JPH05201956A - 5−オキサリルアミノスルホンアニリド化合物 - Google Patents

5−オキサリルアミノスルホンアニリド化合物

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JPH05201956A
JPH05201956A JP9212492A JP1249292A JPH05201956A JP H05201956 A JPH05201956 A JP H05201956A JP 9212492 A JP9212492 A JP 9212492A JP 1249292 A JP1249292 A JP 1249292A JP H05201956 A JPH05201956 A JP H05201956A
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JP
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compound
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carbon atoms
alkyl
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JP9212492A
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English (en)
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Yoshinari Yoshikawa
賢成 吉川
Hideji Saito
秀次 齋藤
Yoichi Shimazaki
洋一 島崎
Mariko Kashiwa
真理子 柏
Katsuo Hatayama
勝男 畑山
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to ES92916811T priority patent/ES2089546T3/es
Priority to EP92916811A priority patent/EP0641774B1/en
Priority to AT92916811T priority patent/ATE137743T1/de
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗ア
レルギー作用を有し、かつ安全性の高い、新しいスルホ
ンアミドタイプの化合物を提供する。 【構成】 式 [式中、R1は炭素原子数1〜5個のアルキル基を示
し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基を示
し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個のアルキル
基、炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基、フェニル
基、「炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基もしくは
フェニル基」で置換された炭素原子数1〜6個のアルキ
ル基、「炭素原子数1〜3個のアルコキシ基もしくはフ
ッ素原子」で置換された炭素原子数1〜3個のアルキル
基、炭素原子数3〜6個のアルケニル基、炭素原子数3
〜6個のアルキニル基または炭素原子数2〜5個のオキ
ソアルキル基を示す。]で表される5−オキサリルアミ
ノスルホンアニリド化合物およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用、抗アレルギー作用を有する5−オキサリ
ルアミノスルホンアニリド化合物およびその塩に関す
る。
【0002】
【従来の技術】抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用を有す
るスルホンアミド化合物に関しては、米国特許第3,8
40,597号明細書、同第3,806,024号明細
書、特開昭61−10548号公報、特開昭63−19
0869号公報、特開平2−268号公報に記載の化合
物[例えば、N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニ
ル)メタンスルホンアミド、N−(2−シクロヘキシル
オキシ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミドな
ど]などが知られているが、5−オキサリルアミノスル
ホンアニリド化合物に関しては全く知られていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗炎
症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を
有し、かつ安全性の高い、新しいスルホンアミドタイプ
の化合物を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に表される5−
オキサリルアミノスルホンアニリド化合物が目的を達成
できることを見い出し、本発明を完成した。
【0005】本発明は、
【0006】
【0007】[式中、R1は炭素原子数1〜5個のアル
キル基を示し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアル
キル基を示し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個の
アルキル基、炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基、
フェニル基、「炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基
もしくはフェニル基」で置換された炭素原子数1〜6個
のアルキル基、「炭素原子数1〜3個のアルコキシ基も
しくはフッ素原子」で置換された炭素原子数1〜3個の
アルキル基、炭素原子数3〜6個のアルケニル基、炭素
原子数3〜6個のアルキニル基または炭素原子数2〜5
個のオキソアルキル基を示す。]で表される5−オキサ
リルアミノスルホンアニリド化合物およびその塩であ
る。
【0008】本発明において、R1の炭素原子数1〜5
個のアルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基であり、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基などである。R2の炭素原
子数3〜8個のシクロアルキル基とはシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基であ
る。R3の炭素原子数1〜8個のアルキル基とは、直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル
基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、n−ヘ
キシル基、3−メチルペンチル基、4ーメチルペンチル
基、2−エチルブチル基、n−ヘプチル基、n−オクチ
ル基などである。また、炭素原子数5〜7個のシクロア
ルキル基とはシクロペンチル基、シクロヘキシル基およ
びシクロヘプチル基である。炭素原子数5〜7個のシク
ロアルキル基で置換された炭素原子数1〜6個のアルキ
ル基とは1個のシクロアルキル基で置換された直鎖状の
アルキル基であり、例えばシクロペンチルメチル基、シ
クロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、2−
シクロペンチルエチル基、2−シクロヘキシルエチル
基、2−シクロヘプチルエチル基、3−シクロヘキシル
プロピル基、4−シクロヘキシルブチル基、5−シクロ
ヘキシルペンチル基、6−シクロヘキシルヘキシル基な
どである。フェニル基で置換された炭素原子数1〜6個
のアルキル基とは、1個のフェニル基で置換された直鎖
状のアルキル基であり、ベンジル基、フェネチル基、3
−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フ
ェニルペンチル基および6−フェニルヘキシル基であ
る。炭素原子数1〜3個のアルコキシ基で置換された炭
素原子数1〜3個のアルキル基とは、直鎖状のアルコキ
シ基で置換された直鎖状のアルキル基であり、例えばメ
トキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル
基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2
−プロポキシエチル基、3−メトキシプロピル基などで
ある。フッ素原子で置換された炭素原子数1〜3個のア
ルキル基とは、1〜3個のフッ素原子で置換された直鎖
状のアルキル基であり、例えばフルオロメチル基、2−
フルオロエチル基、3−フルオロプロピル基、2,2−
ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル
基、3,3,3−トリフルオロプロピル基などである。
炭素原子数3〜6個のアルケニル基とは、2重結合を1
つ含んだ直鎖状のアルケニル基であり、例えばアリル
基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−ペンテニル
基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、2−ヘキセ
ニル基、3−ヘキセニル基、炭素原子数3〜6個のアル
キニル基とは、3重結合を1つ含んだ直鎖状のアルキニ
ル基であり、例えばプロパルギル基、2−ブチニル基、
3−ブチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル
基、4−ペンチニル基、2−ヘキシニル基などである。
炭素原子数2〜5個のオキソアルキル基とは、1個のオ
キソ基で置換された直鎖状のアルキル基であり、例えば
ホルミルメチル基、アセトニル基、2−オキソブチル
基、2−オキソペンチル基、3−オキソブチル基、4−
オキソペンチル基などである。
【0009】式(I)の化合物の塩とはナトリウム、カ
リウムなどとのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシ
ウムなどとのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およ
びエタノールアミン、リジン、アルギニンなどの有機塩
基との塩である。
【0010】本発明の式(I)の化合物は、例えば、下
記に示す方法によって製造することができる。 (1)式(I)においてR3が水素原子以外の化合物
は、4−フルオロ−3−ニトロアニリンを出発原料とし
て以下のようにして得ることができる。
【0011】
【0012】(反応式中、R1およびR2は前記と同意義
であり、R4は水素原子以外のR3を示す。) (a)すなわち、まず、4−フルオロ−3−ニトロアニ
リンのアミノ基をアセチル化して得られる4−フルオロ
−3−ニトロアセトアニリド[式(II)の化合物]と、
式 R2−OH (式中、R2は前記と同意義である。)
で表される化合物を塩基存在下、エーテル化反応させる
ことにより、式(III)の化合物を得ることができる。
本工程におけるアセチル化はアニリンのアミノ基をアセ
チル化する通常の方法でよく、例えば、酢酸の反応性誘
導体(例えば、無水酢酸やアセチルクロリドなど)とピ
リジンやトリエチルアミンなどの塩基、硫酸などを用い
る方法、酢酸と縮合剤(例えば、トリフェニルホスフィ
ンや四塩化シランなど)を用いる方法が挙げられる。ま
た、エーテル化反応における塩基としては、例えば水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基などが挙げられる。本反応は、無溶媒で、また
はジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒を任意に
選択して行うことができる。更に、本反応においては、
ヨウ化カリウム、トリス−[2−(2−メトキシエトキ
シ)エチル]アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウム
クロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルト
リエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルア
ンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、18−
クラウン−6 エーテルなどのクラウンエーテルなどを
加えることにより反応を加速することもできる。
【0013】(b)次いで式(III)の化合物を加水分
解することにより、式(IV)の化合物またはその塩(塩
とは塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩な
どの無機酸塩または蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエ
ンスルホン酸塩などの有機酸塩である。)を得た後、式
(IV)の化合物のアミノ基を式 R4−OCOCO−C
l (式中、R4は前記と同意義である。)で表される
化合物でオキサリル化することにより、式(V)の化合
物を得ることができる。本工程における加水分解は、酸
性条件または塩基性条件における通常のアミドの加水分
解方法でよく、酸性条件としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸などを用いる方法が挙げられ、また、塩基性条
件方法としては例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブ
トキシカリウムなどを使用する方法が挙げられる。本反
応で使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、t
−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などが挙げら
れるが、加水分解の条件により適宜選択するのが好まし
い。また、オキサリル化反応においては、塩基存在下で
行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど
の無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−n−ブチル
アミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−
ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−
ウンデセン、4−メチルモルホリン、1−メチルピペリ
ジン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなど
の有機塩基が挙げられる。本反応は、通常溶媒中で行う
が、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、アセ
トニトリル、水、ピリジン、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【0014】(c)次いで、式(V)の化合物のニトロ
基を還元してアミノ体[式(VI)の化合物]とする。還
元はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方法
でよく、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白
金などを触媒として用いる接触還元、鉄や錫を用いる還
元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる還元、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム
などを用いる還元などが挙げられる。本反応に用いる溶
媒としては、還元方法により任意に選択すればよく、一
般的にはメタノール、エタノール、n−プロパノールな
どのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ
る。
【0015】(d)引続き、上記で得た式(VI)の化合
物と式 R1−SO3H (VII)(式中、R1は前記と同
意義である。)で表されるスルホン酸化合物またはその
反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物な
ど)を反応させることにより、式(VIII)の化合物を得
ることができる。本反応は、アミノ基をスルホニル化す
る通常の方法で行うことができる。式(VII)のスルホ
ン酸化合物を使用する場合には、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に行うのが
好ましい。また、反応性誘導体を使用する場合には塩基
存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−n
−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.
0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]−7−ウンデセン、4−メチルモルホリン、1−メ
チルピペリジン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基が挙げられる。本反応は、通常溶
媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセ
トン、アセトニトリル、水、ピリジン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ
る。
【0016】(e)最後に、式(VIII)の化合物を硝酸
または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化するこ
とにより、式(I)においてR3が水素原子以外の本発
明の化合物[式(Ia)の化合物]を得ることができ
る。ニトロ化反応に用いるニトロ化剤としては硝酸ナト
リウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどが挙げ
られ、使用する溶媒としてはニトロ化剤に応じて任意に
選択するのが好ましく、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ
酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、ジオキサン、エタノールなどが挙げられる。
【0017】(2)式(I)においてR3が水素原子以
外の化合物は、2−フルオロ−5−ニトロアニリンを出
発原料として以下のようにして得ることもできる。
【0018】
【0019】(反応式中、R1およびR2は前記と同意義
であり、R4は水素原子以外のR3を示す。)すなわち、
まず、2−フルオロ−5−ニトロアニリンのアミノ基を
上記(1)(d)と同様に式(VII)の化合物またはそ
の反応性誘導体でスルホニル化することにより、式(I
X)の化合物を得ることができる。次いで、式(IX)の
化合物を上記(1)(a)と同様にしてエーテル化する
ことにより式(X)の化合物を得た後、式(X)の化合
物のニトロ基を上記(1)(c)と同様に還元してアミ
ノ基とする。引き続き、アミノ基を上記(1)(b)と
同様にしてオキサリル化して式(VIII)の化合物とした
後、以下(1)(e)と同様にニトロ化することにより
式(Ia)の化合物を得ることもできる。
【0020】(3)式(I)においてR3が水素原子で
ある本発明の化合物は、上記(1)または(2)で得ら
れる式(Ia)の化合物を加水分解することにより得る
ことができる。本反応における加水分解は、塩基性条件
における加水分解が好ましく、例えば水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、t−ブトキシカリウムなどを使用する方法が挙
げられる。本反応で使用する溶媒は、水、メタノール、
エタノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げ
られるが、加水分解の条件により適宜選択するのが好ま
しい。
【0021】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、そ
の投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数な
どによって異なるが、通常1日当り5〜1000mgで
ある。
【0022】
【発明の効果】本発明の化合物は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用、抗アレルギー作用などを示し、消化管障
害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
および抗アレルギー剤として有用である。
【0023】
【実施例】次に、実施例および試験例を挙げて本発明を
更に詳細に説明する。 実施例1N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド (1)4−フルオロ−3−ニトロアニリン30.0gを
含むピリジン192ml溶液に室温で無水酢酸23.5
gを加え、2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出後、有機層を水、3規定塩酸、水、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−n−ヘキサンで
再結晶して、淡褐色プリズム晶の4−フルオロ−3−ニ
トロアセトアニリド30.4gを得た。 m.p.132〜133℃ (2)60%水素化ナトリウム12.5gを含むテトラ
ヒドロフラン142ml懸濁液に室温でシクロヘキサノ
ール31.3gを加え、50分間攪拌後、氷冷下、4−
フルオロ−3−ニトロアセトアニリド28.1gを含む
テトラヒドロフラン280ml溶液を2時間かけて加
え、室温で16時間攪拌した。反応液に3規定塩酸10
5mlを加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を3規定塩
酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エ
チル=2:1)で精製し、ジクロロメタン−n−ヘキサ
ンで再結晶して、淡褐色プリズム晶の4−シクロヘキシ
ルオキシ−3−ニトロアセトアニリド30.1gを得
た。 m.p.95〜96℃ (3)4−シクロヘキシルオキシ−3−ニトロアセトア
ニリド14.6gを含むエタノール−12規定塩酸
(1:1)130ml溶液を2.5時間還流した。反応
液を室温に戻し、析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄後、
風乾して、4−シクロヘキシルオキシ−3−ニトロアニ
リンの塩酸塩11.2gを得た。 m.p.196〜199℃ (4)4−シクロヘキシルオキシ−3−ニトロアニリン
の塩酸塩1.4gを含むピリジン7ml溶液に室温で、
エチルオキサリルクロリド0.85gを加え、10分間
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有
機層を水、3規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油
状物の2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノニトロベンゼン1.6gを得た。 NMR(CDCl3) δppm;1.20〜2.10
(10H,m),1.42(3H,t,J=7Hz),
4.40(1H,m),4.42(2H,q,J=7H
z),7.09(1H,d,J=9Hz),7.83
(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.08(1
H,d,J=2Hz),8.92(1H,brs) (5)2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノニトロベンゼン1.5gおよび5%パラジウム
−炭素0.2gを含む酢酸エチル9ml溶液を水素雰囲
気下、80℃で加熱攪拌し、接触還元した。パラジウム
−炭素を濾去後、濾液を濃縮して無色結晶の2−シクロ
ヘキシルオキシ−5−エチルオキサリルアミノアニリン
1.3gを得た。 m.p.124〜125℃ (6)2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオキサリ
ルアミノアニリン1.3g含むピリジン8ml溶液に室
温で、メタンスルホニルクロリド0.58gを加え、1
0分間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取後、
水で洗浄し、粗結晶をエタノール−n−ヘキサンで再結
晶して無色結晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−5
−エチルオキサリルアミノフェニル)メタンスルホンア
ミド1.5gを得た。 m.p.143.5〜144.5℃ (7)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−エチルオ
キサリルアミノフェニル)メタンスルホンアミド1.5
gを含む酢酸7ml溶液に、90℃で加熱、攪拌下、6
0%硝酸0.26gを加え、5分間攪拌した。反応液を
室温に戻し、水を加え、析出物を濾取後、エタノールで
再結晶して淡黄色針状晶の標記化合物1.2gを得た。 m.p.145〜146℃
【0024】実施例2N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−メチルオキサリ
ルアミノ−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド 実施例1において実施例1(4)で用いたエチルオキサ
リルクロリドの代わりにメチルオキサリルクロリドを用
いた他は実施例1と同様にして標記化合物を得た。 m.p.182.5〜184℃(エタノール;融点の後
の括弧内の溶媒は使用した再結晶溶媒を示す。)
【0025】実施例3N−[2−シクロヘキシルオキシ−5−(2−メチルブ
チル)オキサリルアミノ−4−ニトロフェニル]メタン
スルホンアミド (1)2−フルオロ−5−ニトロアニリン204gを用
い、実施例1(6)と同様にしてメタンスルホニルクロ
リドを用いてスルホニル化することにより、N−(2−
フルオロ−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
230.5gを得た。 m.p.128〜129℃(エタノール) (2)60%水素化ナトリウム72.0gを含むクロロ
ベンゼン2500ml懸濁液に室温でシクロヘキサノー
ル174.0g、トリス[2−(2−メトキシエトキ
シ)エチル]アミン10.0mlを順に加え、30分間
攪拌後、氷冷下、N−(2−フルオロ−5−ニトロフェ
ニル)メタンスルホンアミド136.0gを加え、室温
で16時間攪拌した。反応液に3規定塩酸1500ml
を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、飽和食
塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、淡黄色
針状晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロ
フェニル)メタンスルホンアミド131.0gを得た。 m.p.105〜106.5℃ (3)N−(2−シクロヘキシルオキシ−5−ニトロフ
ェニル)メタンスルホンアミド131.0gに塩化アン
モニウム6.7gを含む140ml水溶液を加え、80
℃に加熱撹拌下、鉄粉105.5gを徐々に加え、2時
間加熱撹拌した。反応物を室温に戻し、酢酸エチル10
00mlを加え、不溶物を瀘去した。瀘液を減圧下濃縮
後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶し
て、無色結晶のN−(5−アミノ−2−シクロヘキシル
オキシフェニル)メタンスルホンアミド107.9gを
得た。 m.p.151.5〜153.5℃
【0026】(4)オキサリルクロリド0.80gを含
むジクロロメタン20ml溶液に氷冷下、2−メチルブ
タノール0.56g、ピリジン0.50gを加え、5分
間撹拌した。反応液を−78℃で冷却下、N−(5−ア
ミノ−2−シクロヘキシルオキシフェニル)メタンスル
ホンアミド1.5gおよびピリジン0.50gを含むジ
クロロメタン20ml溶液を加え、室温で20分間撹拌
した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有
機層を水、3規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエ
タノール−n−ヘキサンで再結晶して、無色結晶のN−
[2−シクロヘキシルオキシ−5−(2−メチルブチ
ル)オキサリルアミノフェニル]メタンスルホンアミド
1.3gを得た。 m.p.95〜97℃ (5)N−[2−シクロヘキシルオキシ−5−(2−メ
チルブチル)オキサリルアミノフェニル]メタンスルホ
ンアミドを実施例1(7)と同様にしてニトロ化するこ
とにより、標記化合物を得た。 m.p.124.5〜126.5℃(エタノール)
【0027】実施例4〜31 実施例3において実施例3(4)で用いた2−メチルブ
タノールの代わりに以下に示したアルコール類あるいは
フェノール類を用いた他は実施例3と同様にして目的の
化合物を得た。 <アルコール類>n−プロパノール、n−ブタノール、
n−ペンタノール、n−ヘキサノール、n−ヘプタノー
ル、n−オクタノール、イソプロパノール、イソブタノ
ール、3−メチルブタノール、2−エチルブタノール、
3−メチルペンタノール、4−メチルペンタノール、シ
クロヘキサノール、シクロヘキシルメタノール、アリル
アルコール、2−ブテン−1−オール、3−ブテン−1
−オール、4−ペンテン−1−オール、3−ペンチン−
1−オール、2−エトキシエタノール、ベンジルアルコ
ール、フェネチルアルコール、3−フェニルプロパノー
ル、4−フェニルブタノール、5−フェニルペンタノー
ル、2,2,2−トリフルオロエタノール、4−オキソ
ペンタノール <フェノール類> フェノール 表1に化合物および融点(再結晶溶媒はすべてエタノー
ルを用いた。)を示す。
【0028】
【表1】
【0029】実施例32 実施例6において、メタンスルホニルクロリドの代わり
にエタンスルホニルクロリドを用いた他は実施例6と同
様にしてN−「2−シクロヘキシルオキシ−5−(n−
ペンチルオキサリルアミノ)−4−ニトロフェニル]エ
タンスルホンアミドを得た。 m.p.105〜106.5℃(エタノール)
【0030】実施例33,34 実施例6において、シクロヘキサノールの代わりにシク
ロペンタノールまたはシクロヘプタノールを用いた他は
実施例6と同様にして下記に示す目的の化合物を得た。 N−「2−シクロペンチルオキシ−5−(n−ペンチル
オキサリルアミノ)−4−ニトロフェニル]メタンスル
ホンアミド m.p.154.5〜155.5℃(エタノール) N−「2−シクロペプチルオキシ−5−(n−ペンチル
オキサリルアミノ)−4−ニトロフェニル]メタンスル
ホンアミド m.p.136.0〜138.0℃(エタノール)
【0031】実施例35 実施例1で得たN−(2−シクロヘキシルオキシ−5−
エチルオキサリルアミノ−4−ニトロフェニル)メタン
スルホンアミド0.52gを含むメタノール20ml溶
液に室温で水酸化ナトリウム0.24gを含む15ml
水溶液を加え、10分間撹拌した。反応液に3規定塩酸
を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、淡
黄色針状晶のN−(2−シクロヘキシルオキシ−4−ニ
トロ−5−オキサリルアミノフェニル)メタンスルホン
アミド・エタノール0.26gを得た。 m.p.173〜174℃
【0032】試験例1 カラゲニン足浮腫試験 カラゲニン足浮腫試験はウィンターらの方法[Pro
c.Soc.Exp.Biol.Med.、第111
巻、第544頁(1962年)]に準拠して行った。ウ
ィスター系ラット(1群6匹)を用い、5%アラビアゴ
ム水溶液に懸濁した本発明化合物a〜e(検体)を体重
100g当り1mlの投与量で1mg/kgを経口投与
し、1時間後、1%カラゲニンを左肢足蹠に0.1ml
皮下投与した(対照薬にはインドメタシンを用い
た。)。カラゲニン投与3時間後、足容積を測定し、そ
の浮腫抑制率を求めて抗炎症作用を調べた。その結果を
表2に示した。
【0033】
【表2】
【0034】注) a:実施例3の化合物 b:実施例4の化合物 c:実施例5の化合物 d:実施例6の化合物 e:実施例24の化合物
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柏 真理子 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式 [式中、R1は炭素原子数1〜5個のアルキル基を示
    し、R2は炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基を示
    し、R3は水素原子、炭素原子数1〜8個のアルキル
    基、炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基、フェニル
    基、「炭素原子数5〜7個のシクロアルキル基もしくは
    フェニル基」で置換された炭素原子数1〜6個のアルキ
    ル基、「炭素原子数1〜3個のアルコキシ基もしくはフ
    ッ素原子」で置換された炭素原子数1〜3個のアルキル
    基、炭素原子数3〜6個のアルケニル基、炭素原子数3
    〜6個のアルキニル基または炭素原子数2〜5個のオキ
    ソアルキル基を示す。]で表される5−オキサリルアミ
    ノスルホンアニリド化合物およびその塩。
JP9212492A 1991-08-08 1992-01-28 5−オキサリルアミノスルホンアニリド化合物 Pending JPH05201956A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994019318A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-aminoacetylaminosulfonanilide compound

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