JPH0672988A

JPH0672988A - ５−アミノ−２−ハロフェノキシスルホンアニリド化合物

Info

Publication number: JPH0672988A
Application number: JP5134654A
Authority: JP
Inventors: Yoshinari Yoshikawa; 賢成吉川; Hideji Saito; 秀次齋藤; Yoichi Shimazaki; 洋一島崎; Mariko Kashiwa; 真理子柏; Katsuo Hatayama; 勝男畑山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-07-09
Filing date: 1993-06-04
Publication date: 1994-03-15

Abstract

(57)【要約】【目的】抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗リ
ウマチ作用を有する優れた化合物を提供する。【構成】式で表される５−アミノ−２−ハロフェノキシスルホンア
ニリド化合物およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗リウマチ作用を有する５−アミノ
−２−ハロフェノキシスルホンアニリド化合物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】２−フェノキシスルホンアニリド化合物
は種々の化合物が知られているが、このうち本発明化合
物に構造の近いものとしては、５−アセトアミド体が知
られている（米国特許第３，８５６，８５９号明細
書）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記の
５位にアセチルアミノ基を有する２−フェノキシスルホ
ンアニリド化合物は薬効が十分でなかった。本発明の目
的は、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗リウマ
チ作用を有する優れた化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に表される５−
アミノ−２−ハロフェノキシスルホンアニリド化合物が
目的を達成できることを見い出し、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、式

【０００６】

【０００７】（式中、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を示す。ただし、Ｘ¹お
よびＸ²が共に水素原子である場合を除く。）で表され
る５−アミノ−２−ハロフェノキシスルホンアニリド化
合物およびその塩である。本発明において、ハロゲン原
子とはフッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、塩
とはナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属塩、カ
ルシウム、マグネシウムなどとのアルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩およびメチルアミン、エチルアミン、ブ
チルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ピ
リジン、リジン、アルギニンなどの有機塩基との塩であ
る。

【０００８】本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、下
記に示す（ａ）〜（ｆ）の製造工程により得ることがで
きる。（ａ）まず、２−フルオロ−５−ニトロアニリンに、メ
タンスルホン酸またはその反応性誘導体（例えば、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物など）を反応させることにより、
式

【０００９】

【００１０】で表される化合物を得ることができる。本
反応においてメタンスルホン酸を使用する場合には、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合
剤の存在下に行うのが好ましい。また、反応性誘導体を
使用する場合には塩基存在下で行うのが好ましく、塩基
としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基またはトリエ
チルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、４−メチル
モルホリン、１−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が挙げられ
る。本反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としてはジク
ロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トル
エン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、水、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどが挙げられる。

【００１１】（ｂ）次に、式（II）の化合物にハロフェ
ノール類を塩基存在下、反応させることにより、式

【００１２】

【００１３】（式中、Ｘ¹およびＸ²は前記と同意義であ
る。）で表される化合物を得ることができる。本反応に
おける塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ
金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、ナトリウ
ムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ
−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。本
反応は、無溶媒またはジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジクロロメタン、クロロホルム、水などの溶媒を
任意に選択して行うことができる。本反応においては、
ヨウ化カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロ
リド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベン
ジルトリエチルアンモニウムブロミドなどの４級アンモ
ニウム塩、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル］アミン、１８−クラウン−６エーテルなどのクラ
ウンエーテルなどを加えることにより反応を加速するこ
ともできる。

【００１４】（ｃ）次いで、式（III）の化合物のニト
ロ基を還元することにより、式

【００１５】

【００１６】（式中、Ｘ¹およびＸ²は前記と同意義であ
る。）で表される化合物を得ることができる。還元はニ
トロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方法でよ
く、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金な
どを触媒として用いる接触還元、鉄や錫を用いる還元、
硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる還元、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなど
を用いる還元などが挙げられる。本反応に用いる溶媒と
しては、還元方法により任意に選択すればよく、一般的
にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールなどの
アルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。

【００１７】（ｄ）次いで、式（IV）の化合物と式Ｃ
ｌ−ＣＯ−Ｒまたは式（Ｒ−ＣＯ）₂Ｏ（式中、Ｒ
は炭素原子数１〜５個のアルキル基、炭素原子数１〜５
個のアルコキシ基または炭素原子数２〜６個のアルコキ
シカルボニル基である。）で表される化合物を反応させ
ることにより、式

【００１８】

【００１９】（式中、Ｒ、Ｘ¹およびＸ²は前記と同意義
である。）で表される化合物を得ることができる。本反
応は塩基存在化に行うのが好ましく、塩基としては水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基などが挙げられる。本反応は、無溶媒またはジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油
エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸
エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、水などの溶媒を任意に選択して行うことができ
る。

【００２０】（ｅ）次いで、式（Ｖ）の化合物を硝酸ま
たは硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化すること
により、式

【００２１】

【００２２】（式中、Ｒ、Ｘ¹およびＸ²は前記と同意義
である。）で表される化合物を得ることができる。ニト
ロ化反応における硝酸塩としては硝酸ナトリウム、硝酸
カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどを用いることがで
き、使用する溶媒としてはニトロ化剤に応じて任意に選
択するのが好ましく、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢
酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、
ジオキサン、エタノールなどが挙げられる。

【００２３】（ｆ）式（VI）の化合物を加水分解するこ
とにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることができ
る。本反応における加水分解は、塩基性条件あるいは酸
性条件における通常のアミドの加水分解方法であり、例
えば塩基性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ
−ブトキシカリウムなどを使用する方法、また、酸性条
件としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いる方法が
挙げられる。本反応で使用する溶媒は、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などが挙げられ
るが、加水分解の条件により適宜選択するのが好まし
い。

【００２４】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤および抗リウマチ剤として用いる場合、その
投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数など
によって異なるが、通常１日当り５〜１０００ｍｇであ
る。

【００２５】

【発明の効果】本発明の化合物は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用、抗リウマチ作用などを示し、消化管障害
などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤お
よび抗リウマチ剤として有用である。

【００２６】以下、本発明化合物の優れた作用を試験例
により説明する。試験例１［カラゲニン足浮腫抑制試験］カラゲニン足浮腫抑制試験はウィンターらの方法［Ｐｒ
ｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，第１１１
巻，第５４４頁（１９６２年）］に準拠して行った。ウ
ィスター系ラット（１群６匹）を用い、５％アラビアゴ
ム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物ａ〜ｃおよび対
照化合物（インドメタシン）］を体重１００ｇ当り１ｍ
ｌの投与量で経口投与した。１時間後、１％カラゲニン
を左肢足蹠に０．１ｍｌ皮下投与した。カラゲニン投与
３時間後、足容積を測定し、その浮腫抑制率（％）を求
めて抗炎症作用を調べた。なお、検体の投与量は１ｍｇ
／ｋｇとした。この結果を表１に示す。表中の検体ａ〜
ｃはそれぞれ後記実施例１、実施例２、実施例５で製造
した化合物である。

【００２７】

【表１】

【００２８】試験例２［アジュバント関節炎（治療）試
験］アジュバント関節炎（治療）試験は、ウィンダーらの方
法［ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．，第１２巻，第
４７２頁（１９６９年）］に準拠して行った。ルイス系
ラット（１群７匹）の左肢足蹠に、流動パラフィンに懸
濁した０．７％マイコバクテリウムツベルクローシス
を皮下注射してアジュバント関節炎を惹起した。アジュ
バント投与１５〜１８日間後、十分発症した関節炎ラッ
トを用い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体［本
発明化合物ｃおよび対照化合物（インドメタシン）］を
体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で１日１回４日間経口
投与した。最終投与の翌日足容積を測定し、その腫脹抑
制率を求めて治療効果を調べた。なお、検体の投与用量
は０．２および１．０ｍｇ／ｋｇとした。

【００２９】その結果を表２に示した。

【００３０】

【表２】

【００３１】

【実施例】次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明
する。実施例１（１）２−フルオロ−５−ニトロアニリン５２．１ｇを
含むピリジン３３４ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホ
ニルクロリド４２．１ｇを加え、室温で７時間攪拌し
た。反応液に水を加え、析出物を瀘取後、粗結晶をエタ
ノールで再結晶して淡黄色針状晶のＮ−（２−フルオロ
−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド５６．９
ｇを得た。ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃ （２）２−クロロフェノール２０．９ｇおよび水酸化ナ
トリウム１０．３ｇを含む８１ｍｌ水溶液に、Ｎ−（２
−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミ
ド１６．４ｇを加え、７．５時間還流後、反応液を氷冷
し、撹拌下、３６％塩酸１７ｍｌ、エタノール５０ｍｌ
を順に加えた。析出物を瀘取後、エタノール、水の順で
洗浄し、風乾して黄色プリズム晶のＮ−［２−（２−ク
ロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］メタンスルホ
ンアミド１４．３ｇを得た。ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃ （３）Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−５−ニト
ロフェニル］メタンスルホンアミド１４．２ｇに塩化ア
ンモニウム０．７ｇを含む１２ｍｌ水溶液を加え、８０
℃に加熱撹拌下、鉄粉１０．４ｇを加え、１．５時間撹
拌した。反応物を５０℃まで冷却後、酢酸エチルおよび
水を加え、不溶物を濾去後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再
結晶して無色プリズム晶のＮ−［５−アミノ−２−（２
−クロロフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
１０．６ｇを得た。ｍ．ｐ．１５２〜１５３．５℃

【００３２】（４）Ｎ−［５−アミノ−２−（２−クロ
ロフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド１．２
ｇおよびピリジン０．３２ｇを含むジクロロメタン７．
７ｍｌ溶液に−７８℃で冷却下、メチルオキサリルクロ
リド０．４９ｇを加えた後、室温で１間撹拌した。反応
液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、
３規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで
再結晶して、無色結晶のＮ−［２−（２−クロロフェノ
キシ）−５−メチルオキサリルアミノフェニル］メタン
スルホンアミド１．０ｇを得た。ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃ （５）Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−５−メチ
ルオキサリルアミノフェニル］メタンスルホンアミド
０．９５ｇを含む酢酸４．８ｍｌ溶液に、１０５℃で加
熱攪拌下、６０％硝酸０．１６ｇを加え、１５分間攪拌
した。反応液を室温に戻し、水を加え、析出物を瀘取
後、エタノールで再結晶して黄色針状晶のＮ−［２−
（２−クロロフェノキシ）−５−メチルオキサリルアミ
ノ−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド０．６
３ｇを得た。ｍ．ｐ．１５７．５〜１５９℃ （６）Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−５−メチ
ルオキサリルアミノ−４−ニトロフェニル］メタンスル
ホンアミド０．４０ｇを含むメタノール４．０ｍｌ溶液
に室温で１０％水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍｌを加
え、１時間撹拌した。反応液に３規定塩酸を加え中和し
た後、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の
順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後、残渣をエタノール−ｎ−ヘキサンで再結晶し
て、橙色針状晶のＮ−［５−アミノ−２−（２−クロロ
フェノキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンア
ミド０．２１ｇを得た。ｍ．ｐ．１８０．５〜１８１．５℃

【００３３】実施例２〜６実施例１（２）で２−クロロフェノールの代わりに下記
のハロフェノール類を用いた他は実施例１と同様にする
ことにより、表３に示した本発明の化合物を得た。［ハロフェノール類］２−フルオロフェノール、４−クロロフェノール、４−
ブロモフェノール、２，４−ジフルオロフェノール、２
−クロロ−４−フルオロフェノール

【００３４】

【表３】

【００３５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者柏真理子東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者畑山勝男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なって水素原子ま
たはハロゲン原子を示す。ただし、Ｘ¹およびＸ²が共に
水素原子である場合を除く。）で表わされる５−アミノ
−２−ハロフェノキシスルホンアニリド化合物およびそ
の塩。