JPH0641051A - フェノキシ酢酸誘導体 - Google Patents

フェノキシ酢酸誘導体

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JPH0641051A
JPH0641051A JP19854192A JP19854192A JPH0641051A JP H0641051 A JPH0641051 A JP H0641051A JP 19854192 A JP19854192 A JP 19854192A JP 19854192 A JP19854192 A JP 19854192A JP H0641051 A JPH0641051 A JP H0641051A
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hydroxy
phenoxyacetic acid
phenoxy
ethyl
acetyl
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JP19854192A
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Inventor
Azuma Igarashi
東 五十嵐
Sachiko Maeda
佐知子 前田
Katsuyoshi Sugizaki
勝義 杉崎
Takashi Shizawa
隆 志沢
Atsumi Tajima
淳美 田島
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Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化1】 上記目的を解決する本発明は一般式(I)(式中でXは
水素,ハロゲン原子,低級アルキル,トリフルオロメチ
ル,アルコキシ,ヒドロキシ又はシアノの基を表し、R
1はカルボキシル基又はアルコキシカルボニル基(ここ
でアルコキシ基は炭素原子数1〜4を有し、直鎖又は分
枝鎖である)またはテトラゾールの基を表し、R2は水
素、低級アルキル,nは1及至5の整数を表す)で表さ
れるフェノキシ酢酸誘導体又はその生理学的に許容しう
る塩。 【効果】 トロンボキサンA2およびロイコトリエンの
拮抗作用を有し、アレルギー症に対する予防薬して有効
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェノキシ酢酸
誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】トロンボキサンA2やロイコトリエン類
は、脳梗塞や心筋梗塞などの重篤な虚血性疾患や気管支
喘息などのアレルギー性炎症と深い関わりが示唆されて
おり、これまで幾つものトロンボキサンA2拮抗剤やロ
イコトリエン拮抗剤、合成酵素阻害剤が次々と開発され
ているが実際の病態においては複数のケミカルメディエ
ーターの関与が明かにされており、既存の単一の酵素阻
害剤や受容体拮抗剤などでは充分な治療効果が得られて
いない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、以上のこ
とからトロンボキサンA2拮抗作用に加えロイコトリエ
ン拮抗作用をも併せ持つ薬剤の開発を検討した。
【0004】その結果、フェノキシ酢酸誘導体を種々合
成し、それらの生理作用を鋭意研究した結果、本発明に
係わるフェノキシ酢酸誘導体がトロンボキサンA2拮抗
作用とともにロイコトリエン拮抗作用を有することを見
い出し、このことにより上述した単一の合成酵素阻害剤
や受容体拮抗剤が持つ問題点を解決できる事を見い出し
た。
【0005】従って、本発明は新規なフェノキシ酢酸誘
導体を提供し、更に当該フェノキシ酢酸誘導体がトロン
ボキサンA2とロイコトリエンに拮抗することにより、
これを含有する医薬製剤を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
【化2】 上記目的を解決する本発明は一般式(I)(式中でXは
水素,ハロゲン原子,低級アルキル,トリフルオロメチ
ル,アルコキシ,ヒドロキシ又はシアノの基を表し、R
1はカルボキシル基又はアルコキシカルボニル基(ここ
でアルコキシ基は炭素原子数1〜4を有し、直鎖又は分
枝鎖である)またはテトラゾールの基を表し、R2は水
素、低級アルキル,nは1及至5の整数を表す)で表さ
れるフェノキシ酢酸誘導体又はその生理学的に許容しう
る塩。
【0007】また本発明は、前記フェノキシ酢酸誘導体
を含有するトロンボキサンA2拮抗剤である。
【0008】また本発明は、前記フェノキシ酢酸誘導体
を含有するロイコトリエン拮抗剤である。
【0009】また本発明は、前記フェノキシ酢酸誘導体
を含有する抗アレルギー剤である。なお本発明において
トロンボキサンA2拮抗剤とはトロンボキサンA2受容体
でトロンボキサンA2と拮抗する製剤を意味し、ロイコ
トリエン拮抗剤とはロイコトリエン受容体でロイコトリ
エンと拮抗する製剤を意味する。
【0010】また本発明の一般式(I)で表される化合
物は、生理学的に許容される塩であってもよく、このよ
うな塩としては無機あるいは有機酸との塩、例えば塩
酸,硫酸,クエン酸,コハク酸,メタンスルホン酸等
や、無機あるいは有機塩基との塩、例えばナトリウム
塩,カリウム塩のごときアルカリ金属塩,カルシウム
塩,マグネシウム塩のごときアルカリ土類金属塩,亜鉛
塩のごとき重金属塩,アンモニウム塩,トリエチルアミ
ン塩,トロメタミン塩のごとき有機アミン塩,アルギニ
ン,リジンなどのアミノ酸等が含まれる。
【0011】本発明の前述式(I)で示されるフェノキ
シ酢酸誘導体は、下記式(II)で示されるスルホンアミ
ド誘導体(式中Xは水素,ハロゲン原子,低級アルキ
ル,トリフルオロメチル,アルコキシ,ヒドロキシ,ま
たはシアノの基を表し、R1はカルボキシル基またはア
ルコキシカルボニル基(ここでアルコキシ基は炭素原子
数1〜4を有し、直鎖または分枝鎖である)またはテト
ラゾールの基を表す)と下記式(III)で示されるヒド
ロキシアセトフェノン誘導体(式中R2は水素,低級ア
ルキルnは1及至5の整数を表す)を適当な縮合剤存在
下、不活性有機溶媒中0及至100℃間の温度で反応さ
せ必要に応じてエステル部分の加水分解を行うことによ
って得られる。
【0012】
【化3】
【化4】
【0013】なお前述の(II)で示されるスルホンアミ
ド誘導体は、下記式(IV)で示されるフタルイミド誘導
体(式中R1はカルボキシル基またはアルコキシカルボ
ニル基(ここでアルコキシ基は炭素原子数1〜4を有
し、直鎖または分枝鎖である)またはテトラゾールの基
を表す)をヒドラジン分解し、生成したアミン誘導体と
各種のベンゼンスルホニルクロライドとの縮合反応後、
接触還元を行うことによって得られる。
【化5】
【0014】また、前述の(III)で示されるヒドロキ
シアセトフェノン誘導体は、4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−アルキルフェノールとハロゲン化アルカン酸
エステルとの反応を適当な塩基存在下、不活性有機溶媒
中0及至100℃間の温度で反応させ引続き加水分解を
行うことによって得られる。
【0015】一般式(I)においてXは水素,ハロゲン
原子好ましくは塩素・フッ素,低級アルキル好ましくは
メチルの基,トリフルオロメチル,アルコキシ好ましく
はメトキシ・エトキシの基,ヒドロキシまたはシアノの
基を表し、R1はカルボキシル基またはアルコキシカル
ボニル基(ここでアルコキシ基は炭素原子数1〜4を有
し直鎖又は分枝鎖,好ましくはエチル・t−ブチルの
基),またはテトラゾールの基を表し、R2は水素,低
級アルキル好ましくはn−プロピル,nは1及至5の整
数好ましくは4の整数を表す。
【0016】本発明に用いる縮合剤は例えば1−エチル
−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ハイドロクロライド(WSC),ジシクロヘキシルカル
ボジイミド(DCC),ジフェニルホスホリルアジド
(DPPA),ジエチルピロカルボネート(DEPC)
などが含まれ、不活性有機溶媒としては例えばテトラヒ
ドロフラン,アセトニトリル,エーテル,N,N−ジメ
チルホルムアミド,ジメチルスルホキシド,塩化メチレ
ン,クロロホルム,メタノール,エタノール,アセト
ン,ジオキサンが含まれる。
【0017】本発明における方法を行う際にスルホンア
ミド誘導体(II)の1モルを縮合剤1.0〜1.5モル好
ましくは1.0〜1.1モルの存在下においてヒドロキシ
アセトフェノン誘導体(III)の1.0〜2.0モル好ま
しくは1.1モルと反応させる。反応温度は一般に0乃
至150℃間好ましくは0乃至100℃間で行われ、反
応時間は温度に依存し30分乃至15時間である。
【0018】必要に応じて本発明にしたがって得られる
一般式(I)の化合物を公知の方法において加水分解す
る。この加水分解に適するものには、例えば水酸化ナト
リウム,水酸化カリウム,水酸化リチウム,炭酸水素ナ
トリウム,トリフルオロ酢酸などが含まれる。
【0019】本発明の一般式(I)で示されるフェノキ
シ酢酸誘導体の代表例を下記の通り示す。4−[2−
(ベンゼンスルホンアミド)エチル]−2−[(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ)フェノキシ−4−ブタミド]
フェノキシ酢酸,4−[2−(4−クロロベンゼンスル
ホンアミド)エチル]−2−[(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ)フェノキシ−4−ブタミド]フェノキシ酢
酸,4−[2−(4−メトキシベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−2−[(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ)フェノキシ−4−ブタミド]フェノキシ酢酸,4−
[2−(4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド)エチ
ル]−2−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ)フェノ
キシ−4−ブタミド]フェノキシ酢酸,4−[2−(ベ
ンゼンスルホンアミド)エチル]−2−[(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)フェノキシ−4−
ブタミド]フェノキシ酢酸,4−[2−(4−クロロベ
ンゼンスルホンアミド)エチル]−2−[(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)フェノキシ−4−
ブタミド]フェノキシ酢酸,4−[2−(4−メトキシ
ベンゼンスルホンアミド)エチル]−2−[(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)フェノキシ−4
−ブタミド]フェノキシ酢酸,4−[2−(4−ヒドロ
キシベンゼンスルホンアミド)エチル]−2−[(4−
アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)フェノキシ
−4−ブタミド]フェノキシ酢酸,4−[2−(ベンゼ
ンスルホンアミド)エチル]−2−[(4−アセチル−
3−ヒドロキシ)フェノキシ−5−ペンタミド]フェノ
キシ酢酸,4−[2−(ベンゼンスルホンアミド)エチ
ル]−2−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピル)フェノキシ−5−ペンタミド]フェノキシ酢
酸,4−[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)
エチル]−2−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピル)フェノキシ−5−ペンタミド]フェノキシ
酢酸,4−[2−(4−メトキシベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−2−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピル)フェノキシ−5−ペンタミド]フェノ
キシ酢酸,4−[2−(4−ヒドロキシベンゼンスルホ
ンアミド)エチル]−2−[(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピル)フェノキシ−5−ペンタミド]
フェノキシ酢酸,4−[2−(ベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−2−[(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ)フェノキシ−6−ヘキサミド]フェノキシ酢酸,4
−[2−(ベンゼンスルホンアミド)エチル]−2−
[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)フ
ェノキシ−6−ヘキサミド]フェノキシ酢酸,4−[2
−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)エチル]−2
−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)
フェノキシ−6−ヘキサミド]フェノキシ酢酸,4−
[2−(4−メトキシベンゼンスルホンアミド)エチ
ル]−2−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピル)フェノキシ−6−ヘキサミド]フェノキシ酢
酸,4−[2−(4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−2−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピル)フェノキシ−6−ヘキサミド]フェノ
キシ酢酸,5−{<4−[2−(4−クロロベンゼンス
ルホンアミド)エチル]−2−[(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−プロピル)フェノキシ−4−ブタミ
ド]フェノキシ>メチル}−1H−テトラゾール,5−
{<4−[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)
エチル]−2−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピル)フェノキシ−5−ペンタミド]フェノキシ
>メチル}−1H−テトラゾール,5−{<4−[2−
(4−クロロベンゼンスルホンアミド)エチル]−2−
[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)フ
ェノキシ−6−ヘキサミド]フェノキシ>メチル}−1
H−テトラゾールなどが挙げられる。
【0020】本発明のフェノキシ酢酸誘導体はトロンボ
キサンA2拮抗剤及びロイコトリエン拮抗剤として使用
され、投与量は症状により異なるが一般に成人一日量1
0〜2000mg好ましくは20〜600mgであり、
症状に応じて必要により1〜3回に分けて投与するのが
よい。投与方法は投与に適した任意の形態を取ることが
でき、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
【0021】本発明の化合物は有効成分もしくは有効成
分の一つとして単独または通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤,糖衣錠,散剤,カプセル
剤,顆粒剤,懸濁剤,乳剤,注射剤,吸入剤,点鼻剤,
点眼剤などに製剤化された種々の形態で適用できる。担
体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム,リン酸
カルシウム,でんぷん,ブドウ糖,乳糖,デキストリ
ン,アルギン酸,マンニトール,タルク,ステアリン酸
マグネシウム等があげられる。
【0022】
【実施例】次に実施例及び試験例を示して本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらになんら限定され
るものではない。
【0023】(実施例1) (1) アルゴン気流下、4−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ)酪酸839mgの
塩化メチレン5ml溶液に氷冷下1−エチル−3−(3
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロク
ロライド(WSC)631mgを加えて10分間撹拌
後、4−[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)
エチル]−2−アミノフェノキシ酢酸t−ブチルエステ
ル1.32gの塩化メチレン3ml溶液を加え室温にて
12時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈
後、氷水中にあけ塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:1v/
v)溶出画分より4−[2−(4−クロロベンゼンスル
ホンアミド)エチル]−2−[(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピル)フェノキ−4−ブタミド]フ
ェノキシ酢酸t−ブチルエステルが1.30g得られた
(収率62%,白色結晶)。
【0024】(2) アルゴン気流下、4−[2−(4
−クロロベンゼンスルホンアミド)エチル]−2−
[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)フ
ェノキ−4−ブタミド]フェノキシ酢酸t−ブチルエス
テル440mgの塩化メチレン3ml溶液に氷冷下、ト
リフルオロ酢酸0.5mlを加え室温にて10時間撹拌
した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶して4−[2−(4−ク
ロロベンゼンスルホンアミド)エチル]−2−[(4−
アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)フェノキシ
−4−ブタミド]フェノキシ酢酸が290mg得られた
(収率71%,白色結晶)。このものの分光学的データ
ーは下記式(V)の構造を支持する。
【0025】NMR(CDCL3−CD3OD) δ:
0.86(3H,t,J=8Hz),1.17−1.76
(2H,m),1.89−2.83(8H,m),2.5
0(3H,s),2.89−3.26(2H,m),4.
07(2H,t,J=6Hz),5.26(2H,br
s),6.20−8.89(9H,m)
【化6】
【0026】(実施例2)5−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ)吉草酸と4−[2
−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)エチル]−2
−アミノフェノキシ酢酸t−ブチルエステルを用い、以
下実施例1と同様な手順に従い4−[2−(4−クロロ
ベンゼンスルホンアミド)エチル]−2−[(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)フェノキシ−5
−ペンタミド]フェノキシ酢酸が得られた(白色結
晶)。このものの分光学的データーは下記式(VI)の構
造を支持する。
【0027】NMR(CDCL3−CD3OD) δ:
0.87(3H,t,J=7Hz),1.15−2.12
(6H,m),2.36−2.87(6H,m),2.5
1(3H,s),3.15(2H,t,J=6Hz),
3.90−4.21(2H,m),4.57(2H,br
s),6.33−8.03(9H,m)
【化7】
【0028】(実施例3)6−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ)カプロン酸と4−
[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)エチル]
フェノキシ酢酸t−ブチルエステルを用い、以下実施例
1と同様な手順に従い4−[2−(4−クロロベンゼン
スルホンアミド)エチル]−2−[(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピル)フェノキシ−6−ヘキサ
ミド]フェノキシ酢酸が得られた(白色結晶)。このも
のの分光学的データーは下記式(VII)の構造を支持す
る。
【0029】NMR(DMSO−d6) δ:0.82
(3H,t,J=6Hz),1.17−3.13(16
H,m),2.51(3H,s),3.93−4.40
(5H,m),6.47−8.16(10H,m),1
0.84(1H,brs),12.80(1H,brs)
【化8】
【0030】(試験例)本発明化合物はTXA2(トロ
ンボキサンA2)およびLTD4(ロイコトリエン)に対
し、下記に示すin vitroの系において表1に示
されるような拮抗作用を示した。In vitroにお
ける本発明化合物のTXA2およびLTD4に対する拮抗
作用のIC50値は以下の実験系を用いて求めた。体重3
00−500gのハートレイ系雄性モルモットより摘出
した気管切片を37℃のTyrode液中、酸素(95
%)−二酸化炭素(5%)の混合ガス通気のマグヌス槽
にそれぞれ0.3gの負荷をかけて懸垂した。約1時間
安定させた後マグヌス槽にTXA2(カイマン(Cay
man)社製)もしくはLTD4(和光純薬製)をそれ
ぞれ10-7M,10-8Mの濃度で加えた。この時の収縮
反応に対して本発明化合物を加えた際の収縮反応を測定
し、IC50値を算出した。結果を下記表1に示す。
【0031】
【表1】
【0032】表1にその結果を示すように、TXA2
びLTD4に対し本発明の化合物は優れた拮抗作用を示
した。なお、表1には示さないが本発明に係わる他の化
合物もTXA2及びLTD4に対し優れた拮抗作用を示し
た。
【0033】
【急性毒性】ICR系雄性マウス(5週齢)を用いて経
口投与による急性毒性試験を行った。本発明化合物のL
50値は300mg/kg以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。
【発明の効果】本発明によれば新規なフェノキシ酢酸誘
導体が提供される。本発明の上記化合物は、トロンボキ
サンA2拮抗剤でありしかもロイコトリエン拮抗剤であ
るため、トロンボキサンA2やロイコトリエンが関与す
る疾患である血栓症や喘息などのアレルギー症に対して
有効な予防薬として使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 志沢 隆 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 田島 淳美 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 【化1】 上記一般式(I)で示される(式中でXは水素,ハロゲ
    ン原子,低級アルキル,トリフルオロメチル,アルコキ
    シ,ヒドロキシ又はシアノの基を表し、R1はカルボキ
    シル基又はアルコキシカルボニル基(ここでアルコキシ
    基は炭素原子数1〜4を有し、直鎖又は分枝鎖である)
    またはテトラゾールの基を表し、R2は水素,低級アル
    キル,nは1及至5の整数を表す)で表されるフェノキ
    シ酢酸誘導体又はその生理学的に許容しうる塩
JP19854192A 1992-03-23 1992-07-24 フェノキシ酢酸誘導体 Pending JPH0641051A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009221684A (ja) * 2008-03-14 2009-10-01 Kfc Ltd 斜面安定化工法

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JP2009221684A (ja) * 2008-03-14 2009-10-01 Kfc Ltd 斜面安定化工法

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