実施例1(3)で得たN−(5
−アミノ−2−シクロヘキシルオキシフェニル)メタン
スルホンアミド20.0gを加え、2.5時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽
出後、有機層を3規定塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
エタノールで再結晶してN−[5−(3−カルボキシプ
ロピオニルアミノ)−2−シクロヘキシルオキシフェニ
ル]メタンスルホンアミド20.7gを得た。 m.p.156〜157.5℃ (2)N−[5−(3−カルボキシプロピオニルアミ
ノ)−2−シクロヘキシルオキシフェニル]メタンスル
ホンアミド2.0g、n−プロピルブロミド3.2gお
よび炭酸水素ナトリウム1.3gを含むN、N−ジメチ
ルホルムアミド26ml溶液を室温で24時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−n−ヘキ
サンで再結晶してN−{2−シクロヘキシルオキシ−5
−[3−(n−プロポキシカルボニル)プロピオニルア
ミノ]フェニル}メタンスルホンアミド0.71gを得
た。 m.p.93.5〜94.5℃ (3)N−{2−シクロヘキシルオキシ−5−[3−
(n−プロポキシカルボニル)プロピオニルアミノ]フ
ェニル}メタンスルホンアミドを実施例1(5)と同様
にニトロ化することにより、N−{2−シクロヘキシル
オキシ−4−ニトロ−5−[3−(n−プロポキシカル
ボニル)プロピオニルアミノ]フェニル}メタンスルホ
ンアミドを得た。 m.p.125〜126.5℃
350ml溶液に室温で実施例1(3)で得たN−(5
−アミノ−2−シクロヘキシルオキシフェニル)メタン
スルホンアミド20.0gを加え、2.5時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽
出後、有機層を3規定塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
エタノールで再結晶してN−[5−(3−カルボキシプ
ロピオニルアミノ)−2−シクロヘキシルオキシフェニ
ル]メタンスルホンアミド20.7gを得た。 m.p.156〜157.5℃ (2)N−[5−(3−カルボキシプロピオニルアミ
ノ)−2−シクロヘキシルオキシフェニル]メタンスル
ホンアミド2.0g、n−プロピルブロミド3.2gお
よび炭酸水素ナトリウム1.3gを含むN、N−ジメチ
ルホルムアミド26ml溶液を室温で24時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−n−ヘキ
サンで再結晶してN−{2−シクロヘキシルオキシ−5
−[3−(n−プロポキシカルボニル)プロピオニルア
ミノ]フェニル}メタンスルホンアミド0.71gを得
た。 m.p.93.5〜94.5℃ (3)N−{2−シクロヘキシルオキシ−5−[3−
(n−プロポキシカルボニル)プロピオニルアミノ]フ
ェニル}メタンスルホンアミドを実施例1(5)と同様
にニトロ化することにより、N−{2−シクロヘキシル
オキシ−4−ニトロ−5−[3−(n−プロポキシカル
ボニル)プロピオニルアミノ]フェニル}メタンスルホ
ンアミドを得た。 m.p.125〜126.5℃
【0044】実施例19 実施例18(2)においてn−プロピルブロミドの代わ
りにn−ブチルブロミドを用いた他は実施例18と同様
にして、N−{2−シクロヘキシルオキシ−5−[3−
(n−ブトキシカルボニル)プロピオニルアミノ]−4
−ニトロフェニル}メタンスルホンアミドを得た。 m.p.71.5〜73℃(エタノール)
りにn−ブチルブロミドを用いた他は実施例18と同様
にして、N−{2−シクロヘキシルオキシ−5−[3−
(n−ブトキシカルボニル)プロピオニルアミノ]−4
−ニトロフェニル}メタンスルホンアミドを得た。 m.p.71.5〜73℃(エタノール)
【0045】実施例20 実施例1で得たN−(2−シクロヘキシルオキシ−5−
メトキシカルボニルアセトアミノ−4−ニトロフェニ
ル)メタンスルホンアミド0.31gを含むメタノール
1.0ml溶液に室温で水酸化ナトリウム0.14gを
含む0.9ml水溶液を加え、30分間撹拌した。反応
液に3規定塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、有
機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン
−n−ヘキサンで再結晶して、淡黄色結晶のN−(5−
カルボキシアセトアミノ−2−シクロヘキシルオキシ−
4−ニトロ−フェニル)メタンスルホンアミド0.08
gを得た。 m.p.161.5〜162.5℃
メトキシカルボニルアセトアミノ−4−ニトロフェニ
ル)メタンスルホンアミド0.31gを含むメタノール
1.0ml溶液に室温で水酸化ナトリウム0.14gを
含む0.9ml水溶液を加え、30分間撹拌した。反応
液に3規定塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、有
機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン
−n−ヘキサンで再結晶して、淡黄色結晶のN−(5−
カルボキシアセトアミノ−2−シクロヘキシルオキシ−
4−ニトロ−フェニル)メタンスルホンアミド0.08
gを得た。 m.p.161.5〜162.5℃
【0046】試験例1 カラゲニン足浮腫試験 カラゲニン足浮腫試験はウィンターらの方法[Pro
c.Soc.Exp.Biol.Med.、第111
巻、第544頁(1962年)]に準拠して行った。ウ
ィスター系ラット(1群6匹)を用い、5%アラビアゴ
ム水溶液に懸濁した検体[本発明化合物a〜cおよび対
照薬(インドメタシン)]を、体重100g当り1ml
の投与量で経口投与した。1時間後、1%カラゲニンを
左肢足蹠に0.1ml皮下投与した。カラゲニン投与3
時間後、足容積を測定し、その浮腫抑制率を求めて抗炎
症作用を調べた。なお、検体の投与用量は1mg/kg
とした。
c.Soc.Exp.Biol.Med.、第111
巻、第544頁(1962年)]に準拠して行った。ウ
ィスター系ラット(1群6匹)を用い、5%アラビアゴ
ム水溶液に懸濁した検体[本発明化合物a〜cおよび対
照薬(インドメタシン)]を、体重100g当り1ml
の投与量で経口投与した。1時間後、1%カラゲニンを
左肢足蹠に0.1ml皮下投与した。カラゲニン投与3
時間後、足容積を測定し、その浮腫抑制率を求めて抗炎
症作用を調べた。なお、検体の投与用量は1mg/kg
とした。
【0047】その結果を表5に示した。
【0048】
【表5】
【0049】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/22 ABE 8413−4C (72)発明者 柏 真理子 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】 式 (式中、R1は炭素原子数1〜5個のアルキル基を示
し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基を示
し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個のアルキル基
またはベンジル基を示し、Xは酸素原子または硫黄原子
を示し、mは1〜4の整数を示す。)で表される5−カ
ルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物お
よびその塩。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4050371A JPH05246978A (ja) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | 5−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物 |
AU24028/92A AU656996B2 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compounds |
DE69210629T DE69210629T2 (de) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilid-verbindungen |
PCT/JP1992/001013 WO1993003008A1 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compound |
CA002115242A CA2115242A1 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compounds |
ES92916811T ES2089546T3 (es) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | Compuesto 5-aminosulfonanilida. |
EP92916811A EP0641774B1 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compound |
US08/190,123 US5374764A (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compounds |
AT92916811T ATE137743T1 (de) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilid-verbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4050371A JPH05246978A (ja) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | 5−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05246978A true JPH05246978A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=12857033
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4050371A Pending JPH05246978A (ja) | 1991-08-08 | 1992-03-09 | 5−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05246978A (ja) |
-
1992
- 1992-03-09 JP JP4050371A patent/JPH05246978A/ja active Pending
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