JPH05201956A - 5−オキサリルアミノスルホンアニリド化合物 - Google Patents
5−オキサリルアミノスルホンアニリド化合物Info
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗ア
レルギー作用を有し、かつ安全性の高い、新しいスルホ
ンアミドタイプの化合物を提供する。 【構成】 式 [式中、R1は炭素原子数1〜5個のアルキル基を示
し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基を示
し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個のアルキル
基、炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基、フェニル
基、「炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基もしくは
フェニル基」で置換された炭素原子数1〜6個のアルキ
ル基、「炭素原子数1〜3個のアルコキシ基もしくはフ
ッ素原子」で置換された炭素原子数1〜3個のアルキル
基、炭素原子数3〜6個のアルケニル基、炭素原子数3
〜6個のアルキニル基または炭素原子数2〜5個のオキ
ソアルキル基を示す。]で表される5−オキサリルアミ
ノスルホンアニリド化合物およびその塩。
レルギー作用を有し、かつ安全性の高い、新しいスルホ
ンアミドタイプの化合物を提供する。 【構成】 式 [式中、R1は炭素原子数1〜5個のアルキル基を示
し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基を示
し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個のアルキル
基、炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基、フェニル
基、「炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基もしくは
フェニル基」で置換された炭素原子数1〜6個のアルキ
ル基、「炭素原子数1〜3個のアルコキシ基もしくはフ
ッ素原子」で置換された炭素原子数1〜3個のアルキル
基、炭素原子数3〜6個のアルケニル基、炭素原子数3
〜6個のアルキニル基または炭素原子数2〜5個のオキ
ソアルキル基を示す。]で表される5−オキサリルアミ
ノスルホンアニリド化合物およびその塩。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用、抗アレルギー作用を有する5−オキサリ
ルアミノスルホンアニリド化合物およびその塩に関す
る。
用、鎮痛作用、抗アレルギー作用を有する5−オキサリ
ルアミノスルホンアニリド化合物およびその塩に関す
る。
【0002】
【従来の技術】抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用を有す
るスルホンアミド化合物に関しては、米国特許第3,8
40,597号明細書、同第3,806,024号明細
書、特開昭61−10548号公報、特開昭63−19
0869号公報、特開平2−268号公報に記載の化合
物[例えば、N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニ
ル)メタンスルホンアミド、N−(2−シクロヘキシル
オキシ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミドな
ど]などが知られているが、5−オキサリルアミノスル
ホンアニリド化合物に関しては全く知られていない。
るスルホンアミド化合物に関しては、米国特許第3,8
40,597号明細書、同第3,806,024号明細
書、特開昭61−10548号公報、特開昭63−19
0869号公報、特開平2−268号公報に記載の化合
物[例えば、N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニ
ル)メタンスルホンアミド、N−(2−シクロヘキシル
オキシ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミドな
ど]などが知られているが、5−オキサリルアミノスル
ホンアニリド化合物に関しては全く知られていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗炎
症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を
有し、かつ安全性の高い、新しいスルホンアミドタイプ
の化合物を提供することにある。
症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を
有し、かつ安全性の高い、新しいスルホンアミドタイプ
の化合物を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に表される5−
オキサリルアミノスルホンアニリド化合物が目的を達成
できることを見い出し、本発明を完成した。
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に表される5−
オキサリルアミノスルホンアニリド化合物が目的を達成
できることを見い出し、本発明を完成した。
【0005】本発明は、
【0006】
【0007】[式中、R1は炭素原子数1〜5個のアル
キル基を示し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアル
キル基を示し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個の
アルキル基、炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基、
フェニル基、「炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基
もしくはフェニル基」で置換された炭素原子数1〜6個
のアルキル基、「炭素原子数1〜3個のアルコキシ基も
しくはフッ素原子」で置換された炭素原子数1〜3個の
アルキル基、炭素原子数3〜6個のアルケニル基、炭素
原子数3〜6個のアルキニル基または炭素原子数2〜5
個のオキソアルキル基を示す。]で表される5−オキサ
リルアミノスルホンアニリド化合物およびその塩であ
る。
キル基を示し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアル
キル基を示し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個の
アルキル基、炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基、
フェニル基、「炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基
もしくはフェニル基」で置換された炭素原子数1〜6個
のアルキル基、「炭素原子数1〜3個のアルコキシ基も
しくはフッ素原子」で置換された炭素原子数1〜3個の
アルキル基、炭素原子数3〜6個のアルケニル基、炭素
原子数3〜6個のアルキニル基または炭素原子数2〜5
個のオキソアルキル基を示す。]で表される5−オキサ
リルアミノスルホンアニリド化合物およびその塩であ
る。
【0008】本発明において、R1の炭素原子数1〜5
個のアルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基であり、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基などである。R2の炭素原
子数3〜8個のシクロアルキル基とはシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基であ
る。R3の炭素原子数1〜8個のアルキル基とは、直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル
基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、n−ヘ
キシル基、3−メチルペンチル基、4ーメチルペンチル
基、2−エチルブチル基、n−ヘプチル基、n−オクチ
ル基などである。また、炭素原子数5〜7個のシクロア
ルキル基とはシクロペンチル基、シクロヘキシル基およ
びシクロヘプチル基である。炭素原子数5〜7個のシク
ロアルキル基で置換された炭素原子数1〜6個のアルキ
ル基とは1個のシクロアルキル基で置換された直鎖状の
アルキル基であり、例えばシクロペンチルメチル基、シ
クロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、2−
シクロペンチルエチル基、2−シクロヘキシルエチル
基、2−シクロヘプチルエチル基、3−シクロヘキシル
プロピル基、4−シクロヘキシルブチル基、5−シクロ
ヘキシルペンチル基、6−シクロヘキシルヘキシル基な
どである。フェニル基で置換された炭素原子数1〜6個
のアルキル基とは、1個のフェニル基で置換された直鎖
状のアルキル基であり、ベンジル基、フェネチル基、3
−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フ
ェニルペンチル基および6−フェニルヘキシル基であ
る。炭素原子数1〜3個のアルコキシ基で置換された炭
素原子数1〜3個のアルキル基とは、直鎖状のアルコキ
シ基で置換された直鎖状のアルキル基であり、例えばメ
トキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル
基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2
−プロポキシエチル基、3−メトキシプロピル基などで
ある。フッ素原子で置換された炭素原子数1〜3個のア
ルキル基とは、1〜3個のフッ素原子で置換された直鎖
状のアルキル基であり、例えばフルオロメチル基、2−
フルオロエチル基、3−フルオロプロピル基、2,2−
ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル
基、3,3,3−トリフルオロプロピル基などである。
炭素原子数3〜6個のアルケニル基とは、2重結合を1
つ含んだ直鎖状のアルケニル基であり、例えばアリル
基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−ペンテニル
基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、2−ヘキセ
ニル基、3−ヘキセニル基、炭素原子数3〜6個のアル
キニル基とは、3重結合を1つ含んだ直鎖状のアルキニ
ル基であり、例えばプロパルギル基、2−ブチニル基、
3−ブチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル
基、4−ペンチニル基、2−ヘキシニル基などである。
炭素原子数2〜5個のオキソアルキル基とは、1個のオ
キソ基で置換された直鎖状のアルキル基であり、例えば
ホルミルメチル基、アセトニル基、2−オキソブチル
基、2−オキソペンチル基、3−オキソブチル基、4−
オキソペンチル基などである。
個のアルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基であり、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基などである。R2の炭素原
子数3〜8個のシクロアルキル基とはシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基であ
る。R3の炭素原子数1〜8個のアルキル基とは、直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル
基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、n−ヘ
キシル基、3−メチルペンチル基、4ーメチルペンチル
基、2−エチルブチル基、n−ヘプチル基、n−オクチ
ル基などである。また、炭素原子数5〜7個のシクロア
ルキル基とはシクロペンチル基、シクロヘキシル基およ
びシクロヘプチル基である。炭素原子数5〜7個のシク
ロアルキル基で置換された炭素原子数1〜6個のアルキ
ル基とは1個のシクロアルキル基で置換された直鎖状の
アルキル基であり、例えばシクロペンチルメチル基、シ
クロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、2−
シクロペンチルエチル基、2−シクロヘキシルエチル
基、2−シクロヘプチルエチル基、3−シクロヘキシル
プロピル基、4−シクロヘキシルブチル基、5−シクロ
ヘキシルペンチル基、6−シクロヘキシルヘキシル基な
どである。フェニル基で置換された炭素原子数1〜6個
のアルキル基とは、1個のフェニル基で置換された直鎖
状のアルキル基であり、ベンジル基、フェネチル基、3
−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フ
ェニルペンチル基および6−フェニルヘキシル基であ
る。炭素原子数1〜3個のアルコキシ基で置換された炭
素原子数1〜3個のアルキル基とは、直鎖状のアルコキ
シ基で置換された直鎖状のアルキル基であり、例えばメ
トキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル
基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2
−プロポキシエチル基、3−メトキシプロピル基などで
ある。フッ素原子で置換された炭素原子数1〜3個のア
ルキル基とは、1〜3個のフッ素原子で置換された直鎖
状のアルキル基であり、例えばフルオロメチル基、2−
フルオロエチル基、3−フルオロプロピル基、2,2−
ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル
基、3,3,3−トリフルオロプロピル基などである。
炭素原子数3〜6個のアルケニル基とは、2重結合を1
つ含んだ直鎖状のアルケニル基であり、例えばアリル
基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−ペンテニル
基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、2−ヘキセ
ニル基、3−ヘキセニル基、炭素原子数3〜6個のアル
キニル基とは、3重結合を1つ含んだ直鎖状のアルキニ
ル基であり、例えばプロパルギル基、2−ブチニル基、
3−ブチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル
基、4−ペンチニル基、2−ヘキシニル基などである。
炭素原子数2〜5個のオキソアルキル基とは、1個のオ
キソ基で置換された直鎖状のアルキル基であり、例えば
ホルミルメチル基、アセトニル基、2−オキソブチル
基、2−オキソペンチル基、3−オキソブチル基、4−
オキソペンチル基などである。
【0009】式(I)の化合物の塩とはナトリウム、カ
リウムなどとのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシ
ウムなどとのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およ
びエタノールアミン、リジン、アルギニンなどの有機塩
基との塩である。
リウムなどとのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシ
ウムなどとのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およ
びエタノールアミン、リジン、アルギニンなどの有機塩
基との塩である。
【0010】本発明の式(I)の化合物は、例えば、下
記に示す方法によって製造することができる。 (1)式(I)においてR3が水素原子以外の化合物
は、4−フルオロ−3−ニトロアニリンを出発原料とし
て以下のようにして得ることができる。
記に示す方法によって製造することができる。 (1)式(I)においてR3が水素原子以外の化合物
は、4−フルオロ−3−ニトロアニリンを出発原料とし
て以下のようにして得ることができる。
【0011】
【0012】(反応式中、R1およびR2は前記と同意義
であり、R4は水素原子以外のR3を示す。) (a)すなわち、まず、4−フルオロ−3−ニトロアニ
リンのアミノ基をアセチル化して得られる4−フルオロ
−3−ニトロアセトアニリド[式(II)の化合物]と、
式 R2−OH (式中、R2は前記と同意義である。)
で表される化合物を塩基存在下、エーテル化反応させる
ことにより、式(III)の化合物を得ることができる。
本工程におけるアセチル化はアニリンのアミノ基をアセ
チル化する通常の方法でよく、例えば、酢酸の反応性誘
導体(例えば、無水酢酸やアセチルクロリドなど)とピ
リジンやトリエチルアミンなどの塩基、硫酸などを用い
る方法、酢酸と縮合剤(例えば、トリフェニルホスフィ
ンや四塩化シランなど)を用いる方法が挙げられる。ま
た、エーテル化反応における塩基としては、例えば水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基などが挙げられる。本反応は、無溶媒で、また
はジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒を任意に
選択して行うことができる。更に、本反応においては、
ヨウ化カリウム、トリス−[2−(2−メトキシエトキ
シ)エチル]アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウム
クロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルト
リエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルア
ンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、18−
クラウン−6 エーテルなどのクラウンエーテルなどを
加えることにより反応を加速することもできる。
であり、R4は水素原子以外のR3を示す。) (a)すなわち、まず、4−フルオロ−3−ニトロアニ
リンのアミノ基をアセチル化して得られる4−フルオロ
−3−ニトロアセトアニリド[式(II)の化合物]と、
式 R2−OH (式中、R2は前記と同意義である。)
で表される化合物を塩基存在下、エーテル化反応させる
ことにより、式(III)の化合物を得ることができる。
本工程におけるアセチル化はアニリンのアミノ基をアセ
チル化する通常の方法でよく、例えば、酢酸の反応性誘
導体(例えば、無水酢酸やアセチルクロリドなど)とピ
リジンやトリエチルアミンなどの塩基、硫酸などを用い
る方法、酢酸と縮合剤(例えば、トリフェニルホスフィ
ンや四塩化シランなど)を用いる方法が挙げられる。ま
た、エーテル化反応における塩基としては、例えば水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基などが挙げられる。本反応は、無溶媒で、また
はジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒を任意に
選択して行うことができる。更に、本反応においては、
ヨウ化カリウム、トリス−[2−(2−メトキシエトキ
シ)エチル]アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウム
クロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルト
リエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルア
ンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、18−
クラウン−6 エーテルなどのクラウンエーテルなどを
加えることにより反応を加速することもできる。
【0013】(b)次いで式(III)の化合物を加水分
解することにより、式(IV)の化合物またはその塩(塩
とは塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩な
どの無機酸塩または蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエ
ンスルホン酸塩などの有機酸塩である。)を得た後、式
(IV)の化合物のアミノ基を式 R4−OCOCO−C
l (式中、R4は前記と同意義である。)で表される
化合物でオキサリル化することにより、式(V)の化合
物を得ることができる。本工程における加水分解は、酸
性条件または塩基性条件における通常のアミドの加水分
解方法でよく、酸性条件としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸などを用いる方法が挙げられ、また、塩基性条
件方法としては例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブ
トキシカリウムなどを使用する方法が挙げられる。本反
応で使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、t
−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などが挙げら
れるが、加水分解の条件により適宜選択するのが好まし
い。また、オキサリル化反応においては、塩基存在下で
行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど
の無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチル
アミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−
ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−
ウンデセン、4−メチルモルホリン、1−メチルピペリ
ジン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなど
の有機塩基が挙げられる。本反応は、通常溶媒中で行う
が、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、アセ
トニトリル、水、ピリジン、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
解することにより、式(IV)の化合物またはその塩(塩
とは塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩な
どの無機酸塩または蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエ
ンスルホン酸塩などの有機酸塩である。)を得た後、式
(IV)の化合物のアミノ基を式 R4−OCOCO−C
l (式中、R4は前記と同意義である。)で表される
化合物でオキサリル化することにより、式(V)の化合
物を得ることができる。本工程における加水分解は、酸
性条件または塩基性条件における通常のアミドの加水分
解方法でよく、酸性条件としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸などを用いる方法が挙げられ、また、塩基性条
件方法としては例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブ
トキシカリウムなどを使用する方法が挙げられる。本反
応で使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、t
−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などが挙げら
れるが、加水分解の条件により適宜選択するのが好まし
い。また、オキサリル化反応においては、塩基存在下で
行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど
の無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチル
アミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−
ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−
ウンデセン、4−メチルモルホリン、1−メチルピペリ
ジン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなど
の有機塩基が挙げられる。本反応は、通常溶媒中で行う
が、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、アセ
トニトリル、水、ピリジン、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【0014】(c)次いで、式(V)の化合物のニトロ
基を還元してアミノ体[式(VI)の化合物]とする。還
元はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方法
でよく、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白
金などを触媒として用いる接触還元、鉄や錫を用いる還
元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる還元、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム
などを用いる還元などが挙げられる。本反応に用いる溶
媒としては、還元方法により任意に選択すればよく、一
般的にはメタノール、エタノール、n−プロパノールな
どのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ
る。
基を還元してアミノ体[式(VI)の化合物]とする。還
元はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方法
でよく、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白
金などを触媒として用いる接触還元、鉄や錫を用いる還
元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる還元、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム
などを用いる還元などが挙げられる。本反応に用いる溶
媒としては、還元方法により任意に選択すればよく、一
般的にはメタノール、エタノール、n−プロパノールな
どのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ
る。
【0015】(d)引続き、上記で得た式(VI)の化合
物と式 R1−SO3H (VII)(式中、R1は前記と同
意義である。)で表されるスルホン酸化合物またはその
反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物な
ど)を反応させることにより、式(VIII)の化合物を得
ることができる。本反応は、アミノ基をスルホニル化す
る通常の方法で行うことができる。式(VII)のスルホ
ン酸化合物を使用する場合には、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に行うのが
好ましい。また、反応性誘導体を使用する場合には塩基
存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−n
−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.
0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]−7−ウンデセン、4−メチルモルホリン、1−メ
チルピペリジン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基が挙げられる。本反応は、通常溶
媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセ
トン、アセトニトリル、水、ピリジン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ
る。
物と式 R1−SO3H (VII)(式中、R1は前記と同
意義である。)で表されるスルホン酸化合物またはその
反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物な
ど)を反応させることにより、式(VIII)の化合物を得
ることができる。本反応は、アミノ基をスルホニル化す
る通常の方法で行うことができる。式(VII)のスルホ
ン酸化合物を使用する場合には、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に行うのが
好ましい。また、反応性誘導体を使用する場合には塩基
存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−n
−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.
0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]−7−ウンデセン、4−メチルモルホリン、1−メ
チルピペリジン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基が挙げられる。本反応は、通常溶
媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセ
トン、アセトニトリル、水、ピリジン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ
る。
【0016】(e)最後に、式(VIII)の化合物を硝酸
または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化するこ
とにより、式(I)においてR3が水素原子以外の本発
明の化合物[式(Ia)の化合物]を得ることができ
る。ニトロ化反応に用いるニトロ化剤としては硝酸ナト
リウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどが挙げ
られ、使用する溶媒としてはニトロ化剤に応じて任意に
選択するのが好ましく、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ
酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、ジオキサン、エタノールなどが挙げられる。
または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化するこ
とにより、式(I)においてR3が水素原子以外の本発
明の化合物[式(Ia)の化合物]を得ることができ
る。ニトロ化反応に用いるニトロ化剤としては硝酸ナト
リウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどが挙げ
られ、使用する溶媒としてはニトロ化剤に応じて任意に
選択するのが好ましく、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ
酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、ジオキサン、エタノールなどが挙げられる。
【0017】(2)式(I)においてR3が水素原子以
外の化合物は、2−フルオロ−5−ニトロアニリンを出
発原料として以下のようにして得ることもできる。
外の化合物は、2−フルオロ−5−ニトロアニリンを出
発原料として以下のようにして得ることもできる。
【0018】
【0019】(反応式中、R1およびR2は前記と同意義
であり、R4は水素原子以外のR3を示す。)すなわち、
まず、2−フルオロ−5−ニトロアニリンのアミノ基を
上記(1)(d)と同様に式(VII)の化合物またはそ
の反応性誘導体でスルホニル化することにより、式(I
X)の化合物を得ることができる。次いで、式(IX)の
化合物を上記(1)(a)と同様にしてエーテル化する
ことにより式(X)の化合物を得た後、式(X)の化合
物のニトロ基を上記(1)(c)と同様に還元してアミ
ノ基とする。引き続き、アミノ基を上記(1)(b)と
同様にしてオキサリル化して式(VIII)の化合物とした
後、以下(1)(e)と同様にニトロ化することにより
式(Ia)の化合物を得ることもできる。
であり、R4は水素原子以外のR3を示す。)すなわち、
まず、2−フルオロ−5−ニトロアニリンのアミノ基を
上記(1)(d)と同様に式(VII)の化合物またはそ
の反応性誘導体でスルホニル化することにより、式(I
X)の化合物を得ることができる。次いで、式(IX)の
化合物を上記(1)(a)と同様にしてエーテル化する
ことにより式(X)の化合物を得た後、式(X)の化合
物のニトロ基を上記(1)(c)と同様に還元してアミ
ノ基とする。引き続き、アミノ基を上記(1)(b)と
同様にしてオキサリル化して式(VIII)の化合物とした
後、以下(1)(e)と同様にニトロ化することにより
式(Ia)の化合物を得ることもできる。
【0020】(3)式(I)においてR3が水素原子で
ある本発明の化合物は、上記(1)または(2)で得ら
れる式(Ia)の化合物を加水分解することにより得る
ことができる。本反応における加水分解は、塩基性条件
における加水分解が好ましく、例えば水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、t−ブトキシカリウムなどを使用する方法が挙
げられる。本反応で使用する溶媒は、水、メタノール、
エタノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げ
られるが、加水分解の条件により適宜選択するのが好ま
しい。
ある本発明の化合物は、上記(1)または(2)で得ら
れる式(Ia)の化合物を加水分解することにより得る
ことができる。本反応における加水分解は、塩基性条件
における加水分解が好ましく、例えば水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、t−ブトキシカリウムなどを使用する方法が挙
げられる。本反応で使用する溶媒は、水、メタノール、
エタノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げ
られるが、加水分解の条件により適宜選択するのが好ま
しい。
【0021】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、そ
の投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数な
どによって異なるが、通常1日当り5〜1000mgで
ある。
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、そ
の投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数な
どによって異なるが、通常1日当り5〜1000mgで
ある。
【0022】
【発明の効果】本発明の化合物は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用、抗アレルギー作用などを示し、消化管障
害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
および抗アレルギー剤として有用である。
用、鎮痛作用、抗アレルギー作用などを示し、消化管障
害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
および抗アレルギー剤として有用である。
【0023】
【実施例】次に、実施例および試験例を挙げて本発明を
更に詳細に説明する。 実施例1N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド (1)4−フルオロ−3−ニトロアニリン30.0gを
含むピリジン192ml溶液に室温で無水酢酸23.5
gを加え、2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出後、有機層を水、3規定塩酸、水、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−n−ヘキサンで
再結晶して、淡褐色プリズム晶の4−フルオロ−3−ニ
トロアセトアニリド30.4gを得た。 m.p.132〜133℃ (2)60%水素化ナトリウム12.5gを含むテトラ
ヒドロフラン142ml懸濁液に室温でシクロヘキサノ
ール31.3gを加え、50分間攪拌後、氷冷下、4−
フルオロ−3−ニトロアセトアニリド28.1gを含む
テトラヒドロフラン280ml溶液を2時間かけて加
え、室温で16時間攪拌した。反応液に3規定塩酸10
5mlを加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を3規定塩
酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エ
チル=2:1)で精製し、ジクロロメタン−n−ヘキサ
ンで再結晶して、淡褐色プリズム晶の4−シクロヘキシ
ルオキシ−3−ニトロアセトアニリド30.1gを得
た。 m.p.95〜96℃ (3)4−シクロヘキシルオキシ−3−ニトロアセトア
ニリド14.6gを含むエタノール−12規定塩酸
(1:1)130ml溶液を2.5時間還流した。反応
液を室温に戻し、析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄後、
風乾して、4−シクロヘキシルオキシ−3−ニトロアニ
リンの塩酸塩11.2gを得た。 m.p.196〜199℃ (4)4−シクロヘキシルオキシ−3−ニトロアニリン
の塩酸塩1.4gを含むピリジン7ml溶液に室温で、
エチルオキサリルクロリド0.85gを加え、10分間
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有
機層を水、3規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油
状物の2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノニトロベンゼン1.6gを得た。 NMR(CDCl3) δppm;1.20〜2.10
(10H,m),1.42(3H,t,J=7Hz),
4.40(1H,m),4.42(2H,q,J=7H
z),7.09(1H,d,J=9Hz),7.83
(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.08(1
H,d,J=2Hz),8.92(1H,brs) (5)2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノニトロベンゼン1.5gおよび5%パラジウム
−炭素0.2gを含む酢酸エチル9ml溶液を水素雰囲
気下、80℃で加熱攪拌し、接触還元した。パラジウム
−炭素を濾去後、濾液を濃縮して無色結晶の2−シクロ
ヘキシルオキシ−5−エチルオキサリルアミノアニリン
1.3gを得た。 m.p.124〜125℃ (6)2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノアニリン1.3g含むピリジン8ml溶液に室
温で、メタンスルホニルクロリド0.58gを加え、1
0分間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取後、
水で洗浄し、粗結晶をエタノール−n−ヘキサンで再結
晶して無色結晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−5
−エチルオキサリルアミノフェニル)メタンスルホンア
ミド1.5gを得た。 m.p.143.5〜144.5℃ (7)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオ
キサリルアミノフェニル)メタンスルホンアミド1.5
gを含む酢酸7ml溶液に、90℃で加熱、攪拌下、6
0%硝酸0.26gを加え、5分間攪拌した。反応液を
室温に戻し、水を加え、析出物を濾取後、エタノールで
再結晶して淡黄色針状晶の標記化合物1.2gを得た。 m.p.145〜146℃
更に詳細に説明する。 実施例1N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド (1)4−フルオロ−3−ニトロアニリン30.0gを
含むピリジン192ml溶液に室温で無水酢酸23.5
gを加え、2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出後、有機層を水、3規定塩酸、水、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−n−ヘキサンで
再結晶して、淡褐色プリズム晶の4−フルオロ−3−ニ
トロアセトアニリド30.4gを得た。 m.p.132〜133℃ (2)60%水素化ナトリウム12.5gを含むテトラ
ヒドロフラン142ml懸濁液に室温でシクロヘキサノ
ール31.3gを加え、50分間攪拌後、氷冷下、4−
フルオロ−3−ニトロアセトアニリド28.1gを含む
テトラヒドロフラン280ml溶液を2時間かけて加
え、室温で16時間攪拌した。反応液に3規定塩酸10
5mlを加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を3規定塩
酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エ
チル=2:1)で精製し、ジクロロメタン−n−ヘキサ
ンで再結晶して、淡褐色プリズム晶の4−シクロヘキシ
ルオキシ−3−ニトロアセトアニリド30.1gを得
た。 m.p.95〜96℃ (3)4−シクロヘキシルオキシ−3−ニトロアセトア
ニリド14.6gを含むエタノール−12規定塩酸
(1:1)130ml溶液を2.5時間還流した。反応
液を室温に戻し、析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄後、
風乾して、4−シクロヘキシルオキシ−3−ニトロアニ
リンの塩酸塩11.2gを得た。 m.p.196〜199℃ (4)4−シクロヘキシルオキシ−3−ニトロアニリン
の塩酸塩1.4gを含むピリジン7ml溶液に室温で、
エチルオキサリルクロリド0.85gを加え、10分間
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有
機層を水、3規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油
状物の2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノニトロベンゼン1.6gを得た。 NMR(CDCl3) δppm;1.20〜2.10
(10H,m),1.42(3H,t,J=7Hz),
4.40(1H,m),4.42(2H,q,J=7H
z),7.09(1H,d,J=9Hz),7.83
(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.08(1
H,d,J=2Hz),8.92(1H,brs) (5)2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノニトロベンゼン1.5gおよび5%パラジウム
−炭素0.2gを含む酢酸エチル9ml溶液を水素雰囲
気下、80℃で加熱攪拌し、接触還元した。パラジウム
−炭素を濾去後、濾液を濃縮して無色結晶の2−シクロ
ヘキシルオキシ−5−エチルオキサリルアミノアニリン
1.3gを得た。 m.p.124〜125℃ (6)2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノアニリン1.3g含むピリジン8ml溶液に室
温で、メタンスルホニルクロリド0.58gを加え、1
0分間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取後、
水で洗浄し、粗結晶をエタノール−n−ヘキサンで再結
晶して無色結晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−5
−エチルオキサリルアミノフェニル)メタンスルホンア
ミド1.5gを得た。 m.p.143.5〜144.5℃ (7)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオ
キサリルアミノフェニル)メタンスルホンアミド1.5
gを含む酢酸7ml溶液に、90℃で加熱、攪拌下、6
0%硝酸0.26gを加え、5分間攪拌した。反応液を
室温に戻し、水を加え、析出物を濾取後、エタノールで
再結晶して淡黄色針状晶の標記化合物1.2gを得た。 m.p.145〜146℃
【0024】実施例2N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−メチルオキサリ
ルアミノ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド 実施例1において実施例1(4)で用いたエチルオキサ
リルクロリドの代わりにメチルオキサリルクロリドを用
いた他は実施例1と同様にして標記化合物を得た。 m.p.182.5〜184℃(エタノール;融点の後
の括弧内の溶媒は使用した再結晶溶媒を示す。)
ルアミノ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド 実施例1において実施例1(4)で用いたエチルオキサ
リルクロリドの代わりにメチルオキサリルクロリドを用
いた他は実施例1と同様にして標記化合物を得た。 m.p.182.5〜184℃(エタノール;融点の後
の括弧内の溶媒は使用した再結晶溶媒を示す。)
【0025】実施例3N−[2−シクロヘキシルオキシ−5−(2−メチルブ
チル)オキサリルアミノ−4−ニトロフェニル]メタン
スルホンアミド (1)2−フルオロ−5−ニトロアニリン204gを用
い、実施例1(6)と同様にしてメタンスルホニルクロ
リドを用いてスルホニル化することにより、N−(2−
フルオロ−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
230.5gを得た。 m.p.128〜129℃(エタノール) (2)60%水素化ナトリウム72.0gを含むクロロ
ベンゼン2500ml懸濁液に室温でシクロヘキサノー
ル174.0g、トリス[2−(2−メトキシエトキ
シ)エチル]アミン10.0mlを順に加え、30分間
攪拌後、氷冷下、N−(2−フルオロ−5−ニトロフェ
ニル)メタンスルホンアミド136.0gを加え、室温
で16時間攪拌した。反応液に3規定塩酸1500ml
を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、飽和食
塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、淡黄色
針状晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロ
フェニル)メタンスルホンアミド131.0gを得た。 m.p.105〜106.5℃ (3)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロフ
ェニル)メタンスルホンアミド131.0gに塩化アン
モニウム6.7gを含む140ml水溶液を加え、80
℃に加熱撹拌下、鉄粉105.5gを徐々に加え、2時
間加熱撹拌した。反応物を室温に戻し、酢酸エチル10
00mlを加え、不溶物を瀘去した。瀘液を減圧下濃縮
後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶し
て、無色結晶のN−(5−アミノ−2−シクロヘキシル
オキシフェニル)メタンスルホンアミド107.9gを
得た。 m.p.151.5〜153.5℃
チル)オキサリルアミノ−4−ニトロフェニル]メタン
スルホンアミド (1)2−フルオロ−5−ニトロアニリン204gを用
い、実施例1(6)と同様にしてメタンスルホニルクロ
リドを用いてスルホニル化することにより、N−(2−
フルオロ−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
230.5gを得た。 m.p.128〜129℃(エタノール) (2)60%水素化ナトリウム72.0gを含むクロロ
ベンゼン2500ml懸濁液に室温でシクロヘキサノー
ル174.0g、トリス[2−(2−メトキシエトキ
シ)エチル]アミン10.0mlを順に加え、30分間
攪拌後、氷冷下、N−(2−フルオロ−5−ニトロフェ
ニル)メタンスルホンアミド136.0gを加え、室温
で16時間攪拌した。反応液に3規定塩酸1500ml
を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、飽和食
塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、淡黄色
針状晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロ
フェニル)メタンスルホンアミド131.0gを得た。 m.p.105〜106.5℃ (3)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロフ
ェニル)メタンスルホンアミド131.0gに塩化アン
モニウム6.7gを含む140ml水溶液を加え、80
℃に加熱撹拌下、鉄粉105.5gを徐々に加え、2時
間加熱撹拌した。反応物を室温に戻し、酢酸エチル10
00mlを加え、不溶物を瀘去した。瀘液を減圧下濃縮
後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶し
て、無色結晶のN−(5−アミノ−2−シクロヘキシル
オキシフェニル)メタンスルホンアミド107.9gを
得た。 m.p.151.5〜153.5℃
【0026】(4)オキサリルクロリド0.80gを含
むジクロロメタン20ml溶液に氷冷下、2−メチルブ
タノール0.56g、ピリジン0.50gを加え、5分
間撹拌した。反応液を−78℃で冷却下、N−(5−ア
ミノ−2−シクロヘキシルオキシフェニル)メタンスル
ホンアミド1.5gおよびピリジン0.50gを含むジ
クロロメタン20ml溶液を加え、室温で20分間撹拌
した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有
機層を水、3規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエ
タノール−n−ヘキサンで再結晶して、無色結晶のN−
[2−シクロヘキシルオキシ−5−(2−メチルブチ
ル)オキサリルアミノフェニル]メタンスルホンアミド
1.3gを得た。 m.p.95〜97℃ (5)N−[2−シクロヘキシルオキシ−5−(2−メ
チルブチル)オキサリルアミノフェニル]メタンスルホ
ンアミドを実施例1(7)と同様にしてニトロ化するこ
とにより、標記化合物を得た。 m.p.124.5〜126.5℃(エタノール)
むジクロロメタン20ml溶液に氷冷下、2−メチルブ
タノール0.56g、ピリジン0.50gを加え、5分
間撹拌した。反応液を−78℃で冷却下、N−(5−ア
ミノ−2−シクロヘキシルオキシフェニル)メタンスル
ホンアミド1.5gおよびピリジン0.50gを含むジ
クロロメタン20ml溶液を加え、室温で20分間撹拌
した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有
機層を水、3規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエ
タノール−n−ヘキサンで再結晶して、無色結晶のN−
[2−シクロヘキシルオキシ−5−(2−メチルブチ
ル)オキサリルアミノフェニル]メタンスルホンアミド
1.3gを得た。 m.p.95〜97℃ (5)N−[2−シクロヘキシルオキシ−5−(2−メ
チルブチル)オキサリルアミノフェニル]メタンスルホ
ンアミドを実施例1(7)と同様にしてニトロ化するこ
とにより、標記化合物を得た。 m.p.124.5〜126.5℃(エタノール)
【0027】実施例4〜31 実施例3において実施例3(4)で用いた2−メチルブ
タノールの代わりに以下に示したアルコール類あるいは
フェノール類を用いた他は実施例3と同様にして目的の
化合物を得た。 <アルコール類>n−プロパノール、n−ブタノール、
n−ペンタノール、n−ヘキサノール、n−ヘプタノー
ル、n−オクタノール、イソプロパノール、イソブタノ
ール、3−メチルブタノール、2−エチルブタノール、
3−メチルペンタノール、4−メチルペンタノール、シ
クロヘキサノール、シクロヘキシルメタノール、アリル
アルコール、2−ブテン−1−オール、3−ブテン−1
−オール、4−ペンテン−1−オール、3−ペンチン−
1−オール、2−エトキシエタノール、ベンジルアルコ
ール、フェネチルアルコール、3−フェニルプロパノー
ル、4−フェニルブタノール、5−フェニルペンタノー
ル、2,2,2−トリフルオロエタノール、4−オキソ
ペンタノール <フェノール類> フェノール 表1に化合物および融点(再結晶溶媒はすべてエタノー
ルを用いた。)を示す。
タノールの代わりに以下に示したアルコール類あるいは
フェノール類を用いた他は実施例3と同様にして目的の
化合物を得た。 <アルコール類>n−プロパノール、n−ブタノール、
n−ペンタノール、n−ヘキサノール、n−ヘプタノー
ル、n−オクタノール、イソプロパノール、イソブタノ
ール、3−メチルブタノール、2−エチルブタノール、
3−メチルペンタノール、4−メチルペンタノール、シ
クロヘキサノール、シクロヘキシルメタノール、アリル
アルコール、2−ブテン−1−オール、3−ブテン−1
−オール、4−ペンテン−1−オール、3−ペンチン−
1−オール、2−エトキシエタノール、ベンジルアルコ
ール、フェネチルアルコール、3−フェニルプロパノー
ル、4−フェニルブタノール、5−フェニルペンタノー
ル、2,2,2−トリフルオロエタノール、4−オキソ
ペンタノール <フェノール類> フェノール 表1に化合物および融点(再結晶溶媒はすべてエタノー
ルを用いた。)を示す。
【0028】
【表1】
【0029】実施例32 実施例6において、メタンスルホニルクロリドの代わり
にエタンスルホニルクロリドを用いた他は実施例6と同
様にしてN−「2−シクロヘキシルオキシ−5−(n−
ペンチルオキサリルアミノ)−4−ニトロフェニル]エ
タンスルホンアミドを得た。 m.p.105〜106.5℃(エタノール)
にエタンスルホニルクロリドを用いた他は実施例6と同
様にしてN−「2−シクロヘキシルオキシ−5−(n−
ペンチルオキサリルアミノ)−4−ニトロフェニル]エ
タンスルホンアミドを得た。 m.p.105〜106.5℃(エタノール)
【0030】実施例33,34 実施例6において、シクロヘキサノールの代わりにシク
ロペンタノールまたはシクロヘプタノールを用いた他は
実施例6と同様にして下記に示す目的の化合物を得た。 N−「2−シクロペンチルオキシ−5−(n−ペンチル
オキサリルアミノ)−4−ニトロフェニル]メタンスル
ホンアミド m.p.154.5〜155.5℃(エタノール) N−「2−シクロペプチルオキシ−5−(n−ペンチル
オキサリルアミノ)−4−ニトロフェニル]メタンスル
ホンアミド m.p.136.0〜138.0℃(エタノール)
ロペンタノールまたはシクロヘプタノールを用いた他は
実施例6と同様にして下記に示す目的の化合物を得た。 N−「2−シクロペンチルオキシ−5−(n−ペンチル
オキサリルアミノ)−4−ニトロフェニル]メタンスル
ホンアミド m.p.154.5〜155.5℃(エタノール) N−「2−シクロペプチルオキシ−5−(n−ペンチル
オキサリルアミノ)−4−ニトロフェニル]メタンスル
ホンアミド m.p.136.0〜138.0℃(エタノール)
【0031】実施例35 実施例1で得たN−(2−シクロヘキシルオキシ−5−
エチルオキサリルアミノ−4−ニトロフェニル)メタン
スルホンアミド0.52gを含むメタノール20ml溶
液に室温で水酸化ナトリウム0.24gを含む15ml
水溶液を加え、10分間撹拌した。反応液に3規定塩酸
を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、淡
黄色針状晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−4−ニ
トロ−5−オキサリルアミノフェニル)メタンスルホン
アミド・エタノール0.26gを得た。 m.p.173〜174℃
エチルオキサリルアミノ−4−ニトロフェニル)メタン
スルホンアミド0.52gを含むメタノール20ml溶
液に室温で水酸化ナトリウム0.24gを含む15ml
水溶液を加え、10分間撹拌した。反応液に3規定塩酸
を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、淡
黄色針状晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−4−ニ
トロ−5−オキサリルアミノフェニル)メタンスルホン
アミド・エタノール0.26gを得た。 m.p.173〜174℃
【0032】試験例1 カラゲニン足浮腫試験 カラゲニン足浮腫試験はウィンターらの方法[Pro
c.Soc.Exp.Biol.Med.、第111
巻、第544頁(1962年)]に準拠して行った。ウ
ィスター系ラット(1群6匹)を用い、5%アラビアゴ
ム水溶液に懸濁した本発明化合物a〜e(検体)を体重
100g当り1mlの投与量で1mg/kgを経口投与
し、1時間後、1%カラゲニンを左肢足蹠に0.1ml
皮下投与した(対照薬にはインドメタシンを用い
た。)。カラゲニン投与3時間後、足容積を測定し、そ
の浮腫抑制率を求めて抗炎症作用を調べた。その結果を
表2に示した。
c.Soc.Exp.Biol.Med.、第111
巻、第544頁(1962年)]に準拠して行った。ウ
ィスター系ラット(1群6匹)を用い、5%アラビアゴ
ム水溶液に懸濁した本発明化合物a〜e(検体)を体重
100g当り1mlの投与量で1mg/kgを経口投与
し、1時間後、1%カラゲニンを左肢足蹠に0.1ml
皮下投与した(対照薬にはインドメタシンを用い
た。)。カラゲニン投与3時間後、足容積を測定し、そ
の浮腫抑制率を求めて抗炎症作用を調べた。その結果を
表2に示した。
【0033】
【表2】
【0034】注) a:実施例3の化合物 b:実施例4の化合物 c:実施例5の化合物 d:実施例6の化合物 e:実施例24の化合物
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柏 真理子 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】 式 [式中、R1は炭素原子数1〜5個のアルキル基を示
し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基を示
し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個のアルキル
基、炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基、フェニル
基、「炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基もしくは
フェニル基」で置換された炭素原子数1〜6個のアルキ
ル基、「炭素原子数1〜3個のアルコキシ基もしくはフ
ッ素原子」で置換された炭素原子数1〜3個のアルキル
基、炭素原子数3〜6個のアルケニル基、炭素原子数3
〜6個のアルキニル基または炭素原子数2〜5個のオキ
ソアルキル基を示す。]で表される5−オキサリルアミ
ノスルホンアニリド化合物およびその塩。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9212492A JPH05201956A (ja) | 1992-01-28 | 1992-01-28 | 5−オキサリルアミノスルホンアニリド化合物 |
PCT/JP1992/001013 WO1993003008A1 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compound |
AU24028/92A AU656996B2 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compounds |
US08/190,123 US5374764A (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compounds |
ES92916811T ES2089546T3 (es) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | Compuesto 5-aminosulfonanilida. |
EP92916811A EP0641774B1 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compound |
AT92916811T ATE137743T1 (de) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilid-verbindungen |
CA002115242A CA2115242A1 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilide compounds |
DE69210629T DE69210629T2 (de) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 5-aminosulfonanilid-verbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9212492A JPH05201956A (ja) | 1992-01-28 | 1992-01-28 | 5−オキサリルアミノスルホンアニリド化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05201956A true JPH05201956A (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=11806891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9212492A Pending JPH05201956A (ja) | 1991-08-08 | 1992-01-28 | 5−オキサリルアミノスルホンアニリド化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05201956A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994019318A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-aminoacetylaminosulfonanilide compound |
-
1992
- 1992-01-28 JP JP9212492A patent/JPH05201956A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994019318A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-aminoacetylaminosulfonanilide compound |
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