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Neues Ällilinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und
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seine Verwendung Die Erfindung betrifft ein neues Anilin-Derivat
der Formel
worin Ph für 2-Chlor-6-fluor-phenyl steht, sowie ihre Salze. Verfahren zu ihrer
Herstellung, deren Verwendung, z.B. als Arzneimittelwirkstoffe, bei der Behandlung
von Erkrankungen, als Lichtschutzmittel und/oderzur Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten bzw. Lichtschutzmitteln, sowie pharmazeutische Präparate und/oder Lichtschutzmittel,
die diese Verbindung oder deren Salze enthalten.
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Als Salze der erfindungsgemässen Verbindung kommen insbesondere Salze
mit Basen in Frage; bevorzugt sind entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.
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Geeignete Salze mit Basen sind z.B. entsprechende Metallsalze, wie
Alkalimetall- oder Erd. alimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Elagnesium- oder Calciumsalze,
Aluminium- oder Uebergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder entsprechende
Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen. Als organische imine kommen z.B. die
folgenden in Betracht: Alkylamine, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylamine, Alkylendiamine,
wie Niederalkylendiamine, durch Phenyl substituierte Alkylamine, wie Mono- oder
Di-phenylniederalkylamine, Hydroxyalkylamine, wie Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkyl-amine,
ein Oligohydroxyniedcralkyl-amin oder Hydroxyniederalkyl-diniederalkyl-amine, Aminozucker,
z.B. solche deren Aminogruppe
gegebenenfalls durch mindestens einen
Niederalkylrest substituiert sein kann, Cycloalkylamine, wie Mono- oder Di-cycloniederalkyl-amine,
basische Aminosäuren, cyclische Amine, wie Niederalkylen- oder Niederalkenylenamine
mit 2 bis 6 C-Atomen, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Aza, N-Niederalkyl-aza,
Oxa und/oder Thia unterbrochen sein kann. Mono-, Di- oder Triniederalkylamine sind
z.B. Ethyl- oder tcrt.-Butylamin, Diethyl- oder Diisopropylamin, Trimethyl- oder
Triethylamin, und Niederalkylendiamin ist z.B.
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Ethylendiamin. Als Mono- oder Di-phenylniederalkyl-amine kommen z..
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Benzyl- oder 1- oder 2-Phenylethyl-amin oder Dibenzylamin in Betracht.
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Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkyl-amine sind z.B. Mono-, Di-,
Triethanolamin oder Diisopropanol-amin, ein Oligohydroxyniederalkyl-amin z.B. Tris-(hydroxymethyl)-methyl-amin
und Hydroxyniederalkyl-diniederalkylamine z.B. N,N-Dimethyl- oder N,N-Diethylamino-ethanol.
Aminozucker leiten sich z.B. von Monosacchariden ab, bei denen eine alkoholische
Hydroxygruppe durch eine Aminogruppe ersetzt ist, wie D-Glucosamin, D-Galaktosamin
oder D-Mannosamin. Als Beispiel für einen N-niederalkylierten Aminozucker sei N-Methyl-D-glucosamin
genannt. Mono-oder Di-cycloniederalkyl-amin ist z.B. Cyclohexyl- oder Dicyclohexylamin.
Basische Aminosäuren sind z.B. Arginin, Histidin, Lysin oder Ornithin. Niederalkylen-
bzw. Niederalkenylen-amine mit 2 bis und mit 6 C-Atomen sind z.B. Azirin, Pyrrolidin,
Piperidin oder Pyrrolin und als Niederalkylen- bzw. Niederalkenylenamine, deren
Kohlenstoffkette durch Aza, N-Niederalkyl-aza, Oxa und/oder Thia unterbrochen ist,
kommen z.B. Imidazolin, 3-Methyl-imidazolin, Piperazin, 4-Methyl-oder 4-Ethyl-piperazin,
Morpholin oder Thiomorpholin in Frage.
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Ferner können für die Salzbildung z.B.Urotropin sowie lokalanästhetisch
wirkende Basen, wie Procain, verwendet werden.
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In der US-Patentschrift Nr. 3,558,690 ist beispielsweise mit der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure
(Diclofenac) eine der erfindungsgemässen Verbindung an;llo&e Verbindung beschrieben.
Das Natriumsalz
von Diclofenac (Diclofenac-Natrium) wird z.B. als
Antirheumatikum mit ausgeprägter antiinflammatorischer und analgetischer Wirkung
verwendet.
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Die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon besitzt eine ausgeprägte
antiinflammatorische Wirkung, Wie z.B. die beträchtliche Hemmung des durch Carrageenin
erzeugten Pfotenoedems bei der Ratte, analog der von Pasquale et al., Agents und
Actions 5, 256 f. (1975) beschriebenen Methode, zeigt.
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Weiterhin weist die Verbindung der Formel (I) eine antinociceptive
(analgetische) Wirkungskomponente auf, die sich z.B. anhand der Reduktion des durch
Phenyl-p-benzochinon induzierten Writhing-Syndroms an der Maus, nach der Methodik
von L.C. Hendershot und J. Forsaith, J.
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Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 f(1959) nachweisen lässt.
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Das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I) weist z.B. in den genannten
Modellen die gleichen Wirkungsstärken auf wie Diclofenac-Natrium.
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Beim direkten Vergleich des Natriumsalzes der Verbindung der Formel
(I) mit Diclofenac-Natrium bei Untersuchungen auf gastro-intestinale Verträglichkeit,
die analog Lee et al., Arch. Internat. Pharmacodyn. 192, 370 (1971) durchgeführt
wurden, konnte für das Natriumsalz der Verbindung der Formel I ein günstigerer Ulcus
Index als für Diclofenac-Natrium ermittelt werden. Dies bedeutet, dass die entsprechende
erfindungsgemässe Verbindung z.B. bei oraler Applikation an der Ratte besser verträglich
als Diclofenac-Natrium ist.
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Ueberraschenderweise erweist sich die Verbindung der Formel (I) als
wesentlich besser wasserlöslich als Diclofenac. So wurde z.B. bei 370C für das Natriumsalz
der Verbindung der Formel (I) eine Wasserloslichkeit von 6,6 g/100 ml und für Diclofenac-Natrium
von 2,25 g/100 ml ermittelt. Dies hat zum Vorteil, dass insbesondere bei intramuskulärer
Applikation mittels Injektionslösungen lediglich relativ geringe Flüssigkeitsmengen
erforderlich sind. Dadurch werden unangenehme lokale Reizungen weitgehend ausgeschlossen.
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze können
nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. indem man a) Verbindungen
der Formel
oder ein Salz davon, worin X1 einen in die Gruppe der Formel-CH2-COOH überführbaren
Rest bedeutet und X2 Wasserstoff ist, oder worin X1 und X2 gemeinsam eine über das
Carbonyl-Kohlenstoffatom mit dem Anilino-Stickstoffatom verbundene Oxo-ethylengruppe
bedeutet oder eine über das Phosphoratom mit dem Anilino-Stickstoffatom verbundene
Gruppe der Formel -CH=C(R1)-P(=O)(OR2)- darstellt, wobei R1 für eine disubstituierte
Aminogruppe und R2 für Alkyl steht, oder worin X1 die Gruppe der Formel -C112-OOOH
bedeutet und X2 für eine geeignete durch Wasserstoff ersetzbare Aminoschutzgruppe
steht, in die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon überführt, oder b) elne
Verbindung der Formel
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel Ph-X4 (IIIb) oder einem Salz
davon umsetzt, worin einer der Reste X und X 3 4 Halogen und der andere Amino bedeutet,
und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung
oder in ein anderes Salz oder die verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung
in ein Salz überführt.
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Als Salze der vorstehend aufgeführten Ausgangsstoffe kommen z.B. Salze
mit Basen, insbesondere der eingangs beschriebenen Art, und/oder Säureadditionssalze
in Betracht.
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Variante a): Eine Verbindung der Formel (II) kann z.B. hydrolytisch,
acidolytisch, reduktiv oder oxidativ in die Verbindung der Formel (I) oder deren
Salze übergeführt werden.
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Ein hydrolytisch in die Gruppe der Formel -CH2-COOH überführbarer
Rest X1 ist beispielsweise eine Gruppe der Formel -CH2-Y1, worin Y1 z.B.
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eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie verestertes, amidiertes,
anhydridisiertes Carboxy, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Amidino, gegebenenfalls
verestertes Thiocarboxy oder Dithiocarboxy, gegebenenfalls substituiertes Thiocarbamoyl,
substituiertes Formimidoyl, wie Alkoxyformimidoyl (Iminoether) oder Halogenformimidoyl
(Iminoester), ferner entsprechende 2-Oxazolidinyl- und 2-Oxazinylgruppen,oder Trihalogen-
oder Trialkoxymethyl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -CH=C=O, -CH=C(Hal)2,
worin Hal Halogen, insbesondere jeweils Chlor, ferner Brom oder Iod, bedeutet oder
eine Gruppe der Formel
darstellt, worin die Reste alk unabhängig voneinander für einen aliphatischen Rest,
wie Niederalkyl, stehen.
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Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem aliphatischen Alkohol
verestertes Carboxy. Als aliphatischer Alkohol kommt z.B. ein gegebebenenfalls,
z.B. durch Aryl,wie Phenyl, substituiertes Niederalkanol in Frage. Entsprechend
verestertes Carboxy ist z.B. Niederalkoxycarbonyl oder Phenyl-niederalkoxycarbonyl.
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Amidiertes Carboxy weist als Aminogruppe eine freie, mono- oder disubstituierte
Aminogruppe auf; als Substituenten kommen z.B. aliphatische Reste, wie gegebenenfalls
substituiertes Niederalkyl, in Betracht. Ein entsprechendes amidiertes Carboxy ist
z.B. Carbamoyl, N-Plono- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, wie N,N-Dimethylcarbamoyl.
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Anhydridisiertes Carboxy ist beispielsweise mit einer Mineralsäure,
wie Halogenwasserstoffsäure, oder mit einer Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls
substituierten Niederalkancarbonsäure bzw. Benzoesäure oder einem Kohlensäure-niederalkylhalbester,
anhydridisiertes Carboxy.
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Als Beispiele seien Halogencarbonyl, wie Chlorcarbonyl, Niederalkanoyloxycarbonyl,
wie Acetyloxycarbonyl, oder Niederalkoxycarbonyloxycarbonyl, wie Ethoxycarbonyloxycarbonyl,
genannt.
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Gegebenenfalls substituiertes Amidino ist beispielsweise mit einem
aliphatischen, z.B. Niederalkylrest, substituiertes Amidino, wie Amidino oder Niederalkylamidino,
z.B. Ethylamidino.
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Gegebenenfalls verestertes Thiocarboxy oder Dithiocarboxy weist beispielsweise
die im Zusammenhang mit verestertem Carboxy genannten Alkohol- bzw. Hydroxykomponenten
auf. Herausgegriffen seien als Beispiele Niederalkylthio-carbonyl, wie Ethylthio-carbonyl,
Niederalkoxythiocarbonyl, wie Ethoxy-thiocarbonyl, Niederalkylthio-thiocarbonyl,
wie Ethylthio-thiocarbonyl, das jeweilige Thiocarboxy, sowie Dithiocarboxy.
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Gegebenenfalls substituiertes Thiocarbamoyl kann z.B. die unter amidiertem
Carboxy genannten Substituenten aufweisen. Als Beispiel seien genannt N-Mono- oder
N,N-Diniederalkyl-thiocarbamoyl, wie Methyl- oder Diethyl-thiocarbamoyl, sowie Thiocarbamoyl
oder Morpholino-thiocarbonyl.
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Unter Alkoxy- bzw. Halogenformimidoyl ist beispielsweise Niederalkoxy-,
wie
Ethoxy- bzw. Chlor-formimidoyl, zu verstehen, während entsprechende 2-Oxazolidinyl-
und 2-Oxazinylgruppen z.B. 1,3-Oxazin-2-yl, 4,4-, 5,5-Dimethyl- oder 4,6,6-Trimethyl-1,3-oxazin-2-yl
sind.
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Trihalogen- bzw. Trialkoxymethyl ist z.B. Trichlormethyl bzw. Triniederalkoxy-,
wie Trimethoxymethyl.
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Eine hydrolytisch in Wasserstoff überführbare Aminoschutzgruppe X
ist 2 beispielsweise ein geeigneter Acylrest. Bevorzugt ist ein Acylrest, der sich
von einer organischen Carbonsäure, wie von einer gegebenenfalls, z.B. durch Halogen
oder Aryl, substituierten Niederalkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls, z.B.
durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, substituierten Benzoesäure, ableitet. Solche
Acylreste sind z.B. Niederalkanoyl, wie Formyl oder Acetyl, Halogenniederalkanoyl,
wie Trifluoracetyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro,
substituiertes Benzoyl, wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxy-oder 4-Nitrobenzoyl,
ferner Niederalkoxycarbonyl, z.B. Ethoxycarbonyl.
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Die Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Wasser,
wobei vorteilhaft in Gegenwart einer die Hydrolyse unterstützenden Säure oder Base,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels
und/oder unter Kühlen oder Erwärmen gearbeitet wird.
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Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische oder organische
Protonsäuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, eine Phosphorsäure oder eine
Halogenwasserstoffsäure, Sulfonsäure, z.B. Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte
Benzolsulfonsäuren, beispielsweise Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, oder Carbonsäuren,
z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkancarbonsäuren, beispielsweise Essigsäure
oder Trifluoressigsäure. Als Basen können beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide
bzw.
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-carbonate verwendet werden, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid,
Natrium- oder Kaliumcarbonat.
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So kann die Hydrolyse von Verbindungen der Formel (II), worin X1 für
die Gruppe der Formel -CH2-Y1 steht, worin Y1 z.B. verestertes, amidiertes, anhydridisiertes
Carboxy, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Amidino, gegebenenfalls verestertes
Thiocarboxy oder Dithiocarboxy, gegebenenfalls substituiertes Thiocarbamoyl, substituiertes
Formimidoyl bedeutet, und X2 Wasserstoff ist, sowohl in Gegenwart einer Säure oder
insbesondere einer Base erfolgen. Die hydrolyse von Verbindungen der Formel (II),
worin X1 z.B. für die Gruppe der Formel -CH2-Y1 steht und Y1 z.B. Trihalogen- oder
Trialkoxymethyl bedeutet, oder worin X1 z.B. eine Gruppe der Formel -CH=C(Hal)2
bzw.
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darstellt, und X2 Wasserstoff ist, kann bevorzugt in Gegenwart einer
Säure durchgeführt werden. Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel (II), worin
X1 und X2 gemeinsam eine über das Carbonyl-Kohlenstoffatom mit dem Anilino-Stickstoffatom
verbundene Oxo-ethylengruppe bedeutet oder eine über das Phosphoratom mit dem Anilino-Stickstoffatom
verbundene Gruppe der Formel -CH=C(R1)-P(=O)(OR2)- darstellt, oder worin X1 die
Gruppe der Formel -CH2-COOH bedeutet und X2 für einen Acylrest steht, kann bevorzugt
in Gegenwart einer Base erfolgen.
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Als acidolytisch in die Gruppe der Formel -CH2-COOH überführbarer
Rest X1 kommt beispielsweise eine Gruppe der Formel -CH2-Y1 in Frage, worin Y z.B.
für Carboxy steht, welches mit einem tertiären oder sekundären 1 Alkohol, wie einem
entsprechenden, gegebenenfalls durch Aryl, substituierten Niederalkanol, insbesondere
tert.-Butanol, 2-Biphenyl-propan-2-ol oder Di-phenyl-methanol, verestert ist.
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Eine acydolytisch durch Wasserstoff ersetzbare Aminoschutzgruppe X2ist
beispielsweise eine Acylgruppe, insbesondere eine solche, die sich von einem Kohlensäurehalbester,
wie einem gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Aryl, substituierten Niederalkylkohlensäurehalbester
ableitet,
oder eine gegebenenfalls, insbesondere durch Nitro, substituierte
Phenylthiogruppe. Unter solchen Gruppen ist z.B., insbesondere verzweigtes,gegebenenfalls,z.B.
durch Aryl, substituiertes Niederalkoxycarbonyl, wie tert.-Butyloxy-, 2-Biphenyl-2-propyloxy-
oder Di-phenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy
oder Nitro, substituiertes l-Phenylniederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxy-, Diphenylmethoxy-
oder 4-Nitro-benzyloxy-carbonyl, sowie 2-Nitro- oder 2,4-Dinitrophenylthio zu verstehen.
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Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind in diesem Zusammenhang z.B. tert.-Butyloxy-
oder Benzyloxycarbonyl.
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Bei der acidolytischen Spaltung werden in der Regel z.B. starke Protonsäuren
verwendet, wie Mineralsäuren, z.B. die Halogenwasserstoffsäuren Chlor-, Brom- oder
Iodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, gegebenenfalls geeignet substituierte Niederalkancarbonsäuren,
wie Ameisensäure, Eisessig oder Trifluoressigsäure, Sulfonsäuren, wie gegebenfalls
substituierte Phenylsulfonsäuren, z.B. p-Bromphenyl- oder p-Toluolsulfonsäure, oder
Gemische derselben, wie Bromwasserstoff/ Eisessig-Gemische. Die Acidolyse kann gegebenenfalls
in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Anisol, und erforderlichenfalls
unter Erwärmen durchgeführt werden; vorteilhaft kann man die entsprechende Säure
auch als Lösungsmittel verwenden.
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Als reduktiv in die Gruppe der Formel -CH2-COOH überführbarer Rest
X1 kommt beispielsweise eine Gruppe der Formel -CH2-Y1 in Betracht, worin Y1 z.B.
für eine Acylgruppe steht, die sich von einem durch Aryl substituierten Niederalkylkohlensäurehalbester
ableitet, wie l-Arylniederalkoxycarbonyl, oder für eine Acylgruppe steht, die sich
z.B. von einem gegebenenfalls, z.B. durch Halogen,substituierten Kohlensäurehalbester
ableitet, wie ein- oder mehrfach durch Halogen substituiertes Niederalkoxycarbonyl,
oder für eine l-(Arylcarbonyl)-niederalkoxycarbonylgruppe steht. l-Arylniederalkoxyearbonyl
bedeutet z.B. gegebenenfalls,
z.B. durch Nitro oder Niederalkoxy,
substituiertes l-Phenylniederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxy-, 4-Nitro- oder 4-Elethoxybenzyloxycarbonyl,
und ein- oder mehrfach durch Halogen substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Iodethoxy-
oder Trichlorethoxycarbonyl. l-(Arylcarbonyl)-niederalkoxyearbonyl steht z.B. für
gegebenenfalls im Phenylteil, z.B. durch Halogen, substituiertes Phenacyloxy-carbonyl,
wie 4-Chlorphenacyloxy-carbonyl.
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Eine reduktiv durch Wasserstoff ersetzbare Aminoschutzgruppe X2 ist
beispielsweise eine Acylgruppe, die sich von einem Kohlensäurehalbester, insbesondere
einem durch Aryl substituierten Niederalkylkohlensäureester, ableitet oder die aus
einer organischen Sulfonsäure, wie Arylsulfonsäure, gebildet wird, sowie l-Arylniederalkyl
oder 2-Niederalkenyl. In diesem Zusammenhang bedeuten Acylgruppen, die sich von
einem durch Aryl oder Halogen substituierten Niederalkylkohlensäureester ableiten,
z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes
l-Phenylniederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder 4-Nitrobenzyloxy-carbonyl,
oder Halogenniederalkoxycarbonyl, wie Trichlorethoxy- oder Iodethoxycarbonyl, und
Acylgruppen, die z.B. aus einer Arylsulfonsäure gebildet werden, wie gegebenenfalls,
z.B. durch Halogen oder Niederalkyl, substituiertes Phenylsulfonyl, wie p-Bromphenylsulfonyl
oder p-Toluolsulfonyl. l-Arylniederalkyl ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy,
substituiertes l-Phenylniederalkyl, wie Benzyl, und 2-Niederalkenyl ist insbesondere
Allyl.
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Bevorzugte,reduktiv in die Gruppe der Formel -CH2-COOH überführbare
Gruppen X1 sind z.B. solche Gruppen der Formel -CH2-Y1, worin Y1 gegebenenfalls
durch Niederalkyl oder Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl sowie Trichlorethoxy-
oder 2-Iodethoxy-carbonyl bedeutet.
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Als bevorzugte reduktiv abspaltbare Aminoschutzgruppen X2 sind
beispielsweise
Benzyl oder Allyl, ferner p-Toluolsulfonyl oder 2-Nitroplicriy Itllio zu nennen.
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Die Reduktion von entsprechenden Verbindungen der Formel (II) kann
je nach Wj'hl der reduzierbaren Gruppen X1 bzw. X2 beispielsweise durch Hydrogenolyse,
durch Reduktion mit metallischen Systemen, durch geeignete ldelmetallkatalysatoren
sowie durch Dithionite erfolgen.
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Hydrogenolytisch in die Gruppe der Formel -CH2-COOH überführbare Reste
X1 sind beispielsweise Gruppen der Formel -CH2-Y1, worin Y1 für eine Acylgruppe
steht, die sich z.B. von einem durch Aryl substituierten Niederalkylkohlensäurehalbester
ableitet, beispielsweise l-Aryiniederalkoxycarbonyl, wie gegebenenfalls, z.B. durch
Nitro oder Niederalkoxy, substituiertes l-Pbenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere
Benzyloxycarbonyl. Als hydrogenolytisch abspaltbare Aminoschutzgruppen X2 sind beispielsweise
Acylgruppen, die sich von einem durch Aryl substituierten Niederalkylkohlensäurehalbester
ableiten, wie gegebenenfalls substituiertes l-Phenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere
Benzyloxycarbonyl, oder 1-Arylniederalkyl, wie gegebenenfalls substituiertes l-Phenylniederalkyl,
insbesondere Benzyl, zu nennen.
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Die Hydrogenolyse wird beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator kommt z.B. ein Element der VIII.
Nebengruppe des Periodensystems oder ein Derivat, z.B. Oxid, davon in Betracht,
wie Platin, Palladium, Nickel, z.B.
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in Form von Raney-Nickel, oder Platinoxid. Derartige Katalysatoren
können z.B. auf geeigneten Trägermaterialien, wie Kohle, Barium-oder Calciuicarbonat,
ferner Kieselgur, aufgezogen sein. Die Hydrogenolyse kann gegebenenfalls unter Erwärmen,
und/oder unter Druck sowie unter Inertgas, z.B. Stickstoff, durchgeführt werden.
Insbesondere arbeitet man z.B. bei Temperaturen zwischen etwa -80 und etwa 200"C,
vor allem zwischen Raumtemperatur und etwa 10000, und
bei Drucken
zwischen etwa 1 und etwa 100 at. Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines
Lösungsmittels, wie Wasser, einem Alkohol, wie Niederalkanol, oder einem Ether,
wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
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Durch geeignete metallische Systeme in die Gruppe der Formel -CH2-COOH
überführbare Reste X1 sind beispielsweise Gruppen der Formel -CH2-Y1, worin Y1 z.B.
für Acylgruppen stehen, die sich von einem durch Aryl oder Halogen substituierten
Kohlensäurehalbester ableiten, oder worin Y1 z.B. Arylcarbonylniederalkoxycarbonyl
bedeutet. Entsprechende Reste X2 sind beispielsweise Acylgruppen, die sich von einem
durch Aryl substituierten Kohlensäurehalbester ableiten oder die aus einer Arylsulfonsäure
gebildet werden.
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Für die Reduktion geeignete metallische Systeme setzen sich z.B.
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aus einer Metallkomponente und einer Wasserstoff-liefernden Komponente
zusammen. Die Metallkomponente besteht z.B. aus einem unedlen Metall, wie einem
Alkalimetall, Eisen, Zink oder Zinn, Chrom(II)-salzen, z.B. Chrom(II)chlorid,oder
einer Legierung, wie Aluminium-Nickel-Legierung, Natrium- oder Aluminium-Amalgam.
Der Wasserstoff liefernde Bestandteil wird z.B. aus einer anorganischen oder organischen
Protonsäure, wie Mineral säure oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten
Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Glykol-, Aepfel-, Mandel- oder Weinsäure, aus einer
Alkalimetallhydroxidlösung, z.B.
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Natrium- oder Kaliumhydroxid, einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B.
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Methanol, Ethanol oder tert.-Butanol, dem gegebenenfalls Wasser zugesetzt
wird, Wasser, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol vermischt, oder Ammoniak gebildet.
Beispiele für derartige Systeme sind Zink/Salzsäure, Eisessig, Glykolsäure, Mandelsäure,
Aepfelsäure bzw.
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Weinsäure, Eisen/Salzsäure, Zinn/Salzsäure bzw. Eisessig, Natrium/
Ammoniak, Zink/Natriumhydroxid. Ferner können z.B. Systeme aus Alkalimetall mit
Niederalkanolen, z.B. Natrium mit Ethanol bzw.
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tert -Butanol, Aluminium-Nickel-Legierungen in wässriger-alkalischer
Lösung,
der gegebenenfalls ein Niederalkanol zugesetzt sein kann, sowie Natrium- oder Aluminium-Amalgam
in wässrig-alkoholischer bzw. wässriger Lösung verwendet werden. Als bevorzugte
Systeme sind Zink/Salzsäure bzw. Eisessig oder Natrium/Ammoniak zu nennen.
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Zu metallischen Reduktionssystemen sind beispielsweise auch solche
zu zahlen, die aus einem unedlen Metall, wie Zink, und einem Thiol, wie Thiophenol,
bestehen.
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Weitere Reduktionsmittel, welche insbesondere für die Abspaltung von
2-Niederalkenyl X2 geeignet sind, sind beispielsweise Edelmetallkatalysatoren, wie
Rhodium(III)halogenide, z.B. Rhodium(III)chlorid.
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Für die reduktive Ueberführung von Gruppen der Formel X1, worin X1
für die Gruppe der Formel -CH2-Y1 steht und Y1 z.B. l-(Arylcarbonyl)-niederalkoxycarbonyl
bedeutet, können ebenfalls Dithionite, wie Alkalimetalldithionite, z.B. Natrium-
oder Kaliumdithionit, angewandt werden. Dabei wird insbesondere unter basischen
Bedingungen gearbeitet.
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Ebenfalls reduktiv in die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz
davon lassen sich beispielweise solche Verbindungen der Formel (II) überführen,
worin X1 für eine Gruppe der Formel -CH(Y2)-COOH steht, in der Y2 einen durch Wasserstoff
ersetzbaren Rest darstellt, oder worin X1 für eine Gruppe der Formel-X-COOH steht,
in der A für eine in Methylen überführbare Gruppe steht, und X2 jeweils Wasserstoff
bedeutet.
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Ein durch Wasserstoff ersetzbarer Rest Y2 ist beispielsweise Hydroxy,
Niederalkylthio, insbesondere Methylthio, Diniederalkylamino, insbesondere Dimethylamino,
gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Di-phenyl-sulfamoyl, insbesondere Di-(p-toluol)-sulfamoyl
oder Di-(p-bromphenyl)-sulfamoyl, oder Carboxy. Eine in Methylen überführbare Gruppierung
-A- bedeutet beispielsweise Carbonyl oder gegebenenfalls
substituiertes
Hydrazonomethylen, wie Niederalkylhydrazono-, gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes
Phenylhydrazono- oder Sulfonylhydrazono-methylen, insbesondere p-Toluolsulfonyl-hydrazono-methylen.
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Als Reduktionsmittel kann beispielsweise elementarer Wasserstoff,
der durch einen Hydrierungskatalysator aktiviert wird, ferner ein gegebenenfalls
komplexes Hydrid oder roter Phosphor in Gegenwart von Iodwasserstoff bzw. Iod verwendet
werden. Geeignete Hydrierungskatalysatoren sind z.B. Elemente der VIII. Nebengruppe
des Periodensystems oder Derivate, z.B. ein entsprechendes Oxid, davon. Beispiele
für derartige Hydrierungskatalysatoren sind z.B. Platin, Platinoxid, Palladium oder
Raney-Nickel. Solche Katalysatoren können auf einem Trägermaterial aufgezogen sein,
z.B. auf Aktivkohle, einem Erdalkalimetallcarbonat oder -sulfat, sowie auf einem
Kieselgel. Als gegebenenfalls komplexe Hydride kommen beispielsweise Hydride von
Elementen der 1.
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bis 3. Hauptgruppe oder daraus gebildete komplexe Hydride in Frage,
wie Diboran, Aluminiumhydrid, Lithium- oder Natriumborhydrid, Lithium-oder Natriumaluminiumhydrid,
ferner lsletall-organische Hydride, wie Lithium-triethylborhydrid.
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In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden Hydroxy,
Niederalkylthio, insbesondere Methylthio, sowie Diniederalkylamino, insbesondere
Dimethylamino, mit katalytisch aktiviertem elementaren Wasserstoff, reduziert, wobei
als Hydrierungskatalysator z.B.
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Palladium/Kohle oder Raney-Nickel verwendet wird. Die Hydroxygruppe
kann ferner durch roten Phosphor in Gegenwart von Iodwasserstoffsäure bzw. Iod unter
Erwärmen, beispielsweise auf etwa 100" bis etwa 250"C, durch Wasserstoff ersetzt
werden. In einer weiteren bevorzugten Verfahrensweise wird die gegebenenfalls im
Phenylteil jeweils substituierte Di-phenyl-sulfamoylgruppe mit Hilfe eines geeigneten,
gegebenenfalls komplexen Hydrides, z.B. mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids,
unter Erwärmen, z.B. auf etwa 100" bis etwa 200"C, reduziert.
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Der Ersatz der Carboxygruppe durch Wasserstoff erfolgt durch übliche
Decarboxylierung, d.h. bei erhöhten Temperaturen, z.B. in einem Temperaturbereich
von etwa 1000 bis etwa 3000C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Uebergangsmetalles
oder einer Legierung davon, z.B. Kupfer oder kupferbronze, oder gegebenenfalls in
Gegenwart eines hochsiedenden Amins, z.B. Pyridin, Chinolin oder Lutidin.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieser Verfahrensvariante
kann die Carbonylgruppe A beispielsweise analog der Clemmensen-Reduktion, z.B. mit
Hilfe eines metallischen Systems aus Metallkomponente und einer Wasserstoff liefernden
Komponente, zur Methylengruppe reduziert werden. Als Metallkomponente wird z.B.
gegebenenfalls amalgamiertes Zink und als Wasserstoff-liefernde Komponente z.B.
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eine Protonsäure, wie Salzsäure, verwendet. Die Carbonylgruppe -A-kann
ebenfalls analog der ldolff-Kishner-Reaktion bzw. der Huang-Minlon-Variante, z.B.
mit Hilfe von Hydrazin in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids
oder eines Alkalimetallniederalkanolats, z.B. Natriumhydroxid oder Kalium-tert.-butylat,
zur Methylengruppe reduziert werden. Dabei kann unter den Reaktionsbedingungen Hydrazonomethylen
-A- gebildet werden, welches vorteilhaft nicht isoliert wird und mit Hilfe der Base
in die Methylengruppe übergeführt werden kann.
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In einer weiteren Variante dieses Verfahrens kann gegebenenfalls substituiertes
Hydrazono-methylen -A- beispielsweise mit Hilfe eines gegebenenfalls komplexen Hydrides,
z.B. aus einem Alkalimetall und einem Element der 3. Hauptgruppe des Periodensystems,
wie mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, zu Methylen reduziert werden.
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In oxidativ in Verbindungen der Formel (I) überführbare Verbindungen
der Formel (II) stellt X1 einen oxidativ in die Gruppe der Formel -CH2-COOH überführbaren
Rest und X2 Wasserstoff dar.
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Ein oxidativ in die Gruppe der Formel -CH2-COOH überführbarer Rest
X1 ist beispielsweise eine Gruppe der Formel -CH2-Y3, wobei Y3 z.B. für folgende
Gruppen steht: -CH=CH-Y4, -CH=C(Ar)2, -CHO,
worin Y41 für Wasserstoff oder gegebenenfalls, z.B.mit einem Niederalkanol oder
einem Niederalkandiol bzw.entsprechenden Thioanalogen, acetalisiertes Formyl steht,
-CH(O)-CH(OH)-Y4, -CH(OH)-CO-Y4, -CH(OH)-COOY4, -CH(NH2)-CO-Y4, CO-CO-Y4 oder -CO-COOH,
in denen Y4 für Wasserstoff, einen aliphatischen Rest, z.B.
-
einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest, oder einen Arylrest
steht. Unter Ar ist jeweils ein Arylrest, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
zu verstehen.
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Als geeignete Oxidationsmittel dienen beispielsweise Sauerstoff in
elementarer oder aktirierter Form, wobei zur Aktivierung z.B. geeignete Uebergangsmetalle
oder deren Oxide, wie Mangan, Cobalt, Eisen oder Vanadiumpentoxid, verwendet werden,
ebenso Ozon, Peroxide, wie Wasserstoffperoxid, Alkalimetallperoxide oder Peroxide
von anorganischen Mineralsäuren oder organischen Carbonsäuren, z.B.
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Peroxischwefelsäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perphthalsäure,
Perbenzoesäure oder n-Chlorperbenzoesäure. Ebenso geeignet sind oxidierende Verbindungen
von Uebergangsmetallen, insbesondere solchen der I., VI., VII. oder VIII. Nebengruppe
des Periodensystems, wie geeignete Kupfersalze, z.B. Kupferoxide oder Kupferchromit,
Silberverbindungen, z.B. Silber(I)oxid oder Silberpicolinat, Chromverbindungen,
z.B. Chromsäure, Chromtrioxid, Chromylchlorid oder Alkalimetallchromate oder -dichromate,
Ruthenium- oder Osmiumverbindungen, wie die entsprechenden Tetroxide, ebenso Bleiverbindungen,
z.B. Bleidioxid oder Blei(IV)-acetat, Halogen-Sauerstoff-Verbindungen, wie Alkalimetallhypochlorite,
-iodate oder -periodate, oder Periodsäure, N-Halogensuccinimide, wie N-Bromsuccinimid,
ferner Stickstoffsäuren oder
deren Anhydride, wie Salpetersäure
oder entsprechende Stickstoffoxide, und gegebenenfalls Schwefelsäure. Erforderlichenfalls
können auch Gemische von angegebenen Oxidationsmittel eingesetzt werden.
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Bevorzugt wird eine solche Gruppe der Formel -CH2-Y3 zu -CH2-COOH
oxidiert, worin Y3 Formyl oder eine Gruppe der Formel -CO-COOH bedeutet. Die Formylgruppe
kann vorteilhaft im Verlauf von Oxidationsreaktionen in situ gebildet oder aus einer
derivatisierten Form freigesetzt werden. Die in situ Bildung von Formyl erfolgt
insbesondere aus solchen Resten Y3, bei denen Y in erster Linie Hydroxy-3 methyl
oder Gruppen der Formeln CH=CH-Y4, , -CH=CH-Y4, -CH(OH)-CH(OH)-Y4 oder 4 -CH(OH)-CO-Y4,
ferner -CH=C(Ar)2, -CO-CO-Y4, -CH(OH)-COOY oder 4 -CH(NH2)-CO-Y4 bedeutet.
-
2 4 Die Freisetzung der Formylgruppe Y3 erfolgt z.B. aus einem ihrer
Acetale oder Imine, sowie aus sonstigen Formylmaskierungsgruppen.
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Acetalisiertes Formyl ist z.B. mit Niederalkanolen oder einem Niederalkandiol
acetalisiertes Formyl, wie Diniederalkoxy-, z.B. Dimethoxy- oder Diethoxymethyl,
oder wie Niederalkylendioxy-, z.B.
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Ethylendioxy- oder Trimethylendioxy-methyl. Imine sind z.B.
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gegebenenfalls substituiertes N-Benzylimin oder N-(2-Benzothiazolyl)-imin.
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Formyl, hydratisiertes oder acetalisiertes Formyl 5 wird u.a.
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beispielsweise durch Behandeln mit einer Silberverbindung in Gegenwart
einer Base, z.B. mit Silber(I)oxid in Natriumhydroxid, mit einer Manganverbindung
im basischen Medium, z.B. mit Kaliumpermanganat in einer Natriumcarbonatlösung,
mit einer Chromverbindung in Gegenwart einer Säure, z.B. mit Kaliumdichromat in
verdünnter Schwefelsäure oder mit Chromtrioxid in Eisessig, zu Carboxy oxidiert.
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Die Oxidation der Gruppe der Formel -CO-COOH erfolgt z.B. durch Behandeln
mit einem Peroxid, z.B. in Gegenwart einer Base, wie mit Wasserstoffperoxid in einer
Natriumhydroxidlösung, oder mit konzentrierter Schwefelsäure.
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Die Oxidation der übrigen Reste Y3 zu Carboxy kann z.B. vorteilhaft
in situ, gegebenenfalls über die Formylstufe, erfolgen und unter anderem folgendermassen
durchgeführt werden: Y3-CH(OH)-COOY4, -CH=CH-Y4 und -CH(OH)-C(OH)-Y4 mit Hilfe einer
Halogen-Sauerstoff-Verbindung, wie einer Periodatverbindung, z.B. mit Hilfe von
Natriumperiodat, vorteilhaft in Gegenwart katalytischer Mengen einer Manganverbindung,
wie Kaliumpermanganat, Y3 Hydroxymethyl, -CH(NH2)-CO-Y4, -CH(OH)-CO-Y4 und -CO-CO-Y4
mit Hilfe einer Manganverbindung, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. durch
Behandeln mit Kaliumpermanganat in einer Natriumcarbonatlösung, mit Hilfe einer
Chromverbindung, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, z.B.
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durch Behandeln mit Kaliumdichromat in verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung
oder mit Chromtrioxid in Eisessig, oder durch konzentrierte Salpetersäure, ferner
durch Behandeln mit einem Peroxid, z.B. mit Wasserstoffperoxid, gegebenenfalls in
Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxidlösung. Die Oxidation von Y3 -CH=C(Ar)2,
wobei Ar insbesondere jeweils Phenyl bedeutet, erfolgt z.B. analog der Barbier-Wieland-Reaktion,
mit Chromtrioxid in einer Säure, z.B.
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Eisessig.
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Bedeutet X1 der Formel (II) z.B. eine Gruppe der Formel
so kann diese z.B. vorteilhaft mit Ozon und Wasserstoffperoxid in einem inerten
Lösungsmittel, z.B. einem Keton, wie Aceton, oxidativ in die Gruppe der Formel -CEl2-COOH
übergeführt werden.
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Bei Verwendung der genannten Oxidationsniittel wird häufig je nach
Wail des Oxidationsmittels gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid
oder Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, oder Aminen, z.B. cyclischen Aminen,
beispielsweise Pyridin oder Chinolin, oder z.B. Niederalkylaminen, beispielsweise
Triethyl- oder Diisopropylamin, oder in Gegenwart von Protonsäuren, wie Mineralsäuren,
z.B. Schwefelsäure, einer Phosphor- oder lIalogenwasserstoffsäure, organische Carbonsäuren,
z.B. Niederalkancarbonsäure, oder Sulfonsäuren, z.B. Niederalkancarbon- oder gegebenenfalls
substituierten ßenzolsulfonsäuren, gearbeitet. Die Oxidation erfolgt in an sich
bekannter Weise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel und erforderlichenfalls
unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -30° bis zum
Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels.
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Variante b): Halogen X3 bzw. X4 bedeutet in erster Linie Brom oder
Iod, ferner Chlor.
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Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IIIa mit solchen der Formel
IIIb erfolgt in Gegenwart eines katalytischen Mittels und bei erhöhter Temperatur,
z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 500 bis etwa 3000C, insbesondere zwischen
etwa 100 und etwa 2000C, wobei ein geeignetes llocllsiedendes inertes Lösungsmittel,
wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder ein Xylol, ein Niederalkanol,
z.B. Amylalkohol, ein Sulfoxid, z.B. rimethylsulfoxid, ein Amid, z.B. Dimethylformamid'
Nexamethylphosphorsäuretriamid oder N-Methylpyrrolidon, verwendet wird.
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Als katalytisches Mittel kommt beispielsweise elementares Kupfer,
in erster Linie in aktivierter Form vorliegendes Kupfer, und/oder Rullfersalzes
wic entsprechende ilalog,ellidc, wie Chloride, Bromide oder
lodide,
Sulfate oder Oxide, in Betracht; bevorzugte Salze sind Kupfer-(I)salze. Ferner kann
vorteilhaft ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhalogenid, wie Natrium- oder Kaliumiodid,
zugesetzt werden.
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Ueblicherweise setzt man dem Reaktionsgemisch mindestens ein Aequivalent
einer geeigneten Base, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B.
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Kaliumcarbonat zu. Ferner eignet sich auch ein Amin, wie Pyridin.
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Die verwendeten Ausgangsstoffe der Formeln (II), (IIIa) und (IIIb)
sind teilweise bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
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Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel (II), worin X1 einen
hydrolytisch in die Gruppe der Formel -CH2-COOH überführbaren Rest bedeutet und
X2 Wasserstoff ist, geht man beispielsweise von der 2-(Ph-NH)-benzoesäure aus und
reduziert die Carboxygruppe zur entsprechenden Hydroxymethylgruppe, wobei als Reduktionsmittel
z.B.
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ein komplexes Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, verwendet wird.
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Nach Austausch der Hydroxygruppe durch ein Halogenatom, z.B. durch
Behandeln mit einem Halogenierungsreagens, wie Phosphortribromid, und Ersatz des
Halogenatoms durch die Cyanogruppe, z.B. durch Umsetzung mit Natriumcyanid, wird
das [2-(Ph-amino)-phenyl]-acetonitril erhalten. Aus diesem wiederum sind z.B. durch
Behandeln mit einem Alkanol in Gegenwart einer starken Säure die entsprechenden
Alkoxycarbamidoylverbindungen, durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart
einer Protonsäure die entsprechende Carbamoylverbindung, durch Behandeln mit Schwefelwasserstoff
in Gegenwart einer anorganischen Base das entsprechende Thiocarbamoylderivat, durch
Umsetzung mit einem Ueberschuss an Alkohol und in Gegenwart einer Mineralsäure entsprechende
Ester zugänglich. Aus den Alkoxycarbamidoylverbindungen wiederum lassen sich durch
Behandeln mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin die entsprechenden Amidinoverbindungen
und/oder durch Umsetzen mit mindestens 2 Aequivalenten eines Alkanols die entsprechenden
Trialkoxymethylderivate herstellen.
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Ausgehend von Estern wird beispielsweise durch Umsetzung mit Phosgen
das entsprechende Säurechlorid gewonnen, aus welchem wiederum, z.B.
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durch Behandeln mit einer Carbonsäure, ein entsprechendes Anhydrid
bzw. durch Umsetzen mit Schwefelwasserstoff und/oder Phosphorpentasulfid das Thio-
bzw. Dithiocarboxyderivat herstellbar ist.
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Ein weiterer Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II),
worin X1 einen hydrolytisch bzw. acidolytisch in die Gruppe der Formel -CH2-COOH
überführbaren Rest bedeutet und X2 Wasserstoff ist, besteht darin, dass man Derivate,
wie Ester oder Amide, insbesondere auch N,N-Di-niederalkylamide, von 2-Halogen-,
wie 2-Brom- oder 2-Iod-phenylessigsäure, mit Ph-NH2 in Gegenwart von aktiviertem
Kupfer bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 1200 bis etwa 2000C, umsetzt und mindestens
1 Mol an Kaliumcarbonat zusetzt. So sind insbesondere entsprechende Ester oder Amide,
2-Oxazolidinyl-Derivate bzw. das Nitril der Formel (II) zugänglich.
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Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin X1 für eine
Gruppe der Formel
steht, geht man beispielsweise von dem 2-(Ph-NH)-benzaldehyd aus und setzt diesen
beispielsweise mit einem Formaldehyd-dialkyl-mercaptal-S-oxid, z.B. mit Formaldehyddimethylmercaptal-S-oxid,
in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxides, z.B. Natriumhydroxid,
um.
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Verbindungen der Formel (II), worin X1 und X2 gemeinsam eine über
das Carbonyl-Kohlenstoffatom mit dem Anilin-Stickstoffatom verbundene Oxo-ethylengruppe
darstellt, sind beispielsweise erhältlich, indem man z.B. eine Verbindung der Formel
Ph-NH-C6H5 mit 2-Chloracetylchlorid acyliert und das so erhältliche 2-Chloracetamid
in Gegenwart einer Lewis-Säure zum entsprechenden Indolin-2-on-Derivat cyclisiert.
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Verbindungen der Formel (II), worin X1 und X2 gemeinsam eine über
das Phosphoratom mit dem Anilino-Stickstoffatom verbundene Gruppe der Formel -CH=C(R1)-P(=O)-(OR2)-
darstellt, kann man beispielsweise herstellen, indem von dem 2-(Ph-NH)-benzaldehyd
ausgeht und diesen z.B. mit einem N-substituierten Aminomethylen-tetraalkyldiphosphonat
der Formel
worin R1 für eine disubstituierte Aminogruppe und R2 für Alkyl steht, umsetzt, wobei
vorteilhaft in Gegenwart etwa äquimolarer Mengen einer Base, wie eines Alkalimetallhydrides,
z.B.
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Natriumhydrid, und gegebenenfalls unter Erwärmen gearbeitet werden
kann.
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Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin X1 für eine
Gruppe der Formel -CH(Y2)-COOH steht, in der Y2 Hydroxy bedeutet und X2 Wasserstoff
bedeutet, geht man z.B. von der 2-(ph-NH)-benzoesäure aus, führt diese durch Halogenierung,
z.B. mit Thionylchlorid, in das entsprechende Säurehalogenid über und tauscht das
Halogenatom durch Umsetzung mit Eupfer(I)cyanid gegen die Cyanogruppe aus. Nach
der Hydrolyse der Cyanogruppe, z.B. mit 37%iger Salzsäure, und anschliessender alkalischer
Spaltung des resultierenden Indolin-2,3-dions wird in der so erhältlichen 2-[2-(ph-NH)-phenylj-2-oxo-essigsäure
die Oxogruppe zur Hydroxygruppe X1 reduziert. wobei als Reduktionsmittel z.B.
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ein komplexes Hydrid, wie Natriumborhydrid oder roter Phosphor und
Iod, verwendet werden kann.
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Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin X1 für eine
Gruppe der Formel -CH(Y )-COOH steht, in der Y2 Niederalkylthio, ins-2 besondere
Methylthio, darstellt und X2 Wasserstoff bedeutet, geht man z.B. von Ph-NH-C6H5aus,
N-acyliert dieses mit einem Niederalkylthioacetylchlorid.
Nach
Halogenierung, z.B. mit N-Ciilorsuccinimid, kann das resultierende N-(Phenyl)-N-Ph-2-halogen-2-niederalkyltllio-acetamid
in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. Zinnchlorid, zu einem 3-Niederalkylthio-indolin-2-on
cyclisiert werden. Aus diesem kann man z.B. durch alkalische Hydrolyse, gegebenenfalls
über einen zu bildenden Ester, zu einer Verbindung der Formel (II) gelangen, worin
X1 für eine Gruppe der Formel -CH(Y2)-COOH steht, in der Y2 Niederalkylthio, insbesondere
Methylthio, bedeutet und X2 Wasserstoff ist.
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Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (in), worin X1 für eine
Gruppe der Formel -CH(Y2)-COOH steht, in der Y2 eine Dialkylamino-, insbesondere
Dimethylaminogruppe oder eine gegebenenfalls im Phenylteil jeweils substituierte
Di-phenyl-sulfamoylgruppe bedeutet und X2 Wasserstoff ist, geht man beispielsweise
vom 2-(P11-amino)-benzaldehyd aus und setzt diesen mit Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat
zu dem Hydantoin der Formel
um. Nach alkalischer Hydrolyse der Verbindung der Formel (IIb) zur entsprecilend
substituierten 2-Amino-2-phenyl-essigsäure kann die Aminogruppe nach an sich bekannten
Verfahren, z.B. mit einem Niederalkylhalogenid in Gegenwart einer Base, alkyliert
bzw., z.B. mit einem gegebenenfalls im Phenylteil substituierten Phenyl-sulfonylhalogenid,
acyliert werden.ErEorderlichenfalls ist die Aminogruppe des Anilinorestes während
der Reaktionssequenz zu schützen und die Scllutzgruppe vor der Entfernung der Gruppe
Y2 wieder abzuspalten.
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Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin X1. für die
Gruppe
der Formel -A-COOH steht, in der -A- für gegebenenfalls substituiertes Hydrazonomethylen
steht und X2 Wasserstoff ist, geht man beispielsweise von der 2-[2-(Ph-NH)-phenyl]-2-oxoessigsäure
aus und.
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behandelt diese mit einem entsprechenden Hydrazin. Diese Umsetzung
kann vorteilhaft in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxides, z.B.
Natriumhydroxid, oder eines Alkalimetallalkanolats, z.B.
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Kalium-tert.-butylat, erfolgen.
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Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin X1 einen oxidativ
in die Gruppe der Formel -CH2-COOH überführbaren Rest bedeutet und X2 Wasserstoff
ist, geht man beispielsweise von der 2-(Ph-NH)-benzoesäure aus und reduziert die
Carboxygruppe zur Hydroxymethylgruppe, wobei als Reduktionsmittel z.B. ein komplexes
Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, verwendet wird. Nach Substitution der Hydroxygruppe
durch ein Halogenatom, z.B. durch Behandeln mit einem Halogenierungsreagens, wie
Thionylchlorid, wird die resultierende Halogenmethylverbindung, z.B. mit einem Halogenid
der Formel Hal-Y3 in Gegenwart von Magnesium und Kupfer(I)iodid umgesetzt. Bevorzugte
Verbindungen der Formel Hal-Y3 sind beispielsweise solche, worin Y3 für die Gruppen
der Formel -CH=CH-Y4 oder -CH=C(Ar)2 steht. Aus den so erhältlichen Verbindungen
der Formel II, worin X1 eine Gruppe der Formel -CH2-Y3 und Y3 für -CH=CH-Y4 steht
und X2 Wasserstoff ist, kann man z.B. durch Ozonolyse und Spaltung des Ozonids durch
Zink/Eisessig zu Verbindungen der Formel (II) gelangen, worin X1 für die Gruppe
der Formel -CH2-Y3 steht, Y3 Formyl ist und X2 Wasserstoff bedeutet,oder durch Hydroxylierung
der Doppelbindung, z.B. mit Osmiumtetroxid, durch partielle bzw. vollständige Oxidation
der so erhältlichen Hydroxyverbindungen zu entsprechenden Oxoderivaten oder zu solchen
Verbindungen gelangen, worin Y3 für folgende Gruppen steht: -CH(OH)-CH(OH)-Y4, -CH(OH)-CO-Y4
oder -CO-CO-Y .
-
4
Die entsprechende a-Ketocarbonsäure der Formel
(II), worin X1 für eine Gruppe der Formel -CH2-Y3 steht, Y3 die Gruppe der Formel
-CO-COOTI darstellt und X2 Wasserstoff bedeutet, ist zugänglich, indem man z.B.
einen Ester der [2-(Ph-amino)-phenylj-essigsäure mit Phosgen behandelt und das resultierende
Säurechlorid z.B. mit Natriumcyanid umsetzt und die Cyanogruppe zur Carboxygruppe
hydrolysiert.
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Durch Veresterung der so zugängliche 3-[2-(Ph-NH)-phenyl]-2-oxopropionsäure
lassen sich auch solche Verbindungen der Formel (II) herstellen, worin X1 für eine
Gruppe der Formel -CH2-Y3 und X2 Wasserstoff bedeutet, Y3 für die Gruppe -CO-CO-OY4
steht, und Y4 Wasserstoff, einen aliphatischen Rest oder einen Arylrest bedeutet.
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Eine Verfahrensweise zur Herstellung von Ausgangsmaterial der Formel
(II), worin X1 die Gruppe der Formel -CH2-COOH bedeutet und X2 für eine geeignete
in Wasserstoff überführbare Aminoschutzgruppe steht, besteht beispielsweise darin,
dass man von 2-(Ph-NH)-benzaldehyd ausgeht und in üblicher Weise die gewünschte
Aminoschutzgruppe X2 einführt. In den nächsten Reaktionsschritten kann die Essigsäureseitenkette
aus der Formylgruppe aufgebaut werden. Dies kann z.B. durch Umsetzung des betreffenden
Benzaldehyds mit Formaldehyd-dialkyl-mercaptal-S- oxid, wie Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid,
z.B. in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydrides, z.B. Natriumhydrid,
erfolgen. Die resultierende Verbindung der Formel
worin alk für Alkyl, insbesondere Niederalkyl steht, kann anschliessend mit einer
Säure und einem Niederalkanol, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure und Methanol, behandelt
und somit in den entsprechenden
Ester der Formel (II) überführt
werden. Nach alkalischer Hydrolyse, z.B. mit einer Natriumhydroxidlösung und erforderlichenfalls
unter Erwärmen, lässt sich die entsprechende Verbindung der Formel (II) z.B. in
Form ihres Alkalimetallsalzes erhalten.
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Die Einführung eines Acylrestes X2 erfolgt beispielsweise durch Umsetzung
der Aminogruppe mit einem entsprechenden Anhydrid, insbesondere in Gegenwart einer
Base. Als Anhydride kommen beispielsweise symmetrische oder asymmetrische Anhydride
z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure
oder Trifluoressigsäure, oder mit einer Mineralsäure, wie Halogenwasserstoffsäure,
in Frage.
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Da in einigen Fällen derartige Anhydride instabil sind, können stattdessen
aktivierte Ester, wie 4-Nitrophenylester, verwendet werden.
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Im einzelnen wird beispielsweise Acetyl bzw. Trifluoracetyl durch
Umsetzung mit dem symmetrischen Anhydrid oder einem entsprechenden Halogenid, wie
Chlorid, eingeführt, während die tert.-Butyloxycarbonylgruppe z.B. aus dem tert.-Butyl-(4-nitrophenyl)-carbonat
und die Benzyloxycarbonyl- bzw. p-Toluolsulfonylgruppe aus dem jeweiligen Halogenid,
wie Chlorid, gebildet werden können.
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Gegebenenfalls durch Nitro substituierte Phenylthio- oder 1Phenyl
niederalkylreste können z.B. ausgehend vom betreffenden Halogenid, wie Bromid oder
Chlorid, eingeführt werden.
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Als Basen kommen beispielsweise anorganische oder organische Basen
in Betracht, wobei als anorganische Basen z.B. Hydroxide, Carbonate oder Oxide von
Elementen der 1. und 2. Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natriumhydroxid,
Natriumcarbonat oder Magnesiumoxid, geeignet sind, Organische Amine sind z.B. Niederalkylamine,
wie Triethylamin, oder cyclische Amine, wie Pyridin.
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Die Formyl-Einführung kann z.B. durch Umsetzung des Amins mit Ameisensäure
in Acetanhydrid erfolgen.
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Die Einführung einer 2-Niederalkenylgruppe, insbesondere von Allyl,
kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem 2-Niederalkenylbromid, z.B. Allylbromid,
erfolgen, wobei vorteilhaft in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydrids,
z.B. Natriumhydrid, gearbeitet wird. In analoger Weise kann ebenso z.B. eine Benzylgruppe,
z.B. durch Behandeln mit einem entsprechenden Halogenid, wie Benzylbromid, eingeführt
werden.
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Die Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IlIb) sind bekannt oder können
in analoger Weise hergestellt werden.
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Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier
Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der
freien Verbindung oder ihren Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die
entsprechenden Salze bzw.
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die freie Verbindung zu verstehen.
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Die erhaltene freie Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannter
Weise in Salze überführt werden, wobei die Säure mit der gewünschten Base behandelt
werden.
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Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung
umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.
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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens,
nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt
erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen
Ausgangsstoff, gegebenenfalls in Form eines Salzes, verwendet oder insbesondere
unter den Reaktionsbedingungen bildet.
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Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche
Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten
Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe, ihre Verwendung, z.B. als Arzneimittelwirkstoffe,
Formulierungsverfahren und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen
Gegenstand der Erfindung.
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Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten, welche die
erfindungsgemässe Verbindung oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten,
handelt es sich um solche zur topischen Anwendung, ferner zur enteralen, wie oralen
oder rektalen, und parenteralen Verabreichung an lfarmblüter(n), wobei der pharmakologische
Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial
enthalten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem
individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
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Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10 Z
bis etwa 80 X, vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 60 % des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe
pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B.
solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien,
ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller
Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.
So kann man pharma?eutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den
Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls
granulicrt,
und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder
notwendig, nuch Zugabe von geeigneten IIilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Keriien
verarbeitet.
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Geeignete Träaerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B.
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Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepraparate und/oder
Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel,
wie Stärkekleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke,
Gelatine, Tragakanth, bIethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn erwünscht,
Sprengmittel, wie die obengeannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes
Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel
sind in erster Linie Fliess-, Rcgulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk,
Stearinsäure oder Salze davon, wie blagnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol.
Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen
versehen, wobei man u.a.
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konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi,
Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen
in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Löstlngsmittcltemische oder, zur Herstellung
von WIagensaftresistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten,
wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet.
Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung
oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
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Wcitere oral anwendbare piiannazeutische Präparate sind Steckkapseln
aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Rapseln aus Gelatine und einem Weichmacher,
wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines
Granulats, z.B. im Gemisch mit Füilston, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken,
und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren,
enthalten.
In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie
fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspcnsiert,
wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
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Als rektal anwendbare pharnazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien
in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse
bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride,
Paraffinöl kohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können
auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs
mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundwasserstoffe kommen z.B. flüssige
Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
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Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige
Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes,
ferner Suspensionen des Wirkstoffe, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen,
wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vchikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl,
oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethylolcat oder Triglyceride, verwendet oder
wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose,
Sorbit und/oder Dextran, und gegegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
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Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster
Linie Creme, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa
0,1 bis etwa 5 Z des Wirk<toffs enthalten.
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Creme sind Ocl-in-Wasser Emulsionen die mehr als 50 % Wasser aufweisen.
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Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B.
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Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder
Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder
Bicnenwactls, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline
(Petrolatum)
oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend
hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren,
z.B. Fcttsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester
oder Polyoyethylensorb itanf ettsäurccster (Tweens), ferner Polyoxyethylenfettalkoholether
oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze
von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat,
die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol,
verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der
Creme verhindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder
Polyethylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe etc.
-
Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 70 %, vorzugsweise
jedoch von etwa 20 % bis etwa 50 % Wasser oder wässrige Phasen enthalten. Als Fettphase
kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffinöl und/oder FIartparaffine
in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete
Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole
bzw. Wollwachs enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie
Sorbitanfettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat.
Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B.
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Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und,'oder Polyethylenglykol, sowie
Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
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Fettsalben sind wasscrLrci und enthaltcll als Grundlage insbesondere
Kohlenwasserstoff, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliches
oder partialsynthetisches Fett, z.B. Kokosfettsäurctriflycerid, oder vorzugsweise
gehärtete Oele, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester
des Glycerins, z.B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z.B. die im Zusammenhang
mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole,
Emulgatoren und/oder Zusätze.
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Pasten sind Creme und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestasldteilen,
wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate,
welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
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Schäume werden z.B. aus Druckbehältern verabreicht und sind z.B. in
Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Chlorfluorniederalkane, z.B.
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Dichloridfluormethan und Dichlortetrafluorethan, als Treibmittel verwendet
werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Cohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohole,
z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse.
Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen
Eigenschaften, wie Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureestcr (Tweens), und solchen
mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu
kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.
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Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässcrig-ethanolische
Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyethylenglykol,
Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen,
wie Fettsäureester mit niedrigen Polyethylenglykolen, d.h. im wässrigen Gemisch
lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Ethanol entzogenen
Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben
sind.
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Die Herstellung der topisch verwendbaren phari:zaæeutischen Präparate
erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des WirkstoEfs
in der Grundlage oder in einem Tcil davon, falls notwendig. Bei der Verarbeitung
des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel von der Emulgierung in einer
der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung
mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.
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Die Dosierung des l'irkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezis, dem
Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab. Im Normalfall
ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre
Tagesdosis von etwa 50 bis etwa 600 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen,
zu vcransclilagen.
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Dic nachfolgendell Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung;
sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen
sind in Cclsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1: Eine Lösung von 10,5 g l-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-2-indolinon
in 18 ml Ethanol, 25 ml Wasser und 13 g einer 20 %igen Natronlauge wird 4 Stunden
unter Rückfluss erhitzt. Die warme Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und anschliessend
filtriert. Die beim Abkühlen auf Oo ausgefailenen Kristalle werden abfiltriert und
aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Natrium-2-(2-chlor-6-fluor-anilino)-phenylacetat
vom Smp. 2700 (Zers.).
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Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
107 g 2-Chlor-6-fluor-benzoesäure werden unter Rühren zu 146 g Thionylchlorid gegeben.
Anschliessend wird unter Rückfluss erhitzt und zunächst überschüssiges Thionylchlorid
bei Normaldruck abdestilliert.
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Die bei 950 bei 14 Torr siedende Fraktion enthält 2-Chlor-6-fluorbenzoylchlorid.
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Zu 300 g einer etwa 15 %igen wässrigen Ammoniaklösung werden bei Raumtemperatur
unter Rühren 75 g 2-Chlor-6-fluor-benzoylchlorid zugetropft. Nach einer Stunde Nachrühren
bei 0" wid das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank
bei 400 getrocknet. Man erhält so 2-Chlor-6-fluor-benzamid vom Smp. 1420.
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Zu einer Suspension von 30 g 2-Chlor-6-fluor-benzamid in 250 ml 2
N Natronlauge wird 125 g einer 13 %igen Natriumhypochlorit-Lösung bei Oo bis 50
zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch schrittweise auf 100" erwärmt.
Dann wird Wasserdampf eingeleitet und das gebildete 2-Chlor-6-fluor-anilin mit Wasserdampf
destilliert.
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Das Destillat wird zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und filtriert. Zu den vereinigten Toluolextrakten werden bei 200 10,8
g Acetylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Rückflusstemperatur
erwärmt und 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Das beim nachfolgenden Abkühlen auf
00 ausfallende 2-Chlor-6-fluor-acetamid wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und
im Vakuumtrockenschrank bei 50° getrocknet, Smp.
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135".
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25 g 2-Chlor-6-fluor-acetamid, 1 g Kupfer(I)oxid tind 11,5 g Kalitimcarbonat
werden zusammen in 400 ml Brombenzol auf 1400 erwärmt.
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Nach 16-stündigem Kochen unter Rückfluss wird auf Ratimtmptratur abgekühlt
und filtriert. Nach Zugabe von Isopropanol kristallisiert das N-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-N-phenyl-acetamid
aus, Smp. 950 - 960.
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30 g N-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-N-phenyl-acetamid werden in 180 ml
10 %iger ethanolischer Kaliumhydroxidlösung 5 Stunden gekocht. Anschliessend wird
die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und
mit 150 ml Toluol extrahiert. Der Rückstand wird über Natriumsulfat getrocknet,und
die filtrierten Toluolextrakte werden bei 15 Torr zur Trockne eingedampft. Den Rückstand
destilliert man im Hochvakuum. Das erhaltene N-2-Chlor-6-fluor-phenyl)-N-phenyl-amin
siedet bei 78°/0,05 Torr und schmilzt bei 710 - 72".
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Zu 17,7 g N-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-N-phenyl-amin werden bei 1200
-1300 10 g Chloracetylchlorid zugetropft. Nach beendeter Chlorwasserstoffbildung
werden
30 ml Ethylcellulose zugegeben. Beim Abkühlen kristallisiert das N-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-N-phenyl-2-chloracetamid
aus, Smp. 910 - 920.
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18,5 g N-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-N-phenyl-2-chloracetamid und 19,5
g Aluminiumchlorid weden gut durchgemischt und 2 Stunden auf 1500 -1700 erhitzt.
Die Schmelze wird abgekühlt, auf Eiswasser gegeben und mit 150 ml Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen und anschliessend zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bei 750 in 40 ml Ethanol gelöst, mit Aktivkohle
behandelt und filtriert. Beim Abkühlen kristallisiert das 1- (2-Chlor-6-fluor-phenyl)-2-indolinon
aus,Smp. 850 - 87".
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Beispiel 2: Eine Mischung von 7,1 g o-Iod-phenylessigsäure-Kaliumsalz,
19,2 g 2-Chlor-6-fluor-anilin, 11,5 g Kaliumcarbonat, 0,8 g Kupferpulver (aktiviert
nach Org. Synth. Coll., Vol. III, 339 (1955)) und 50 ml n-Amylalkohol wird unter
Einleiten von Stickstoffgas unter Rühren 9 Stunden bei 1200C erhitzt. Während der
Reaktion wird durch einen absteigenden Kühler langsam n-Amylalkohol abdestlliert,
wobei das abdestillierte Lösungsmittel laufend durch Zugabe von frischem n-Amylalkohol
ersetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck bei
60° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 30 ml Wasser und 30
ml Ether. Die Mischung wird durch 5 g Hyflo filtriert. Das Hyflo wird mit 10 ml
Wasser nachgewaschen. Im Filtrat wird die wässrige Phase abgetrennt, zweimal mit
je 50 ml Ether extrahiert. Man wäscht die vereinten Etherextrakte zweimal mit je
25 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem
Druck zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand, die[2-[ (2-Chlor-6-fluor-phenyl-amino]-phenyl]-essig
säure wird in 20 ml einer 20%igen Ntriümcarbonatlosung unter Erwärmen gelöst. Beim
Abkühlen der Lösung kristallisiert das Natriumsalz der [2-[(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-amino]-phenyl]-essigsäure
aus, Smp. 265° unter Zersetzung.
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Beispiel 3: Tabletten, enthaltend 25 mg Wirkstoff, z.B. Natrium-2-(2-chlor-6-fluor-anilino)-phenylacetat,
können folgendermassen hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten): Wirkstoff
25,0 g Lactose 100,7 g Weizenstärke 7,5 g Polyethylenglykol 6000 5,0 g Talkum 5,0
g Magnesiumstearat 1,8 g entmineralisiertes Wasser q.s.
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Herstellung: Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch
ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird der Wirkstoff, die Lactose,
das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere
Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer
siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 100 ml Wasser hinzugegeben. Der erhaltene
Stärkekleister wird zu der Hauptmenge hinzugegeben und das Gemisch, wenn nötig unter
Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet,
durch ein Sieb mit 1,2 mm Machenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten
von etwa 6 mm Durchmesser verpresst.
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Beispiel 4: Rautabletten, enthaltend 30 mg Wirkstoff, z.B. Natrium-2-(2-chlor-6-fluor-anilino)-phenylacetat,
können z.B. folgendermassen hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):
Wirkstoff 30,0 g Mannit 267,0 g Lactose 179,5 g
Talkum 20,0 g Glycin
12,5 g Stearinsäure 10,0 g Saccarin 1,0 g 5 %ige Gelatinelösung q.s.
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Herstellung: Alle festen Ingredienzen werden zunächst durch ein Sieb
mit 0,25 mm Maschenweite getrieben. Der Mannit und die Lactose werden gemischt,
unter Hinzufügen von Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite
getrieben, bei 50° getrocknet und nochmals durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite
getrieben. Der Wirkstoff, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig vermischt,
der Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und das Talkum hinzugegeben, das
Ganze gründlich vermischt und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 100 mm Durchmesser
mit Bruchrille auf der Oberseite verpresst.
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Beispiel 5: Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. Natrium-2-(2-chlor-6-fluor-anilino)-phenylacetat,
können folgendermassen hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):
Wirkstoff 100,0 g Lactose . 248,5 g Maisstärke 17,5 g Polyethylenglykol 6000 5,0
g Talkum 15,0 g Magnesiumstearat 4,0 g entmineralisiertes Wasser q.s.
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Herstellung: Die festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb
mit 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann werden Wirkstoff, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat
und die Hälfte der Stärke innig vermischt.
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Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und
diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 260 ml Wasser
hinzugegeben. Der erhaltene Kleister wird zu den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt,
das Ganze vermischt und granuliert, erforderlichenfalls unter Zugabe von Wasser.
Das Granulat wird über Nacht bei 350 getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Machenweite
getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 10 mm Durchmesser mit Bruchkerbe
auf der Oberseite verpresst.