JPH06298722A - ５−アミノアセチルアミノスルホンアニリド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】消化管障害などの副作用が少ない長期投与に耐
えうる安全性の高い、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作
用、抗アレルギー作用などを有する薬剤を提供すること
を目的とする。 【構成】式 （式中、Ｒ¹はフェニル基、ハロフェニル基もしくは炭
素原子数３〜８個のシクロアルキル基を示し、Ｒ²は水
素原子もしくは炭素原子数１〜５個のアルキル基を示
し、Ｒ³は水素原子、炭素原子数１〜７個のアルキル
基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子
数３〜５個のアルケニル基もしくはベンジル基を示す
か、またはＲ²とＲ³が一緒になって５〜７員環の複素環
を形成する基を示す。）で表される化合物およびその
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する５−アミ
ノアセチルアミノスルホンアニリド化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】スルホンアニリド化合物は種々の化合物
が知られており、特開平２−２６８号公報に２−フェノ
キシスルホンアニリド化合物が知られているが、本発明
の５−アミノアセチルアミノスルホンアニリド化合物は
知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記の
５位にアミノ基を有するスルホンアニリド化合物は薬効
が十分でなかった。

【０００４】本発明の目的は、抗炎症作用、解熱作用、
鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する優れた化合物
を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に表される５−
アミノアセチルアミノスルホンアニリド化合物が目的を
達成できることを見い出し、本発明を完成した。

【０００６】本発明は、式

【０００７】

【０００８】（式中、Ｒ¹はフェニル基、ハロフェニル
基もしくは炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を示
し、Ｒ²は水素原子もしくは炭素原子数１〜５個のアル
キル基を示し、Ｒ³は水素原子、炭素原子数１〜７個の
アルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、
炭素原子数３〜５個のアルケニル基もしくはベンジル基
を示すか、またはＲ²とＲ³が一緒になって５〜７員環の
複素環を形成する基を示す。）で表される化合物および
その塩に関する。

【０００９】Ｒ¹のハロフェニル基とは、１個あるいは
同一または異なって２個のフッ素原子、塩素原子もしく
は臭素原子が置換したフェニル基であり、炭素原子数３
〜８個のシクロアルキル基とは、シクロプルピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘプチル基もしくはシクロオクチル基である。

【００１０】Ｒ²の炭素原子数１〜５個のアルキル基と
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル
基もしくはｎ−ペンチル基である。

【００１１】Ｒ³の炭素原子数１〜７個のアルキル基と
は、直鎖状あるいは分枝鎖状のアルキル基であり、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などであり、炭素原子
数３〜８個のシクロアルキル基とは、シクロプルピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基もしくはシクロオクチル基であ
り、炭素原子数３〜５個のアルケニル基とは、アリル
基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２
−ブテニル基などである。

【００１２】Ｒ²とＲ³が一緒になって５〜７員環の複素
環を形成する基とは、例えば、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモ
ルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基な
どである。

【００１３】塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などの無機酸との塩、あるいは酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、フタ
ル酸、ケイヒ酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸との塩である。

【００１４】（１）本発明の式（Ｉ）の化合物は、例え
ば、２−フルオロ−５−ニトロアニリンを出発原料とし
て下記化１の反応経路に示す製造方法により得ることが
できる。

【００１５】

【化１】

【００１６】（反応式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と
同意義であり、Ｘは塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素
原子である。） （ａ）すなわち、まず、２−フルオロ−５−ニトロアニ
リンのアミノ基をメタンスルホニルクロリドを用いてス
ルホニル化することにより、Ｎ−（２−フルオロ−５−
ニトロフェニル）メタンスルホンアミドを得ることがで
きる。

【００１７】本反応は塩基存在下で行うのが好ましく、
塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基またはト
リエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１−メ
チルモルホリン、１−メチルピペリジン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が挙げ
られる。

【００１８】また、本反応は、通常溶媒中で行われ、溶
媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、アセト
ニトリル、水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。

【００１９】（ｂ）次いでＮ−（２−フルオロ−５−ニ
トロフェニル）メタンスルホンアミドと式（ＩＩ）で表
される化合物を塩基存在下、エーテル化反応させること
により、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることがで
きる。

【００２０】本反応における塩基としては、例えば、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基
などが挙げられる。

【００２１】本反応は、無溶媒で、またはジオキサン、
テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、
ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、ジクロロ
メタン、クロロホルムなどの溶媒を任意に選択して行う
ことができる。更に、本反応においては、ヨウ化カリウ
ム、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ア
ミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロ
リドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６
エーテルなどのクラウンエーテルなどを加えることによ
り反応を加速することもできる。

【００２２】（ｃ）次いで、式（ＩＩＩ）の化合物のニ
トロ基を還元することにより、式（ＩＶ）で表されるア
ミノ誘導体を得ることができる。

【００２３】本反応はニトロ基を還元してアミノ基とす
る通常の還元方法でよく、例えば、パラジウム−炭素、
ラネーニッケル、白金などを触媒として用いる接触還
元、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモ
ニウムを用いる還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
リチウムアルミニウムなどを用いる還元などが挙げられ
る。

【００２４】本反応に用いる溶媒としては、還元方法に
より任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール、水、酢
酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリルなどが挙げられる。

【００２５】（ｄ）引き続き、上記で得た式（ＩＶ）の
化合物のアミノ基を式（Ｖ）で表されるハロ酢酸または
その反応性誘導体（例えば、酸無水物や酸ハロゲン化物
など）でアミド化することにより、式（ＶＩ）の化合物
を得ることができる。

【００２６】式（Ｖ）で表されるカルボン酸を使用する
場合には、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１―エチル―３―（３―ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボジイミダゾール、
メタンスルホニルクロリド、ベンゾイルクロリド、エチ
ルクロロホルメートなどの縮合剤の存在下に行うのが好
ましい。

【００２７】また、その反応性誘導体（例えば、酸無水
物や酸ハロゲン化物など）を使用する場合には塩基存在
下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
などの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブ
チルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−
５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン、４−メチルモルホリン、１−メチルピ
ペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
などの有機塩基が挙げられる。

【００２８】本反応は、通常溶媒中で行うが、溶媒とし
てはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、
水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどが挙げられる。

【００２９】（ｅ）次いで、式（ＶＩ）の化合物を硝酸
または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化するこ
とにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることが
できる。

【００３０】ニトロ化反応に用いるニトロ化剤としては
硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアな
どが挙げられる。本反応で使用する溶媒はニトロ化剤に
応じて任意に選択するのが好ましく、酢酸、無水酢酸、
トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ベンゼン、ジオキサン、エタノールなどが挙げられ
る。

【００３１】（ｆ）最後に、式（ＶＩＩ）で表される化
合物のハロゲン原子を式（ＶＩＩＩ）で表される化合物
もしくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
無機酸あるいは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、フタル
酸、ケイヒ酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸との塩を用いて置換反応することによ
り、本発明の化合物［式（Ｉ）で表される化合物］を得
ることができる。

【００３２】本反応は、塩基存在化で行うのが好まし
く、塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、トリ−ｎ−
ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセン、４−メチルモルホリン、１−メチル
ピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンなどの有機塩基、更に、置換する式（ＶＩＩＩ）で表
される化合物を塩基として用いることもできる。

【００３３】また、本反応は無溶媒で、または、アセト
ン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどの溶媒中で行うのが好ましい。更に、本
反応においては、ヨウ化カリウム、トリス［２−（２−
メトキシエトキシ）エチル］アミン、テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリカ
プチルメチルアンモニウムクロリドなどの４級アンモニ
ウム塩、１８−クラウン−６ エーテルなどのクラウン
エーテルなどを加えることにより反応を加速することも
できる。

【００３４】（２）式（Ｉ）中、Ｒ²およびＲ³が水素原
子である化合物は、式（ＩＶ）で表わされ化合物から、
下記化２の反応経路に示す製造方法により得ることもで
きる。

【００３５】

【化２】

【００３６】（反応経路中、Ｒ¹は前記と同意義であ
る。） （ａ）すなわち、（１）の（ｄ）で用いたハロ酢酸また
はその反応性誘導体の代わりに、フタロイルグリシンも
しくはその反応性誘導体を用いた他は（１）の（ｄ）と
同様にして式（ＩＸ）で表わされる化合物を得ることが
できる。

【００３７】（ｂ）次いで、式（ＩＸ）の化合物を
（１）の（ｅ）と同様にしてニトロ化することにより、
式（Ｘ）で表される化合物を得ることができる。

【００３８】（ｃ）最後に、アミノ基の保護基であるフ
タロイル基を脱保護する一般的な方法、例えば、ヒドラ
ジン、フェニルヒドラジンなどのヒドラジン誘導体を用
い、式（Ｘ）の化合物のフタロイル基を脱保護すること
により、本発明の［式（Ｉａ）で表される化合物］を得
ることができる。

【００３９】本反応は無溶媒で、または、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の溶媒中で行うことができる。

【００４０】（３）本発明の式（Ｉ）で表される化合物
の塩は、式（Ｉ）の化合物に無機酸あるいは有機酸を反
応させることにより得ることができる。

【００４１】本反応における無機酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ、有機酸
としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸、安息香酸、フタル酸、ケイヒ酸、グリコー
ル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。

【００４２】また、本反応は溶媒中で行うのが好まし
く、溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム
などが挙げられる。

【００４３】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば、錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、
乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法
により製造することができる。人に対して抗炎症剤、解
熱剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、
その投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数
などによって異なるが、通常１日当り５〜１０００ｍｇ
である。

【００４４】

【発明の効果】本発明の化合物は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用、および抗アレルギー作用を示し、消化管
障害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛
剤および抗アレルギー剤として有用である。

【００４５】

【実施例】次に、実施例および試験例を挙げ本発明を更
に詳細に説明する。

【００４６】実施例１ （１）２−フルオロ−５−ニトロアニリン５２．１ｇを
含むピリジン３３４ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホ
ニルクロリド４２．１ｇを加え、室温で７時間攪拌し
た。反応液に水を加え、析出物を瀘取後、粗結晶をエタ
ノールで再結晶して淡黄色針状晶のＮ−（２−フルオロ
−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド５６．９
ｇを得た。 ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃

【００４７】（２）フェノール７３．５ｇおよび水酸化
ナトリウム３１．２ｇを含む２５０ｍｌ水溶液に、Ｎ−
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホン
アミド５０．０ｇを加え、５時間還流後、反応液を氷冷
し、撹拌下、３６％塩酸５０ｍｌ、エタノール２００ｍ
ｌを順に加えた。析出物を瀘取後、エタノール、水の順
で洗浄し、風乾して黄色プリズム晶のＮ−（５−ニトロ
−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド５
２．２ｇを得た。 ｍ．ｐ．１１２〜１１３．５℃

【００４８】（３）Ｎ−（５−ニトロ−２−フェノキシ
フェニル）メタンスルホンアミド５２．１ｇに塩化アン
モニウム２．７ｇを含む５１ｍｌ水溶液を加え、８０℃
に加熱撹拌下、鉄粉４２．５ｇを加え、２時間撹拌し
た。反応物を５０℃まで冷却後、酢酸エチルおよび水を
加え、不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで
再結晶してＮ−（５−アミノ−２−フェノキシフェニ
ル）メタンスルホンアミド２９．６ｇを得た。 ｍ．ｐ．１１１．５〜１１３．５℃

【００４９】（４）Ｎ−（５−アミノ−２−フェノキシ
フェニル）メタンスルホンアミド１５．０ｇおよびピリ
ジン４．７ｇを含むジクロロメタン１５０ｍｌ溶液に、
氷冷却下、クロロアセチルクロリド６．７ｇを加え、１
間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出
後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、無色結晶のＮ−（５−
クロロアセチルアミノ−２−フェノキシフェニル）メタ
ンスルホンアミド１４．４ｇを得た。 ｍ．ｐ１２６．５〜１２７．５℃

【００５０】（５）Ｎ−（５−クロロアセチルアミノ−
２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド１４．
０ｇを含む酢酸７１ｍｌ溶液に、９０℃で加熱攪拌下、
６０％硝酸４．４ｇを加え、２０分間攪拌した。反応液
を室温に戻し、水を加え、析出物を瀘取後、エタノール
−ｎ−ヘキサンで再結晶して黄色針状晶のＮ−（５−ク
ロロアセチルアミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェ
ニル）メタンスルホンアミド９．３ｇを得た。 ｍ．ｐ．１９３．５〜１９５℃

【００５１】（６）Ｎ−（５−クロロアセチルアミノ−
４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホン
アミド１．４ｇを含むジオキサン７ｍｌ溶液に室温でｎ
−ブチルアミン０．７７ｇを加え、１時間撹拌した。反
応液に水を加え、析出物を濾取後、エタノールで再結晶
して、黄色針状晶のＮ−［５−（ｎ−ブチルアミノアセ
チルアミノ）−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル］
メタンスルホンアミド１．１ｇを得た。 ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃

【００５２】実施例２〜１４ 実施例１（１）〜（５）の方法で得たＮ−（５−クロロ
アセチルアミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニ
ル）メタンスルホンアミドを原料として実施例１（６）
で用いたｎ−ブチルアミンの代わりに下記のアミン類を
用いた他は実施例１（６）と同様にすることにより、表
１に示した本発明の化合物を得た。

【００５３】［アミン類］ｎ−プロピルアミン、ｎ−ペ
ンチルアミン、イソプロピルアミン、シクロプロピルア
ミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シ
クロヘキシルアミン、アリルアミン、ベンジルアミン、
ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ピペリジン、モル
ホリン

【００５４】

【表１】

【００５５】実施例１５〜１７ （１）実施例１（１）〜（５）において実施例１（２）
で用いたフェノールの代わりに２−クロロフェノールを
用いた他は実施例１（１）〜（５）と同様にすることに
より、Ｎ−［５−クロロアセチルアミノ−２−（２−ク
ロロフェノキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホ
ンアミドを得た。

【００５６】（２）Ｎ−［５−クロロアセチルアミノ−
２−（２−クロロフェノキシ）−４−ニトロフェニル］
メタンスルホンアミドを実施例１（６）で用いたｎ−ブ
チルアミンの代わりにｎ−プロピルアミン、シクロプロ
ピルアミンもしくはアリルアミンを用いた他は実施例１
（６）と同様にすることにより、下記の本発明の化合物
を得た。

【００５７】Ｎ−［５−（ｎ−ブチルアミノアセチルア
ミノ）−２−（２−クロロフェノキシ）−４−ニトロフ
ェニル］メタンスルホンアミド ｍ．ｐ．１５９．５〜１６０．５℃

【００５８】Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−５
−シクロプロピルアミノアセチルアミノ−４−ニトロフ
ェニル］メタンスルホンアミド ｍ．ｐ．１７０〜１７１．５℃

【００５９】Ｎ−［５−アリルアミノアセチルアミノ−
２−（２−クロロフェノキシ）−４−ニトロフェニル］
メタンスルホンアミド ｍ．ｐ．１４４．５〜１４６℃

【００６０】実施例１８、１９ （１）６０％水素化ナトリウム７２．０ｇを含むクロロ
ベンゼン２５００ｍｌ溶液に室温でシクロヘキサノール
１７４．０ｇ、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）
エチル］アミン１０．０ｍｌを順に加え、３０分間攪拌
後、氷冷下、実施例１（１）の方法で得たＮ−（２−フ
ルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド１
３６．０ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に
３規定塩酸１５００ｍｌを加え、ジクロロメタンで抽出
後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノー
ルで再結晶して、淡黄色針状晶のＮ−（２−シクロヘキ
シルオキシ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミ
ド１３１．０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１０５〜１０６．５℃

【００６１】（２）Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−
５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドを実施例１
（３）〜（５）の方法と同様にすることにより、Ｎ−
（５−クロロアセチルアミノ−２−シクロヘキシルオキ
シ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドを得
た。 ｍ．ｐ．２０８〜２０９．５℃

【００６２】（３）Ｎ−（５−クロロアセチルアミノ−
２−シクロヘキシルオキシ−５−ニトロフェニル）メタ
ンスルホンアミドを実施例１（６）で用いたｎ−ブチル
アミンの代わりにｎ−プロピルアミンあるいはシクロプ
ロピルアミンを用いた他は実施例１（６）と同様にする
ことにより、下記の本発明の化合物を得た。

【００６３】Ｎ−［２−シクロヘキシルオキシ−５−
（ｎ−プロピルアミノアセチルアミノ）フェニル］メタ
ンスルホンアミド ｍ．ｐ．１４６〜１４７℃

【００６４】Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−シ
クロプロピルアミノアセチルアミノフェニル）メタンス
ルホンアミド ｍ．ｐ．１９８．５〜１９９．５℃

【００６５】実施例２０ 実施例１（１）〜（５）の方法で得たＮ−（５−クロロ
アセチルアミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニ
ル）メタンスルホンアミド１．０ｇ、ヨウ化カリウム
１．２ｇ、モノメチルアミン塩酸塩０．５ｇおよびトリ
エチルアミン０．７６ｇを含むジメチルホルムアミド１
０ｍｌ溶液を室温で１０時間撹拌した。反応液に３規定
塩酸５ｍｌを加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液をで中和し、析出物を濾取後、酢酸エチルで洗浄、乾
燥して、黄色結晶のＮ−（５−メチルアミノアセチルア
ミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンス
ルホンアミド０．４０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１８３〜１８４．５℃

【００６６】実施例２１ 実施例２０で用いたモノメチルアミン塩酸塩の代わり
に、モノエチルアミン塩酸塩１．１ｇを用いた他は、実
施例２０と同様にすることにより、黄色結晶のＮ−（５
−エチルアミノアセチルアミノ−４−ニトロ−２−フェ
ノキシフェニル）メタンスルホンアミド０．４１ｇを得
た。 ｍ．ｐ．１５６〜１５７℃

【００６７】実施例２２ （１）実施例１（１）〜（３）の方法で得たＮ−（５−
アミノ−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
７．０ｇおよびフタロイルグリシン６．２ｇを含む酢酸
エチル１４０ｍｌ溶液に室温で１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加
え、１９時間撹拌した。反応液に水を加え、濾取して得
た析出物と濾液を酢酸エチルで抽出後、減圧下濃縮して
得た残渣を併せ、エタノールで洗浄、乾燥して、無色結
晶のＮ−（２−フェノキシ−５−フタルイミドアセチル
アミノフェニル）メタンスルホンアミド１０．４ｇを得
た。 ｍ．ｐ．２０８〜２０９℃

【００６８】（２）Ｎ−（２−フェノキシ−５−フタル
イミドアセチルアミノフェニル）メタンスルホンアミド
９．８ｇを実施例１（５）と同様にしてニトロ化するこ
とにより、淡黄色結晶のＮ−（４−ニトロ−２−フェノ
キシ−５−フタルイミドアセチルアミノフェニル）メタ
ンスルホンアミド９．６ｇを得た。 ｍ．ｐ．２３０〜２３１℃

【００６９】（３）Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ
−５−フタルイミドアセチルアミノフェニル）メタンス
ルホンアミド９．５ｇを含むジクロロメタン−メタノー
ル（５：２）３５０ｍｌ溶液に室温で９９％ヒドラジン
・１水和物０．６４ｍｌを加え、１９時間撹拌後、析出
物を濾去し、更に、熱アセトニトリルで洗浄した。濾液
を水で洗浄後、減圧下濃縮して得た残渣をエタノールで
洗浄、乾燥して、黄色結晶のＮ−（５−アミノアセチル
アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタン
スルホンアミド５．２ｇを得た。 ｍ．ｐ．２０８〜２１０℃

【００７０】実施例２３ 実施例１の方法で得たＮ−［５−（ｎ−ブチルアミノア
セチルアミノ）−４−ニトロ−２−フェノキシフェニ
ル］メタンスルホンアミド０．３０ｇを含むアセトン１
５ｍｌ溶液に１２規定塩酸０．０６ｍｌを加え、１５分
間撹拌した。析出物を濾取後、アセトンで洗浄し、黄色
結晶のＮ−［５−（ｎ−ブチルアミノアセチルアミノ）
−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホ
ンアミドの塩酸塩０．２４ｇを得た。 ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃

【００７１】実施例２４ 実施例２３で用いたＮ−［５−（ｎ−ブチルアミノアセ
チルアミノ）−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル］
メタンスルホンアミドの代わりに、実施例２の方法で得
たＮ−［４−ニトロ−５−（ｎ−プロピルアミノアセチ
ルアミノ）−２−フェノキシフェニル］メタンスルホン
アミドを用いた他は実施例２３と同様にすることによ
り、Ｎ−［４−ニトロ−５−（ｎ−プロピルアミノアセ
チルアミノ）−２−フェノキシフェニル］メタンスルホ
ンアミドの塩酸塩を得た。 ｍ．ｐ．２４５〜２４７℃

【００７２】実施例２５ 実施例２３で用いたＮ−［５−（ｎ−ブチルアミノアセ
チルアミノ）−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル］
メタンスルホンアミドおよび反応溶媒のアセトンの代わ
りに、実施例２２の方法で得たＮ−（５−アミノアセチ
ルアミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタ
ンスルホンアミドおよびアセトニトリルを用いた他は実
施例２３と同様にすることにより、Ｎ−（５−アミノア
セチルアミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）
メタンスルホンアミドの塩酸塩を得た。 ｍ．ｐ．２２５〜２２７℃

【００７３】試験例１ カラゲニン足浮腫試験 カラゲニン足浮腫試験はウィンターらの方法［Ｐｒｏ
ｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、第１１１
巻、第５４４頁（１９６２年）］に準拠して行った。ウ
ィスター系ラット（１群６匹）を用い、５％アラビアゴ
ム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物ａ〜ｎ］および
対照薬（インドメタシン）を、体重１００ｇ当り１ｍｌ
の投与量で経口投与した。１時間後、１％カラゲニンを
左肢足蹠に０．１ｍｌ皮下投与した。カラゲニン投与３
時間後、足容積を測定し、その浮腫抑制率を求めて抗炎
症作用を調べた。なお、検体ａ〜ｌおよび対照薬（イン
ドメタシン）の投与用量は１ｍｇ／ｋｇ、検体ｍおよび
ｎの投与用量は０．５ｍｇ／ｋｇとした。

【００７４】その結果を表２に示した。

【００７５】

【表２】

【００７６】ａ；実施例１の化合物 ｂ；実施例２の化合物 ｃ；実施例５の化合物 ｄ；実施例７の化合物 ｅ；実施例８の化合物 ｆ；実施例９の化合物 ｇ；実施例１０の化合物 ｈ；実施例１８の化合物 ｉ；実施例２０の化合物 ｊ；実施例２１の化合物 ｋ；実施例２２の化合物 ｌ；実施例２３の化合物 ｍ；実施例２４の化合物 ｎ；実施例２５の化合物

【００７７】試験例２ アジュバント関節炎（治療）試
験 アジュバント関節炎（治療）試験はウィンダーらの方法
［ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．、第１２巻、第４７
２頁（１９６９年）］に準拠して行った。ルイス系ラッ
ト（１群７匹）の左肢足蹠に、流動パラフィンに懸濁し
た０．７％マイコバクテリウム ツベルクローシスを皮
下注射してアジュバント関節炎を惹起した。アジュバン
ト投与１５〜１８日間後、十分発症した関節炎ラットを
用い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体［本発明
化合物ａ、ｂ、ｉ、ｊ、ｋおよびｍ］および対照薬（イ
ンドメタシン）を体重１００ｇ当たり１ｍｌの投与量で
１日１回４日間経口投与した。最終投与の翌日足容積を
測定し、その腫脹抑制率を求めて治療効果を調べた。な
お、検体の投与用量は０．５ｍｇ／ｋｇ、対照薬（イン
ドメタシン）は１．０ｍｇ／ｋｇとした。

【００７８】その結果を表３に示した。

【００７９】

【表３】

【００８０】試験例３ アジュバント関節炎（疼痛）試
験 アジュバント関節炎（疼痛）試験は葛野らの方法「Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，第２３巻，第６号，第
１１８４頁（１９７５年）」に準拠して行った。ルイス
系ラット（１群１０匹）の左肢足蹠に、流動パラフィン
に懸濁した０．７％マイコバクテリウム ツベルクロー
シスを皮下注射してアジュバント関節炎を惹起した。ア
ジュバント投与１５〜１８日間後、右後肢足関節の屈曲
伸展刺激疼痛に対して鳴啼反応を示す関節炎ラットを用
い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体（本発明化
合物ａ、ｂ，ｋおよびｍ）および対照薬を体重１００ｇ
当り１ｍｌの投与量で経口投与した。投与後５時間目ま
で経時的に鳴啼反応の有無を測定し、その抑制率（％）
を求めて鎮痛作用を調べた。検体の投与用量は１．０ｍ
ｇ／ｋｇとした。

【００８１】また、対照薬としてＮ−（４−ニトロ−２
−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミドを用い
た。

【００８２】その結果を表４に示した。

【００８３】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＨ 7431−4Ｃ (72)発明者 柏 真理子 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （式中、Ｒ¹はフェニル基、ハロフェニル基もしくは炭
   素原子数３〜８個のシクロアルキル基を示し、Ｒ²は水
   素原子もしくは炭素原子数１〜５個のアルキル基を示
   し、Ｒ³は水素原子、炭素原子数１〜７個のアルキル
   基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子
   数３〜５個のアルケニル基もしくはベンジル基を示す
   か、またはＲ²とＲ³が一緒になって５〜７員環の複素環
   を形成する基を示す。）で表される化合物およびその
   塩。