JPH05246978A - ５−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物 - Google Patents

５−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物

Info

Publication number
JPH05246978A
JPH05246978A JP4050371A JP5037192A JPH05246978A JP H05246978 A JPH05246978 A JP H05246978A JP 4050371 A JP4050371 A JP 4050371A JP 5037192 A JP5037192 A JP 5037192A JP H05246978 A JPH05246978 A JP H05246978A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
group
reaction
methanesulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4050371A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshinari Yoshikawa
賢成 吉川
Hideji Saito
秀次 齋藤
Yoichi Shimazaki
洋一 島崎
Mariko Kashiwa
真理子 柏
Katsuo Hatayama
勝男 畑山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP4050371A priority Critical patent/JPH05246978A/ja
Priority to AU24028/92A priority patent/AU656996B2/en
Priority to DE69210629T priority patent/DE69210629T2/de
Priority to PCT/JP1992/001013 priority patent/WO1993003008A1/ja
Priority to CA002115242A priority patent/CA2115242A1/en
Priority to ES92916811T priority patent/ES2089546T3/es
Priority to EP92916811A priority patent/EP0641774B1/en
Priority to US08/190,123 priority patent/US5374764A/en
Priority to AT92916811T priority patent/ATE137743T1/de
Publication of JPH05246978A publication Critical patent/JPH05246978A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗ア
レルギー作用を有し、かつ安全性の高い、新しいスルホ
ンアミドタイプの化合物を提供する。 【構成】 式 （式中、Ｒ1は炭素原子数１〜５個のアルキル基を示
し、Ｒ2は炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を示
し、Ｒ3は水素原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基
またはベンジル基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子
を示し、ｍは１〜４の整数を示す。）で表される５−カ
ルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物お
よびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する５−カル
ボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物なら
びにその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用を有す
るスルホンアミド化合物に関しては、米国特許第３，８
４０，５９７号明細書、同第３，８０６，０２４号明細
書、特開昭６１−１０５４８号公報、特開昭６３−１９
０８６９号公報、特開平２−２６８号公報に記載の化合
物［例えば、Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニ
ル）メタンスルホンアミド、Ｎ−（２−シクロヘキシル
オキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドな
ど］などが知られているが、５−カルボキシアルカノイ
ルアミノスルホンアニリド化合物に関しては全く知られ
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗炎
症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を
有し、かつ安全性の高い、新しいスルホンアミドタイプ
の化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に示される５−
カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物
が目的を達成できることを見い出し、本発明を完成し
た。
【０００５】本発明は、式
【０００６】
【０００７】（式中、Ｒ1は炭素原子数１〜５個のアル
キル基を示し、Ｒ2は炭素原子数３〜８個のシクロアル
キル基を示し、Ｒ3は水素原子、炭素原子数１〜８個の
アルキル基またはベンジル基を示し、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子を示し、ｍは１〜４の整数を示す。）で表さ
れる５−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリ
ド化合物およびその塩である。
【０００８】本発明において、Ｒ1の炭素原子数１〜５
個のアルキル基とは、直鎖状のアルキル基であり、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基
およびｎ−ペンチル基である。Ｒ2の炭素原子数３〜８
個のシクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基およびシクロオクチル基である。Ｒ3の炭素
原子数１〜８個のアルキル基とは直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチ
ルブチル基、ｎ−ヘキシル基、３−メチルペンチル基、
４−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプ
チル基、ｎ−オクチル基などである。式（Ｉ）の化合物
の塩とはナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウムなどとのアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩およびエタノールアミン、リジ
ン、アルギニンなどの有機塩基との塩である。
【０００９】本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、下
記に示す方法によって製造することができる。
【００１０】（１）式（Ｉ）においてＲ3が水素原子以
外の化合物は、２−フルオロ−５−ニトロアニリンを出
発原料として以下のようにして得ることができる。
【００１１】
【００１２】（反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｍは前記
と同意義であり、Ｒ4は水素原子以外のＲ3を示す。） （ａ）すなわち、まず、２−フルオロ−５−ニトロアニ
リンのアミノ基を式（II） Ｒ1−ＳＯ3Ｈ（式中、Ｒ1
は前記と同意義である。）で表されるスルホン酸化合物
またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、酸
無水物など）と反応させることにより、式（III）の化
合物を得ることができる。本反応は、アミノ基をスルホ
ニル化する通常の方法で行うことができる。式（II）の
スルホン酸化合物を使用する場合には、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に行
うのが好ましい。また、反応性誘導体を使用する場合に
は塩基存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン、４−メチルモルホリン、１
−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機塩基が挙げられる。本反応は、通
常溶媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、クロ
ロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、
アセトン、アセトニトリル、水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げ
られる。
【００１３】（ｂ）次いで式（III）の化合物と式 Ｒ2
−ＸＨ（式中、Ｒ2およびＸは前記と同意義である。）
で表される化合物を塩基存在下、縮合させることによ
り、式（IV）の化合物を得ることができる。本反応にお
ける塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
アルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、
ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミ
ン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などが挙げられ
る。本反応は、無溶媒で、またはジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ク
ロロホルムなどの溶媒を任意に選択して行うことができ
る。更に、本反応においては、ヨウ化カリウム、トリス
［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロ
ミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロリドなどの
４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６ エーテルな
どのクラウンエーテルなどを加えることにより反応を加
速することもできる。
【００１４】（ｃ）次いで、式（IV）の化合物のニトロ
基を還元してアミノ体［式（Ｖ）の化合物］とする。本
反応はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方
法でよく、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケ
ル、白金などを触媒として用いる接触還元、鉄や錫を用
いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる
還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウムなどを用いる還元などが挙げられる。本反応に用
いる溶媒としては、還元方法により任意に選択すればよ
く、一般的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール、水、酢酸、
酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリルなどが挙げられる。
【００１５】（ｄ）引き続き、上記で得た式（Ｖ）の化
合物のアミノ基を式（VI） Ｒ4−ＯＣＯ−（ＣＨ2）ｍ
−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ4およびｍは前記と同意義であ
る。）で表される化合物またはその酸ハロゲン化物でア
シル化することにより、式（VII）の化合物を得ること
ができる。式（VI）で表されるカルボン酸を使用する場
合には、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１，１′−カルボジイミダゾール、メタンスルホニルク
ロリド、エチルクロロホルメートなどの縮合剤の存在下
に行うのが好ましい。また、式（VI）の化合物の酸ハロ
ゲン化物を使用する場合には塩基存在下で行うのが好ま
しく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基が挙げられる。本反応は、通常溶媒中で行うが、溶媒
としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリ
ル、水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００１６】（ｅ）最後に、式（VII）の化合物を硝酸
または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化するこ
とにより、Ｒ3が水酸基以外の本発明の化合物［式（Ｉ
ａ）の化合物］を得ることができる。ニトロ化反応に用
いる硝酸塩としては硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝
酸鉄、硝酸ウレアなどが挙げられる。本反応で使用する
溶媒はニトロ化剤に応じて任意に選択するのが好まし
く、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ジオキサン、エタ
ノールなどが挙げられる。
【００１７】（２）上記（１）の式（Ｉａ）においてｍ
が１であり、Ｒ4がメチル基以外の基である化合物は、
式（VII）においてｍが１であり、Ｒ4がメチル基である
化合物から以下のようにして得ることもできる。
【００１８】
【００１９】（反応式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは前記と同
意義であり、Ｒ5はメチル基以外のＲ4を示す。） （ａ）すなわち、まず、式（VIII）の化合物のメチルエ
ステル部分を加水分解することにより、式（IX）の化合
物を得ることができる。本反応における加水分解は、酸
性条件あるいは塩基性条件における通常のエステルの加
水分解方法で行うことができるが、塩基性条件で行うの
が好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなどが挙げら
れる。本反応で使用する溶媒は、水、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、加水分
解の条件により適宜選択するのが好ましい。
【００２０】（ｂ）次いで式（IX）のカルボキシル基と
式 Ｒ5−ＯＨ（式中、Ｒ5は前記と同意義である。）で
表される化合物を反応させることにより、式（Ｘ）の化
合物を得ることができる。本反応は酸触媒存在化に行う
のが好ましく、酸触媒としては塩化水素、硫酸、過塩素
酸などの無機酸あるいは、パラトルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機酸が挙げられる。本反応
で使用する溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、酸触媒
により適宜選択するのが好ましい。
【００２１】（ｃ）最後に、式（Ｘ）の化合物を上記
（１）の（ｅ）の方法と同様にニトロ化することによ
り、本発明の化合物［式（Ｉｂ）の化合物］を得ること
ができる。
【００２２】（３）前記（１）の式（Ｉａ）おいてｍが
２〜４の整数である化合物は、式（Ｖ）の化合物から以
下のようにして得ることもできる。
【００２３】
【００２４】（反応式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記と
同意義であり、ｎは２〜４の整数を示し、Ｙはハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示
す。） （ａ）すなわち、まず、式（Ｖ）の化合物と、式
【００２５】
【００２６】（式中、ｎは前記と同意義である。）で表
されるカルボン酸無水物を反応させることにより、式
（XI）の化合物を得ることができる。本反応は、通常溶
媒中で行うが、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼン、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられ
る。
【００２７】（ｂ）次いで式（XI）のカルボキシル基と
式 Ｒ4−Ｙ（式中、Ｒ4およびＹは前記と同意義であ
る。）で表される化合物を反応させることにより、式
（XII）の化合物を得ることができる。本反応は塩基存
在化に行うのが好ましく、塩基としては、例えば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基などが挙げられる。本反応は、無溶媒で、また
はジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒を任意に
選択して行うことができる。更に、本反応においては、
ヨウ化カリウム、トリス［２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル］アミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
クロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルト
リエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルア
ンモニウムクロリドなどの４級アンモニウム塩、１８−
クラウン−６ エーテルなどのクラウンエーテルなどを
加えることにより反応を加速することもできる。
【００２８】（ｃ）最後に、式（XII）の化合物を上記
（１）の（ｅ）の方法と同様にニトロ化することによ
り、本発明の化合物［式（Ｉｃ）の化合物］を得ること
ができる。
【００２９】（４）式（Ｉ）においてＲ4が水素原子で
ある本発明の化合物は、式（Ｉａ）の化合物のエステル
部分を加水分解することにより得ることができる。加水
分解は、酸性条件あるいは塩基性条件における通常のエ
ステルの加水分解方法で行うことができるが、塩基性条
件で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素リチウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム
などが挙げられる。本反応で使用する溶媒は、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などが挙げられるが、加水分解の条件により適宜選択す
るのが好ましい。更に、本反応においては、ヨウ化カリ
ウム、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］
アミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアン
モニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムク
ロリドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６
エーテルなどのクラウンエーテルなどを加えることに
より反応を加速することもできる。
【００３０】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤及び抗アレルギー剤として用いる場合、その
投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数など
によって異なるが、通常１日当り５〜１０００ｍｇであ
る。
【００３１】
【発明の効果】本発明の化合物は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を示し、消化管障
害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
及び抗アレルギー剤として有用である。
【００３２】
【実施例】次に、実施例および試験例を挙げ本発明を更
に詳細に説明する。 実施例１ （１）２−フルオロ−５−ニトロアニリン２０４．０ｇ
を含むピリジン１３００ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンス
ルホニルクロリド１６４．７ｇを加えた後、室温で２４
時間攪拌した。反応液に水３０００ｍｌを加え、析出物
を濾取後、水で洗浄、風乾して淡黄色針状晶のＮ−（２
−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミ
ド２３０．５ｇを得た。 ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃（エタノール；以降、融点の
後の括弧内の溶媒は使用した再結晶溶媒を示す。） （２）６０％水素化ナトリウム７２．０ｇを含むクロロ
ベンゼン２５００ｍｌ溶液に室温でシクロヘキサノール
１７４．０ｇ、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）
エチル］アミン１０．０ｍｌを順に加え、３０分間攪拌
後、氷冷下、Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド１３６．０ｇを加え、室温で
１６時間攪拌した。反応液に３規定塩酸１５００ｍｌを
加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、淡黄色針
状晶のＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−ニトロフ
ェニル）メタンスルホンアミド１３１．０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１０５〜１０６．５℃ （３）Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−ニトロフ
ェニル）メタンスルホンアミド１３１．０ｇに塩化アン
モニウム６．７ｇを含む１４０ｍｌ水溶液を加え、８０
℃に加熱撹拌下、鉄粉１０５．５ｇを徐々に加え、２時
間加熱撹拌した。反応物を室温にもどし、酢酸エチル１
０００ｍｌを加え、不溶物を瀘去後、瀘液を減圧下濃縮
し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエタノールで再結晶し
て、無色結晶のＮ−（５−アミノ−２−シクロヘキシル
オキシフェニル）メタンスルホンアミド１０７．９ｇを
得た。 ｍ．ｐ．１５１．５〜１５３．５℃ （４）Ｎ−（５−アミノ−２−シクロヘキシルオキシフ
ェニル）メタンスルホンアミド１０．０ｇおよびピリジ
ン６．７ｇを含むジクロロメタン１４０ｍｌ溶液に、−
６０℃で冷却下、メトキシカルボニルアセチルクロリド
６．１ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮し、メタノールを加え、不溶物を瀘去後、瀘液に
ｎ−ヘキサンを加え再結晶することにより淡褐色結晶の
Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−メトキシカルボ
ニルアセトアミノフェニル）メタンスルホンアミド１
１．３ｇを得た。 ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃ （５）Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−メトキシ
カルボニルアセトアミノフェニル）メタンスルホンアミ
ド１．２ｇを含む酢酸３．３ｍｌ溶液に８０℃で、６０
％硝酸０．２１ｇを加え、２０分間加熱撹拌した。反応
液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製、メタノール−ｎ−ヘキサンで再結晶してＮ−（２−
シクロヘキシルオキシ−５−メトキシカルボニルアセト
アミノ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
１．０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１２９.５〜１３１℃
【００３３】実施例２〜５ 実施例１（４）において、メトキシカルボニルアセチル
クロリドの代わりにエトキシカルボニルアセチルクロリ
ド、３−メトキシカルボニルプロピオニルクロリド、３
−エトキシカルボニルプロピオニルクロリドまたは４−
メトキシカルボニルブチリルクロリドを用いた他は実施
例１と同様にして、表１に示す化合物を得た。
【００３４】
【表１】
【００３５】実施例６ （１）アジピン酸モノメチル１．３ｇを含むジクロロメ
タン８ｌｍｌ溶液に、氷冷下、チオニルクロリド０．６
３ｇを加え１５分間撹拌後、−７８℃冷却下、実施例１
の（３）で得たＮ−（５−アミノ−２−シクロヘキシル
オキシフェニル）メタンスルホンアミド１．５ｇおよび
ピリジン１．６ｇを含むジクロロメタン１０ｍｌ懸濁液
を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を３規定塩酸、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶してＮ−［２−シクロヘ
キシルオキシ−５−（５−メトキシカルボニルバレリル
アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド１．０ｇを得
た。 ｍ．ｐ．１０３．５〜１０４．５℃ （２）Ｎ−［２−シクロヘキシルオキシ−５−（５−メ
トキシカルボニルバレリルアミノ）フェニル］メタンス
ルホンアミドを実施例１（５）と同様にニトロ化するこ
とにより、Ｎ−［２−シクロヘキシルオキシ−５−（５
−メトキシカルボニルバレリルアミノ）−４−ニトロフ
ェニル］メタンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．９２〜９３．５℃（エタノール−ｎ−ヘキサ
ン）
【００３６】実施例７〜９ 実施例１（１）においてシクロヘキサノールの代わりに
シクロペンタノール、シクロヘプタノールまたはシクロ
ペンタンチオールを用いた他は実施例１と同様にして、
表２に示す化合物を得た。
【００３７】
【表２】
【００３８】実施例１０、１１ 実施例１（１）においてメタンスルホニルクロリドの代
わりにエタンスルホニルクロリドまたはｎ−ブタンスル
ホニルクロリドを用いた他は実施例１と同様にして、表
３に示す化合物を得た。
【００３９】
【表３】
【００４０】実施例１２ （１）実施例１（４）で得たＮ−（２−シクロヘキシル
オキシ−５−メトキシカルボニルアセトアミノフェニ
ル）メタンスルホンアミド１１．３ｇを含む２：１−テ
トラヒドロフラン−エタノール９０ｍｌ溶液に氷冷下、
水酸化ナトリウム３．７ｇを含む１７ｍｌ水溶液を加
え、３０分間撹拌した。反応液に３規定塩酸３３ｍｌを
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し後、溶媒
を留去し、残渣をエタノールで再結晶して、無色結晶の
Ｎ−（５−カルボキシアセトアミノ−２−シクロヘキシ
ルオキシフェニル）メタンスルホンアミド８．２ｇを得
た。 ｍ．ｐ．１５２．５〜１５４℃ （２）Ｎ−（５−カルボキシアセトアミノ−２−シクロ
ヘキシルオキシフェニル）メタンスルホンアミド１．５
ｇ、ｎ−ブタノール０．９０ｇおよびパラトルエンスル
ホン酸０．１５ｇを含むトルエン８ｍｌ溶液を１時間還
流した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶し
てＮ−［５−（ｎ−ブトキシカルボニルアセトアミノ）
−２−シクロヘキシルオキシフェニル］メタンスルホン
アミド１．０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃ （３）Ｎ−［５−（ｎ−ブトキシカルボニルアセトアミ
ノ）−２−シクロヘキシルオキシフェニル］メタンスル
ホンアミドを実施例１（５）と同様にニトロ化すること
により、Ｎ−［５−（ｎ−ブトキシカルボニルアセトア
ミノ）−２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニ
ル］メタンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．９８〜９９．５℃（エタノール）
【００４１】実施例１３〜１７ 実施例１２の（２）においてｎ−ブタノールの代わりに
ｎ−プロパノール、ｎ−ペンタノール、イソプロパノー
ル、イソブタノールまたはベンジルアルコールを用いた
他は実施例１２と同様にして、表４に示す化合物を得
た。
【００４２】
【表４】
【００４３】実施例１８ （１）無水コハク酸７．０ｇを含むテトラヒドロフラン
３５０ｍｌ溶液に室温で実施例１（３）で得たＮ−（５
−アミノ−２−シクロヘキシルオキシフェニル）メタン
スルホンアミド２０．０ｇを加え、２．５時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽
出後、有機層を３規定塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
エタノールで再結晶してＮ−［５−（３−カルボキシプ
ロピオニルアミノ）−２−シクロヘキシルオキシフェニ
ル］メタンスルホンアミド２０.７ｇを得た。 ｍ．ｐ．１５６〜１５７．５℃ （２）Ｎ−［５−（３−カルボキシプロピオニルアミ
ノ）−２−シクロヘキシルオキシフェニル］メタンスル
ホンアミド２．０ｇ、ｎ−プロピルブロミド３．２ｇお
よび炭酸水素ナトリウム１．３ｇを含むＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２６ｍｌ溶液を室温で２４時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで再結晶してＮ−｛２−シクロヘキシルオキシ−５
−［３−（ｎ−プロポキシカルボニル）プロピオニルア
ミノ］フェニル｝メタンスルホンアミド０．７１ｇを得
た。 ｍ．ｐ．９３．５〜９４．５℃ （３）Ｎ−｛２−シクロヘキシルオキシ−５−［３−
（ｎ−プロポキシカルボニル）プロピオニルアミノ］フ
ェニル｝メタンスルホンアミドを実施例１（５）と同様
にニトロ化することにより、Ｎ−｛２−シクロヘキシル
オキシ−４−ニトロ−５−［３−（ｎ−プロポキシカル
ボニル）プロピオニルアミノ］フェニル｝メタンスルホ
ンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１２５〜１２６．５℃
【００４４】実施例１９ 実施例１８（２）においてｎ−プロピルブロミドの代わ
りにｎ−ブチルブロミドを用いた他は実施例１８と同様
にして、Ｎ−｛２−シクロヘキシルオキシ−５−［３−
（ｎ−ブトキシカルボニル）プロピオニルアミノ］−４
−ニトロフェニル｝メタンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．７１．５〜７３℃（エタノール）
【００４５】実施例２０ 実施例１で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−
メトキシカルボニルアセトアミノ−４−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド０．３１ｇを含むメタノール
１．０ｍｌ溶液に室温で水酸化ナトリウム０．１４ｇを
含む０．９ｍｌ水溶液を加え、３０分間撹拌した。反応
液に３規定塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、有
機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン
−ｎ−ヘキサンで再結晶して、淡黄色結晶のＮ−（５−
カルボキシアセトアミノ−２−シクロヘキシルオキシ−
４−ニトロ−フェニル）メタンスルホンアミド０．０８
ｇを得た。 ｍ．ｐ．１６１．５〜１６２．５℃
【００４６】試験例１ カラゲニン足浮腫試験 カラゲニン足浮腫試験はウィンターらの方法［Ｐｒｏ
ｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、第１１１
巻、第５４４頁（１９６２年）］に準拠して行った。ウ
ィスター系ラット（１群６匹）を用い、５％アラビアゴ
ム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物ａ〜ｃおよび対
照薬（インドメタシン）］を、体重１００ｇ当り１ｍｌ
の投与量で経口投与した。１時間後、１％カラゲニンを
左肢足蹠に０．１ｍｌ皮下投与した。カラゲニン投与３
時間後、足容積を測定し、その浮腫抑制率を求めて抗炎
症作用を調べた。なお、検体の投与用量は１ｍｇ／ｋｇ
とした。
【００４７】その結果を表５に示した。
【００４８】
【表５】
【００４９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 ＡＢＥ 8413−4Ｃ (72)発明者 柏 真理子 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 （式中、Ｒ1は炭素原子数１〜５個のアルキル基を示
    し、Ｒ2は炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を示
    し、Ｒ3は水素原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基
    またはベンジル基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を示し、ｍは１〜４の整数を示す。）で表される５−カ
    ルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物お
    よびその塩。
JP4050371A 1991-08-08 1992-03-09 ５−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物 Pending JPH05246978A (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4050371A JPH05246978A (ja) 1992-03-09 1992-03-09 ５−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物
AU24028/92A AU656996B2 (en) 1991-08-08 1992-08-07 5-aminosulfonanilide compounds
DE69210629T DE69210629T2 (de) 1991-08-08 1992-08-07 5-aminosulfonanilid-verbindungen
PCT/JP1992/001013 WO1993003008A1 (en) 1991-08-08 1992-08-07 5-aminosulfonanilide compound
CA002115242A CA2115242A1 (en) 1991-08-08 1992-08-07 5-aminosulfonanilide compounds
ES92916811T ES2089546T3 (es) 1991-08-08 1992-08-07 Compuesto 5-aminosulfonanilida.
EP92916811A EP0641774B1 (en) 1991-08-08 1992-08-07 5-aminosulfonanilide compound
US08/190,123 US5374764A (en) 1991-08-08 1992-08-07 5-aminosulfonanilide compounds
AT92916811T ATE137743T1 (de) 1991-08-08 1992-08-07 5-aminosulfonanilid-verbindungen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4050371A JPH05246978A (ja) 1992-03-09 1992-03-09 ５−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05246978A true JPH05246978A (ja) 1993-09-24

Family

ID=12857033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4050371A Pending JPH05246978A (ja) 1991-08-08 1992-03-09 ５−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH05246978A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002359376B2 (en) N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
PT2057115E (pt) Derivados de ácido fenoxifenilacético substituídos na posição
JPH05246978A (ja) ５−カルボキシアルカノイルアミノスルホンアニリド化合物
EP0349902A2 (en) Processes for the preparation of morniflumate and analogous compounds
US5374764A (en) 5-aminosulfonanilide compounds
JPH05262718A (ja) ５−置換アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物
EP0645374B1 (en) 5-amino-2-phenoxysulfonanilide compound
JPS6056130B2 (ja) 新規なサリチル酸誘導体
US5521311A (en) 5-aminoacetylaminosulfonanilide compounds
EP0659735B1 (en) Process for producing aniline derivative
JP2668009B2 (ja) ５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物
JPH06206859A (ja) Ｎ−アシル−５−アミノスルホンアニリド化合物
JPH0672988A (ja) ５−アミノ−２−ハロフェノキシスルホンアニリド化合物
JPH06298722A (ja) ５−アミノアセチルアミノスルホンアニリド化合物
JPS6141333B2 (ja)
JPH06100525A (ja) オキサミドを有するスルホンアニリド化合物
JPH05201957A (ja) ５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物
JPS649989B2 (ja)
JPH05201956A (ja) ５−オキサリルアミノスルホンアニリド化合物
JPH05310681A (ja) ５−アルコキシカルボニルアミノスルホンアニリド化合物
JPS60222448A (ja) アニリン類とその製造方法
JPH06271542A (ja) ２−スルホンアミドピリジン化合物
Evans et al. Substituted phenylalkanoic acids and N-substituted malonanilic, succinanilic, and anilinoalkanoic acids as potential antiinflammatory agents
BE863313A (fr) M-sulfonamidobenzamides
JPH06321776A (ja) 抗炎症剤