EA002033B1 - Ингибиторы синтазы оксида азота - Google Patents

Ингибиторы синтазы оксида азота Download PDF

Info

Publication number
EA002033B1
EA002033B1 EA199900532A EA199900532A EA002033B1 EA 002033 B1 EA002033 B1 EA 002033B1 EA 199900532 A EA199900532 A EA 199900532A EA 199900532 A EA199900532 A EA 199900532A EA 002033 B1 EA002033 B1 EA 002033B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
solvate
salt
physiologically functional
Prior art date
Application number
EA199900532A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900532A1 (ru
Inventor
Ричард Менсфилд Бимз
Мартин Джеймс Дрисдейл
Карл Витолд Френзмен
Энтони Джозеф Френд
Хэролд Фрэнсис Ходсон
Ричард Грэм Ноулс
Дэрил Дейвид Риз
Дейвид Алан Сойер
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA199900532A1 publication Critical patent/EA199900532A1/ru
Publication of EA002033B1 publication Critical patent/EA002033B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым амидиносоединениям формулы (I), к способу их производства, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии, в частности их применению в качестве селективных ингибиторов индуцибельной синтазы окиси азота.

Description

Настоящее изобретение относится к новым амидиносоединениям, к способу их производства, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии, в частности их применению в качестве селективных ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота.
Оксид азота является эндогенным стимулятором растворимого фермента гуанилатциклазы, и он вовлечен в ряд биологических действий. Считается также, что избыточное продуцирование оксида азота вовлечено в ряд состояний, в том числе септический шок и многие воспалительные заболевания. Фермент синтаза N0 (оксида азота) катализирует биохимический синтез оксида азота из Ь-аргинина. Многие ингибиторы синтазы N0 были описаны и предложены для терапевтического применения.
Еще недавно в этой области ставилась задача обеспечить ингибиторы синтазы N0, проявляющие селективность в отношении либо индуцибельной синтазы N0 (1Ν08), либо нейрональной синтазы N0 (1^ 08) по сравнению с эндотелиальной синтазой N0 ^N08).
Так, известны |Ж) 93/13055] селективные ингибиторы синтазы N0 формулы к’ ΝΗ, ί I ΗΝ —с— νη — а—сн — со2н и их соли и фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды, в которых:
К1 представляет собой С1-6алкильную группу с нормальной или разветвленной цепью, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С3-6циклоалкильную группу или С3-6 циклоалкилС1-6алкильную группу;
О представляют собой группу алкилен, алкенилен или алкинилен, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, которая возможно может быть замещена одной или более чем одной С1-3 алкильной группой;
группу формулы -(СН2)рХ(СН2)д, где р равно 2 или 3, ς равно 1 или 2, а Х представляет собой 8(0)х, где х равно 0, 1 или 2, О или ИК2, где К2 представляет собой Н или С1-6алкил; или группу формулы -(СН2)гА(СН2)8, где г равно 0, 1 или 2, 8 равно 0, 1 или 2, а А представляет собой 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено одним или более чем одним подходящим заместителем, таким как С1-6 алкил, С1-6алкокси, гидрокси, галогено, нитро, циано, трифторС1-6алкил, амино, С1-6алкиламино или диС1-6алкиламино.
В настоящее время мы обнаружили соединения, попадающие в объем Ж) 93/13055, которые, также являясь селективными ингибиторами ^N08, обнаруживают преимущества, которые заключаются в том, что они обладают длительным периодом полужизни и перорально биодоступны при введении т νίνο.
Поэтому, в соответствии с настоящим изобретением, предложено соединение формулы (I)
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
Формула (I) включает в себя асимметрический центр в аминокислотной группе, и хотя предпочтительна природная Б или (8) конфигурация аргинина, предполагается, что формула (I) включает в себя как (8), так и (К) энантиомеры либо в по существу чистой форме, либо смешанные в любых соотношениях.
Таким образом, альтернативно, согласно настоящему изобретению предложено соединение, выбранное из (К,8)-[2-(1-иминоэтиламино)этил]-ОЕгомоцистеина, (8)-[2-(1-иминоэтиламино)этил]-Б-гомоцистеина, (К)-[2-(1-иминоэтиламино)этил]-0-гомоцистеина и его соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предложен (8)- | 2-( 1 -иминоэтиламино)этил]-Б-гомоцистеин или его соль, сольват или физиологически функциональное производное. В особенно предпочтительном аспекте настоящего изобретения предложен (8)-[2-(1 иминоэтиламино)этил]-Б-гомоцистеин или его соль.
Соли и сольваты соединений формулы (I), которые пригодны для применения в медицине, представляют собой соли или сольваты, в которых противоион или ассоциированный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, имеющие нефармацевтически приемлемые противоионы или ассоциированные растворители, находятся в объеме настоящего изобретения, например для применения в качестве промежуточных соединений при получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и физиологически функциональных производных.
Под термином физиологически функциональное производное подразумевается химическое производное соединения формулы (I), обладающее той же самой физиологической функцией, что и свободное соединение формулы (I), например производное, способное превращаться в свободное соединение формулы (I) в организме. В соответствии с настоящим изобретением примеры физиологически функциональных производных включают в себя сложные эфиры, амиды и карбаматы; предпочтительно сложные эфиры и амиды.
Подходящие соли по изобретению включают в себя соли, которые образованы как с органическими, так и с неорганическими кислотами, или с основаниями. Фармацевтически приемлемые соли, образованные присоединением кислоты, включают в себя соли, которые обра зованы из хлороводородной, бромоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой и изэтионовой кислоты. Фармацевтически приемлемые соли оснований включают в себя аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, такие как дициклогексиламинные и Ν-метил-И-глутаминные.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды соединений формулы (I) могут включать в себя кислотную группу, превращенную в С1-6алкил, арил, арилС^алкил, или сложный эфир аминокислоты или амид. Фармацевтически приемлемые амиды и карбаматы соединений формулы (I) могут иметь аминогруппу, превращенную в С1-6алкил, арил, арилС1-6алкил, или амид аминокислоты или карбамат.
Как упомянуто выше, соединения формулы (I) представляют собой ингибиторы синтазы N0, что продемонстрировано ниже в тестах на ингибирование N08.
Таким образом, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные имеют применение при профилактике и лечении клинических состояний, для которых показан ингибитор синтазы N0, в частности ингибитор 1Ν08. Такие состояния включают в себя воспалительные состояния, шоковые состояния, иммунные расстройства и расстройства желудочно-кишечной проходимости.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные можно также применять при профилактике и лечении заболеваний центральной нервной системы, в том числе мигрени.
Под шоковыми состояниями подразумеваются состояния, которые являются результатом избыточного продуцирования N0, такие как септический шок, геморрагический шок, травматический шок или шок, вызванный скоротечной печеночной недостаточностью или терапией цитокинами, такими как Т№ (фактор некроза опухоли), 1Ь-1(интерлейкнн-1) и Ш-2 (интерлейкин-2), или терапией агентами, индуцирующими цитокины, например 5,6-диметилксантенонуксусной кислотой.
Примеры воспалительных состояний и иммунных расстройств включают в себя воспалительные состояния и иммунные расстройства суставов, в частности артрит (например ревматоидный артрит, остеоартрит, повреждение суставов при протезировании), или желудочнокишечного тракта (например язвенный колит, болезнь Крона и другие воспалительные заболе вания пищеварительного тракта, гастрит и воспаление слизистой оболочки, являющееся следствием инфекции, энтеропатии, спровоцированной нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами), легких (например, респираторный дистресс-синдром взрослых, астма, муковисцидоз или хроническое обструктивное заболевание легких), сердца (например, миокардит), нервной ткани (например, множественный склероз), поджелудочной железы (например, сахарные диабеты и их осложнения), почек (например, гломерулонефрит), кожи (например, дерматит, псориаз, экзема, крапивница), глаз (например, глаукома), а также трансплантированных органов (например, отторжение), и заболевания многих органов (например, системная красная волчанка), и воспалительное осложнение вирусных или бактериальных инфекций.
Кроме того, имеется доказательство избыточного продуцирования N0 индуцибельной синтазой N0 при атеросклерозе и последующих гипоксических или ишемических инсультах (протекающих с или без реперфузии), например при заболевании головного мозга или при ишемической болезни сердца.
Расстройства желудочно-кишечной проходимости включают в себя илеус, например послеоперационный илеус и илеус во время сепсиса.
Под заболеваниями центральной нервной системы подразумеваются заболевания, в которые вовлечено избыточное продуцирование N0, например мигрень, психоз, тревога, шизофрения, расстройства сна, церебральная ишемия, травма ЦНС, эпилепсия, множественный склероз, деменция при СПИДе, хроническое нейродегенеративное заболевание (например, деменция Ьетеу Бобу, болезнь Гантингтона, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера) и острая и хроническая боль, и состояния, в которые может быть вовлечен неадренергический нехолинергический нерв, такие как приапизм, ожирение и гиперфагия.
Примеры острой боли включают в себя скелетно-мышечную боль, послеоперационную боль и хирургическую боль. Примеры хронической боли включают в себя хроническую воспалительную боль (например, ревматоидный артрит и остеоартрит), невропатическую боль (например, невралгию после герпеса, диабетические невропатии, ассоциированные с диабетами, тригеминальную невралгию, боль, ассоциированную с функциональными расстройствами пищеварительного тракта, например, синдром раздраженной кишки, не кардиологическая боль в груди и симпатически поддерживаемая боль) и боль, ассоциированная с раком и фибромиалгией.
Кроме того, ингибирование синтазы N0 может иметь преимущество в предотвращении потери лимфоцитов, связанной с ВИЧ-инфе кцией, в повышении радиочувствительности опухолей во время радиотерапии и в уменьшении роста опухоли, прогрессирования опухоли, ангиогенеза и метастазирования.
Соответственно согласно настоящему изобретению предложен способ профилактики или лечения клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота, например ингибитор ίΝΘδ, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного. В частности, согласно настоящему изобретению предложен способ профилактики или лечения воспалительного и/или иммунного расстройства, такого как артрит или астма. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предложен способ профилактики или лечения клинического состояния, выбранного из артрита, астмы, илеуса и мигрени.
Альтернативно предложено также соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в медицинской терапии, в частности для применения при профилактике или лечении клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота, например ингибитор ίΝΘδ. В частности, предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для профилактики или лечения воспалительного и/или иммунного расстройства, такого как артрит или астма. В предпочтительном аспекте предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для профилактики или лечения артрита, астмы, илеуса и мигрени.
Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, варьировать в зависимости от конкретного соединения, пути введения, субъекта, которого лечат, и конкретного расстройства или заболевания, которое лечат. Соединения по изобретению можно вводить перорально или посредством инъекции в дозе от 0,1 до 1500 мг/кг в сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/кг в сутки. Интервал дозы для взрослых людей обычно составляет от 5 мг до 35 г/сутки и предпочтительно от 5 мг до 2 г/сутки. Таблетки или другие формы предъявления, предоставляемые в виде раздельных единиц, приемлемо могут содержать соединение по изобретению в количестве, которое является эффективным при такой дозировке, или в виде множества одинаковых, на пример, единиц, содержащих от 5 мг до 500 мг, обычно от приблизительно 10 мг до 200 мг.
Хотя возможно вводить соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное само по себе, предпочтительно представлять его в виде фармацевтического препарата.
Соответственно, согласно настоящему изобретению предложен также фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и возможно один или более чем один другой терапевтический ингредиент.
Согласно настоящему изобретению предложено также применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота, например ингибитор ίΝΘδ, например, воспалительного и/или иммунного расстройства, такого как артрит или астма. В предпочтительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, выбранного из артрита, астмы, илеуса и мигрени.
В этом документе термин активный ингредиент означает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
Препараты включают в себя препараты, пригодные для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ингаляционного (в том числе тонкодисперсные пыли или туманы, которые могут быть созданы при помощи различных типов находящихся под давлением аэрозолей с отмеренной дозой, распылителей или инсуффляторов), ректального и местного (в том числе дермального, буккального, подъязычного и внутриглазного) введения, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и расстройства реципиента. Препараты приемлемо могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают в себя стадию соединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более чем одного вспомогательного ингредиента. Как правило, препараты готовят равномерным и однородным соединением ингредиента с жид кими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или обоими, а затем, если необходимо, формованием продукта в желаемый препарат.
Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения могут быть представлены в виде раздельных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, возможно с использованием одного или более чем одного вспомогательного ингредиента. Прессованные таблетки могут быть приготовлены прессованием на подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим, смазочным материалом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или деспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием на подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного жидким инертным разбавителем. Таблетки возможно могут быть покрыты, или на них могут быть сделаны метки, и могут быть приготовлены так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента.
Препараты для парентерального введения включают в себя водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах и виалах, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например физиологического раствора или воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для незапланированной инъекции могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток того вида, который был описан ранее.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с обычными носителями, такими как масло какао или полиэтиленгликоль.
Препараты для местного введения в рот, например буккального или подъязычного, включают в себя лепешки, содержащие актив ный ингредиент в корригентной основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.
Предпочтительные стандартные лекарственные препараты представляют собой препараты, которые содержат эффективную дозу, такую как изложено ранее, или ее соответствующую долю, активного ингредиента.
Следует понимать, что вдобавок к ингредиентам, особо упомянутым выше, препараты по данному изобретению могут включить в себя другие агенты, традиционные в данной области техники, имеющие отношение к типу обсуждаемого препарата, например препараты, которые пригодны для перорального введения, могут включать в себя корригенты.
Согласно следующему аспекту изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или физиологически функционального производного, который включает в себя:
(1) взаимодействие соединения формулы (II)
или его энантиомера, соли или защищенного производного с соединением формулы (III)
или его солью, где Р представляет собой отщепляемую группу, наиболее приемлемо С1-6алкоксигруппу, например этокси- или алкилтио-, аралкилтио- или арилтиогруппу, например бензилтио- или 1- или 2-нафтилметилтиогруппу; с последующими стадиями, следующими в любом порядке:
(2) возможное удаление любых защитных групп;
(3) возможное отделение энантиомера от смеси энантиомеров;
(4) возможное превращение продукта в его соответствующую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
Когда Р представляет собой С1-6алкокси, взаимодействие на стадии (1), описанной выше, может быть осуществлено в растворе при щелочном рН, например рН от 8 до 11, приемлемо при рН 10,5, и при низкой температуре, например от -5 до 20°С, приемлемо от 0 до 5°С. Когда Р представляет собой алкилтио-, аралкилтиоили арилтиогруппу, взаимодействие может быть осуществлено в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или С1-4спирте, таком как этанол, при умеренной температуре, например от 10 до 40°С, приемлемо при комнатной температуре.
Соединения формулы (III) и их соли коммерчески доступны или могут быть получены способами органической химии, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, как описано 8Беагег е! а1. в Те!гаБебгоп Бейегз, 1997, 38, 179-182.
Соединения формулы (II) и соли и их защищенные производные могут быть получены из гомоцистеина
или его защищенного производного расщеплением дисульфидной связи с образованием гомоцистеина или его защищенного производного и сочетанием с соединением формулы (IV)
или его защищенным производным, где Б1 представляет собой отщепляемую группу, например галогено, такую как бромо, или алкил, арил или эфирную аралкилсульфонатную группу, такую как толуолсульфонил.
Расщепление дисульфидной связи гомоцистена или его защищенного производного с образованием гомоцистеина или его защищенного производного может быть осуществлено способами, известными специалистам в данной области техники, например с использованием натрия в жидком аммиаке, дитиотрейтола или борогидрида натрия.
Защищенные производные гомоцистеина, например трет-бутиловый эфир Ν-трет-бутоксикарбонилгомоцистеина, могут взаимодействовать с соединениями формулы (IV) в условиях подходящего органического растворителя (например, толуола) по реакции, опосредованной основанием, таким как 1,8-диазобицикло [5.4.0] ундец-7-ен или подобным агентом, который может знать квалифицированный специалист.
Гомоцистеин, соединения формулы (IV) и его защищенные производные коммерчески доступны или могут быть получены способами органической химии, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Защитные группы, используемые при получении соединений формулы (I), могут быть использованы традиционным образом, например с использованием известных способов [Рго1ее11уе Сгоирз ΐη Огдаше 8упШе§18 Ьу ТБеобога Ш. Сгееп, 2-ηά ебйюп (1оБп ШИеу апб 8опз, 1991)]; в этой публикации описаны также способы удаления таких групп.
В вышеуказанных реакциях первичные амины подходящим образом защищают, используя ацильные группы, такие как третбутоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная группа, которые могут быть удалены в кислотных условиях, например обработкой хлороводородной кислотой или бромоводородной кислотой, или гидрогенолизом.
Специалисту в данной области техники ясно, что использование таких защитных групп может включать в себя ортогональную защиту аминогрупп в соединениях формулы (II) для облегчения селективного удаления одной группы в присутствии другой, делая таким образом возможной селективную функционализацию одной функциональной аминогруппы. Например, бензилоксикарбонильная группа может быть селективно удалена гидрогенолизом. Специалисту в данной области техники понятны также другие стратегии ортогональной защиты, доступные с помощью традиционных средств, как описано ТБеобога Ш. Сгееп (смотри выше).
Энантиомерные соединения по изобретению могут быть получены а) разделением компонентов соответствующей рацемической смеси, например при помощи хиральной хроматографической колонки, методами ферментного разделения или получением и разделением соответствующих диастереоизомеров, или б) прямым синтезом из соответствующих хиральных промежуточных соединений способами, описанными выше.
Возможное превращение соединения формулы (I) в соответствующую соль может быть удобно осуществлено путем взаимодействия с соответствующей кислотой или основанием. Возможное превращение соединения формулы (I) в соответствующий сольват или физиологически функциональное производное может быть осуществлено способами, известными специалистам в данной области техники.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложены новые промежуточные соединения для получения соединений формулы (I), например соединение формулы (II), как оно определено выше, или его энантиомер, соль или защищенное производное; в частности соединение, выбранное из (8)-2,7-диамино -5 -тио ге птановой кислоты, (8)-7№бензилоксикарбонил-2,7-диамино5-тиогептановой кислоты, (К, 8)-2,7-диамино -5 -тиогептановой кисло ты, (К,8)-7^бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты, (8)-2№трет-бутоксикарбонил-2,7-диамино5-тиогептановой кислоты, (8)-2№трет-бутоксикарбонил-7^бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты, (8)-трет-бутил-2^трет-бутоксикарбонил7№бензилоксикарбонил-2,7-диамино -5 -тио гептаноата, (8)-трет-бутил-2^трет-бутоксикарбонил-
2,7-диамино-5-тиогептаноата, (К,8)-2^трет-бутоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты, (К,8)-2^трет-бутоксикарбонил-7^бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты, (К,8)-трет-бутил-2^трет-бутоксикарбонил-7№бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5тиогептаноата и (К,8)-трет-бутил-2Ы-1рет-бутоксикарбонил-2,7-диамино -5 -тиогептаноата.
Некоторые защищенные производные соединений формулы (I) также полезны в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (I), в частности соединение, выбранное из (8)-2Ы-трет-бутоксикарбонил-7М-( 1 -иминоэтил)-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты, (8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбонил7Ν-( 1 -иминоэтил)-2,7-диамино-5 -тиогептаноата, (Κ,8)-2Ν -трет-бутоксикарбонил-7№( 1 иминоэтил)-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты, (К,8)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-7№( 1 -иминоэтил)-2,7-диамино-5-тиогептаноата и его соли и сольваты.
Для лучшего понимания изобретения в качестве иллюстрации приведены следующие примеры.
Примеры синтеза
Пример 1. Синтез (8)-[2-(1-иминоэтиламино)этил]-Ь-гомоцистеина или (8)-7Ν-(1иминоэтил)-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты (1) (8)-7№Бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановая кислота.
К жидкому аммиаку (130 мл), охлажденному до -80°С, добавляли Ь-гомоцистеин (3 г), затем добавляли металлический натрий (1,06 г) до тех пор, пока голубое окрашивание на будет сохраняться в течение 15 мин. После этого периода времени добавляли Ν-бензилоксикарбонил-этаноламинатозилат (8,16 г), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока аммиак не испарится. Остаток растворяли в воде (80 мл) и обрабатывали 0,5М натриевой солью ЭДТА (этилендиаминтетраацетат натрия) (2 мл). рН раствора доводили до 7,0 2н. серной кислотой, и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и ацетоном и сушили в вакуумном эксикаторе с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 5,3 г.
Масс-спектр М+Н 313.
(2) (8)-2,7-Диамино-5-тиогептановая кислота.
(8)-7№Бензилоксикарбонил-2,7-диамино5-тиогептановую кислоту (5,3 г) обрабатывали 45% НВг в уксусной кислоте (23 мл) в течение 1
ч. Образовывалась непластичная смола, и к смеси добавляли эфир для обеспечения полного осаждения продукта. Жидкость декантировали, а твердые вещества растворяли в горячем 8УМ. Этот горячий раствор обрабатывали пиридином до тех пор, пока не образуется осадок, и смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси 8УМ/вода с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 2,2 г, т.пл. 222°С (разл.).
(3) (8)-[2-(1-Иминоэтиламино)этил]-Ьгомоцистеин.
(8)-2,7-Диамино-5-тиогептановую кислоту (2,17 г) перемешивали в 1н. ΝαΟΗ (16,75 мл) до рН 10,5 при 0-5°С. К этому раствору постепенно добавляли гидрохлорид этилацетимидата (2,07 г), поддерживая рН 10,5 с использованием 1н. ΝαΟΗ. Когда реакция заканчивалась, рН доводили до 3 с использованием 1 н. НС1, и смесь направляли в колонку Боюсх АСХ8 с ионообменной смолой в Н+-форме. Колонку промывали до нейтрального рН, затем 2,5М пиридином и снова водой до нейтрального рН. Элюирование 0,5М аммиаком и сбор нингидрин-позитивных фракций выполняли после выпаривания. Полученный остаток обрабатывали 1н. НС1 до рН 4,5 и выпаривали досуха. Остаток затем обрабатывали этанолом и выпаривали досуха, а затем диэтиловым эфиром и выпаривали досуха с получением моногидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде густой белой пены.
Микроанализ продукта соответствовал 1,75 гидрату.
Найдено (вычислено): С 33,56 (33,45); Н 7,11(7,49); N 13,74(14,63).
Пример 2. (К,8)-[2-(1-Иминоэтиламино)этил]-О,Ь-гомоцистеин получали способами, аналогичными способам, использованным в примере 1, исходя из О.Б-гомоцистеина.
'Н ЯМР продукта соответствовал предлагаемой структуре.
Пример 2а.
Рацемический продукт примера 2 тщательно растворяли в двух составляющих энантиомерах [идентичных продукту (8) в примерах 1 и 4 и продукту (К) в примере 3], используя хиральную колонку ВЭЖХ Сго\упрас(+) и элюирование водной трифторуксусной кислотой при рН 2.
(8)-[2-( 1 -иминоэтиламино)этил] -Ь-гомоцистеин.
Микроанализ продукта соответствовал гидрату дитрифторацетатной соли ^Ηι7Ν3Ο28· (СБэСО2Н)2-Н2О.
Найдено (вычислено): С 31,06(30,97); Н 4,53(4,55); N 9,08(9,03).
СО Спектр (0,1н. водн. НС1) 210 (+0,80) нм.
(К)-[2-( 1 -Иминоэтиламино)этил] -О-гомоцистеин.
Микроанализ продукта соответствовал солевой форме. 1,67 трифторацетат.0,3 НС1.1,5 гидрат С8Н17^О28(СБ3СО2Н)1,6ГНС10,з4,5Н2О.
Найдено (вычислено): С 30,18 (30,40); Н 4,92 (4,97); N 9,53 (9,41); 8 7,41 (7,18); С1 1,86 (2,38); Б 21,36 (21,28).
СО Спектр (0,1н. водн. НС1) 210 (-0,64)нм.
Пример 3.
(Я)-[2-( 1 -Иминоэтиламино)этил] -Э-гомоцистеин получали способами, аналогичными способам, примененным в примере 1, начиная с Ό-гомоцистеина.
Пример 4. Синтез (8)-[2-( 1 -иминоэтиламино )этил]-Ь-гомоцистеина.
(1) (8)-7Ы-Бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановая кислота.
К жидкому аммиаку (430 мл), охлажденному до -80°С, добавляли Ь-гомоцистеин (10 г, 37,45 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и постепенно добавляли металлический натрий (3,18 г, 138,26 ммоль) в течение свыше 25 мин, давая возможность температуре подняться до температуры дефлегмации. Перемешивание продолжали при дефлегмации в течение дополнительных 30 мин, после которых добавляли Νбензилоксикарбонил-этаноламин-тозилат (25 г, 74,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи до тех пор, пока не испарится аммиак. Остаток перемешивали с водой (250 мл) при 40°С в течение 10 мин, охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали. рН раствора доводили до 7,0 2М серной кислотой, и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и ацетоном и сушили в вакуумном эксикаторе с получением (8)-7Νбензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты в виде белого твердого вещества, т.пл. 240°С (разл.).
(2) (8)-2№Трет-бутоксикарбонил-7№бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановая кислота.
К гидроксиду натрия (6,357 г, 159 ммоль) в воде (110 мл) добавляли (8)-7№бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановую кислоту (15,5 г, 49,67 ммоль), затем добавляли диоксан (55 мл). К этой смеси добавляли дитрет-бутилдикарбонат (16,26 г, 74,5 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре под азотом. После этого периода времени осажденные твердые вещества отфильтровывали, добавляли толуол (300 мл), и слои разделяли. Водный слой охлаждали и подкисляли до рН ~3 с использованием 1н. НС1. Подкисленную фракцию экстрагировали толуолом (4х100 мл) и этилацетатом (3х100 мл), и объединенные органические фракции сушили над Мд8О4. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении с получением (8)-2№трет-бутоксикарбонил-7№бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5тиогептановой кислоты в виде белой смолы.
Масс-спектр М+Н 413.
(3) Формиатная соль (8)-2№трет-бутоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты.
К метанолу (50 мл), охлажденному до 5°С под азотом, добавляли палладиевую чернь (0,678 г) всю сразу. К этому охлажденному раствору добавляли смесь метанола (50 мл) и муравьиной кислоты (11 мл, 196 ммоль) за период 1 мин, затем добавляли (8)-2№третбутоксикарбонил-7№бензилоксикарбонил-2,7диамино-5-тиогептановую кислоту (2 г, 4,85 ммоль) в метаноле (50 мл) за период 2 мин. Смеси давали возможность перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды, добавляли еще палладиевой черни (257 мл), и перемешивание продолжали в течение дополнительных 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через НуДо и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределялся между водой и этилацетатом, водный слой промывали дополнительным этилацетатом, и водный слой концентрировали с получением формиатной соли (8)-2№трет-бутоксикарбонил-
2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр М+Н 279 (65%), 223 (100%).
(4) Гидрохлорид (8)-2№трет-бутоксикарбонил-7N-(1 -иминоэтил)-2,7 -диамино -5 -тио гептановой кислоты.
К формиатной соли (8)-2№трет-бутоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты (2,154 г, 6,59 ммоль) в этаноле (50 мл) при комнатной температуре под азотом добавляли гидрохлорид 8 -(1 -нафтилметил)тиоацетимидата (3,70 г, 14,75 ммоль), затем добавляли этанол (50 мл). При перемешивании при температуре окружающей среды твердые вещества растворялись через 2 ч, и раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток обрабатывали водой, и водную фракцию промывали диэтиловым эфиром (4х50 мл). Концентрирование водной фракции в вакууме дало гидрохлорид (8)-2Ы-третбутоксикарбонил-7Ы-( 1 -иминоэтил)-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты в виде белого гигроскопичного твердого вещества.
Масс-спектр М+Н 320 (75%), 264 (100%), 220 (15%).
(5) (8)-[2-( 1 -Иминоэтиламино)этил]-Ьгомоцистеин.
К гидрохлориду (8)-2№трет-бутоксикарбонил-7№( 1 -иминоэтил)-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты (3,086 г, 8,69 ммоль) медленно добавляли 4н. НС1/диоксан (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром (3х20 мл). Водный слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в форме гидрохлорида в виде гигроскопического твердого вещества.
Масс-спектр М+Н 220.
'Н ЯМР (Ό2Ο) δ: 2,1-2,35 (5Н, т), 2,76 (2Н, ΐ), 2,87 (2Н, ΐ), 3,51 (2Н, ΐ), 4,12 (1Н, ΐ).
Пример 5. Синтез (8)-[2-(1-иминоэтиламино)этил]-Ь-гомоцистеина.
(1) (8)-трет-Бутил-2М-трет-бутоксикарбонил-7Ы-бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5 тиогептаноат.
К раствору трет-бутилового эфира Ν-третбутоксикарбонилцистеина (полученного восстановлением трет-бутилового эфира Ν-третбутоксикарбонилцистина дитиотрейтолом) (291 мг, 1 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) добавляли Ν-бензилоксикарбонил-этаноламинтозилат (349 мг, 1 ммоль) и 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (150 мкл, 1 ммоль), и смесь энергично перемешивали в течение ночи при комнатной температуре под азотом. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н. водным НС1 по 50 мл каждого. Дополнительный органический экстракт объединяли, и эти экстракты промывали водным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, затем сушили и упаривали. Очистка колоночной хроматографией привела к получению указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр М+Н 469 (25%), 369 (100%).
При альтернативном способе превращение продукта из примера 4, стадия (2), в его третбутиловый эфир с использованием Ν,Νдиметилформамид ди-О-трет-бутилацеталя или О-трет-бутил-1,1,1 -трихлорацетимидат дало указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества.
(2) Формиатная соль (8)-трет-бутил-2№ трет-бутоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептаноата.
К раствору (8)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-7№бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептаноата (1 г, 2,1 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли гидроксид палладия на углероде (20%, 0,5 г) и формиат аммония (1,34 г). Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждали и фильтровали через слой кремнезема, который хорошо промывали смесью этанол-вода 1:1, и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в форме формиатной соли.
Масс-спектр М+Н 335.
(3) Гидрохлорид (8)-трет-бутил-2№третбутоксикарбонил-7№( 1 -иминоэтил)-2,7-диамино-5-тиогептаноата.
Неочищенную формиатную соль (8)-третбутил-2№трет-бутоксикарбонил-7№2,7-диамино-5-тиогептаноата, полученную на стадии (2), суспендировали в 50 мл тетрагидрофурана, жидкость декантировали и смешивали с гидрохлоридом 8-( 1 -нафтилметил)тиоацетимидата (0,5 г, 2 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, а остаток распределялся между 25 мл эфира и 25 мл воды, затем 2 раза промывали эфиром; нижние водные экстракты объединяли и выпаривали с получением белой пасты. Ее дважды сушили сублимацией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого гигроскопичного твердого вещества.
Масс-спектр М+Н 376 (100%), 320 (15%), 276 (12%).
(4) (8)-8-[2-( 1 -Иминоэтиламино)этил]-Ьгомоцистеин.
Снятие защиты гидрохлорида (8)-третбутил-2№трет-бутоксикарбонил-7№(1-иминоэтил)2,7-диамино-5-тиогептаноата с использованием 4н. НС1 в диоксане способами, аналогичными способам, использованным в примере 4 стадия (5), дало (8)-8-[2(1-иминоэтиламино) этил] -Ь-гомоцистеин.
Характеризующие данные для указанного в заголовке соединения соответствовали данным для продукта примера 4.
Биологическая активность
1. Ингибирование οΝ08 и ίΝΟδ в кольцах аорты крысы.
Ингибирование οΝ08 и ίΝΟδ ίη κίΐιι в кольцах аорты крысы оценивали измерением усиления натяжения в кольцах, вызванное ингибированием синтазы Ν0. Для исследования базального тонуса (отражающего βΝΟδ) кольца грудной аорты с интактным эндотелием готовили как описано ранее (Веек е! а1. (1989) Вг. 1. Р1агто1. 96, 418-424), и получали совокупные концентрационные кривые для ингибиторов в присутствии следовых концентраций фенилефрина (ΕΌ10 ~10 нМ). Для исследования индуцированного тонуса гладкой мышцы (отражающего ίΝΟδ) кольца с оголенным эндотелием подвергли действию ЛПС (липополисахарида) (0,1 мкг/мл из δ.ΚρΙιοκη) в присутствии фенилефрина при приблизительно ΕΌ90 в течение 6 ч как описано ранее (Веек е! а1. (1990) Вюсйет. Βίοр1ук. Век. Соттип. 173. 541-547). Во время этого периода происходила прогрессивная потеря тонуса вследствие индукции ίΝΟδ. Затем получали совокупные концентрационные кривые для ингибиторов. Результаты приведены в следующей таблице:
ίΝΟδ 1С50 (мкМ) еNΟ8 %ингиб@.300 мкМ Селективность ίΝΟδ по сравнению с еNΟ8
Пример 1 0,73 43 >500-кратная
Пример 2 0,45 53 >500-кратная
Пример 3 6,6 20 >150-кратная
В противоположность, гидрохлорид 2-(1иминоэтиламино)этилцистеина (пример 4 из \νΟ 93/13055) имеет лишь 33-кратную селективность в отношении ίΝΟδ по сравнению с еNΟδ в таком же тесте.
2. Ингибирование ίΝΟδ в кортикальных срезах крысы.
Эффекты соединений на ίΝΟδ в срезах головного мозга крысы определяли как описано Ецгйпе и др. в 1. Βίο1. С1ет. (1994) 269, 2667726683 и П/акоат и др. в 1. №игосйет. (1995) 64, 636-642.
Синтез ΝΟ, стимулированный КС1 (54 нМ), оценивали по превращению 1 4С-аргинина в 14С-цитруллин за период 2 ч при 37°С в сре зах коры головного мозга крысы (0,2 мм х 0,2мм), нарезанных по ΜοΙΙ\ναίη, с последующим периодом преинкубации в течение 1 ч в отсутствии соединения или высокого содержания КС1.
Было определено, что соединение примера 1 имеет 1С50 220 мкМ, предполагающую приблизительно 300-кратную селективность в отношении ΪΝΘ8 по сравнению с πΝΘ8.
3. Способ определения пероральной биодоступности соединений-ингибиторов ΪΝΘ8.
Обработка животных.
Мышам (трем животным на один момент времени) вводили внутривенно (10 мг/кг) и перорально (50 мг/кг) тестируемое соединение в водном растворе. Образцы крови брали через определенные интервалы времени после введения, и получали плазму центрифугированием. Образцы хранили при -20°С до анализа.
Анализ соединений в плазме.
Плазму (50 мкл) депротеинировали и получали производное соединения с использованием четвертично-аммониевого реагента. Образцы затем впрыскивали в систему ВЭЖХ, и определяли концентрацию соединения, используя спектрометрическое детектирование.
Фармакокинетический анализ.
Концентрации в плазме, полученные вышеуказанным методом, вводили в фармакокинетический пакет программных средств (РКСЛБ версия 1.2§), и данные соразмеряли с использованием неразделительного метода. Пероральную биодоступность соединений определяли, сравнивая величины площади под кривой (ППК), вычисленные программными средствами, для перорального профиля с величинами ППК для внутривенного профиля. Периоды полужизни получали, соразмеряя моменты времени конечной фазы внутривенного профиля.
Было обнаружено, что (8)-[2-(1-иминоэтиламино)этил]-Б-гомоцистеин имеет пероральную биодоступность 55% и период полужизни 5,7 ч.
При повторном введении крысам внутривенных и пероральных доз 10 мг/кг (8)-[2-(1иминоэтиламино)этил] -Б-гомоцистеин имел биодоступность 92%.

Claims (2)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
СН, или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
2. Соединение формулы (I), выбранное из (К,8)-[2-(1-иминоэтиламино)этил]-ЭБгомоцистеина, (8)-[2-( 1 -иминоэтиламино)этил] -Б-гомоцистеина и (К)-[2-( 1 -иминоэтиламино)этил]-Э-гомоцистеина или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
3. Соединение формулы (I), которое представляет собой (8)-[2-(1-иминоэтиламино)этил]Б-гомоцистеин или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
4. Способ профилактики или лечения клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного.
5. Способ по п.4, при котором клиническое состояние выбрано из артрита, астмы, илеуса и мигрени.
6. Соединение формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в медицинской терапии.
7. Фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и возможно один или более чем один другой терапевтический ингредиент.
8. Применение соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота.
9. Применение по п.8, при котором клиническое состояние выбрано из артрита, астмы, илеуса и мигрени.
10. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или физиологически функционального производного, который включает в себя:
(II) (1) взаимодействие соединения формулы или его энантиомера, соли или защищенного производного с соединением формулы (III) ’ (III) ь
или его соли, где Б представляет собой отщепляемую группу, с последующими стадиями, следующими в любом порядке;
(2) возможное удаление любых защитных групп;
(3) возможное отделение энантиомера от смеси энантиомеров;
(4) возможное превращение продукта в соответствующие его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
11. Соединение, выбранное из (К,8)-7Ы-бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептановой кислоты, (8)-2Ы-трет-бутоксикарбо нил-2,7 -диамино 5-тиогептановой кислоты, (8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбонил7Ы-бензилоксикарбонил-2,7-диамино-5-тиогептаноата, (8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбонил-
2,7-диамино-5-тиогептаноата, (К,8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбонил-7Ы-бензилоксикарбонил-2,7-диамино -5тиогептаноата и (К,8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбонил-2,7-диамино -5 -тиогептаноата.
EA199900532A 1997-01-13 1998-01-09 Ингибиторы синтазы оксида азота EA002033B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78340297A 1997-01-13 1997-01-13
PCT/EP1998/000096 WO1998030537A1 (en) 1997-01-13 1998-01-09 Nitric oxide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900532A1 EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
EA002033B1 true EA002033B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=25129141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900532A EA002033B1 (ru) 1997-01-13 1998-01-09 Ингибиторы синтазы оксида азота

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958277B1 (ru)
JP (1) JP3251301B2 (ru)
KR (1) KR20000070070A (ru)
CN (1) CN1149190C (ru)
AP (1) AP1204A (ru)
AR (1) AR011069A1 (ru)
AT (1) ATE209183T1 (ru)
AU (1) AU723095B2 (ru)
BR (1) BR9806870B1 (ru)
CA (1) CA2277877C (ru)
CO (1) CO4950524A1 (ru)
CY (1) CY2263B1 (ru)
CZ (1) CZ293099B6 (ru)
DE (1) DE69803272T2 (ru)
DK (1) DK0958277T3 (ru)
EA (1) EA002033B1 (ru)
EE (1) EE04013B1 (ru)
ES (1) ES2168737T3 (ru)
HK (1) HK1021531A1 (ru)
HU (1) HU226241B1 (ru)
ID (1) ID21981A (ru)
IL (1) IL130551A (ru)
IS (1) IS1847B (ru)
MY (1) MY117948A (ru)
NO (1) NO312192B1 (ru)
NZ (1) NZ336379A (ru)
PE (1) PE44599A1 (ru)
PL (1) PL189973B1 (ru)
PT (1) PT958277E (ru)
RS (1) RS49673B (ru)
SK (1) SK283201B6 (ru)
TR (1) TR199901680T2 (ru)
TW (2) TW538021B (ru)
WO (1) WO1998030537A1 (ru)
ZA (1) ZA98179B (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors
GB9811599D0 (en) * 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB9903404D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
DK1265859T3 (da) * 2000-03-24 2006-05-01 Pharmacia Corp Amidinoforbindelser der er nyttige som nitrogenoxidsyntaseinhibitorer
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
JPWO2003022309A1 (ja) * 2001-09-10 2004-12-24 小野薬品工業株式会社 アレルギー疾患治療剤
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
EP1528921A2 (en) * 2002-08-02 2005-05-11 Pharmacia Corporation Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
CN102137858B (zh) 2008-05-23 2014-07-23 潘米拉制药有限责任公司 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
MX2011009724A (es) 2009-03-19 2011-10-14 Merck Sharp & Dohme Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen del factor de transcripcion basico de cierre de leucina 1 de homologia de btb y cnc 1, usando el listado de secuencias de acido nucleico corto de interferencia.
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US20120035237A1 (en) 2009-04-24 2012-02-09 Diane Mary Coe Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
JO3025B1 (ar) 2009-04-30 2016-09-05 Glaxo Group Ltd الأندازولات المستبدلة بالأوكسازول كمثبطات كيناز pi3
DE102009050171A1 (de) 2009-10-21 2011-04-28 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
EP3046563B1 (en) 2013-09-22 2019-05-29 Calitor Sciences, LLC Substituted aminopyrimidine compounds as pi3-kinase inhibitors
JP6538148B2 (ja) 2014-03-28 2019-07-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
AU2015260841A1 (en) 2014-05-12 2016-12-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000504041A (ja) 2000-04-04
BR9806870A (pt) 2000-04-18
CA2277877C (en) 2008-01-08
HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
KR20000070070A (ko) 2000-11-25
AU6208398A (en) 1998-08-03
SK283201B6 (sk) 2003-03-04
CO4950524A1 (es) 2000-09-01
CN1249744A (zh) 2000-04-05
HU226241B1 (en) 2008-07-28
EE9900281A (et) 2000-02-15
AU723095B2 (en) 2000-08-17
ID21981A (id) 1999-08-19
AP9901603A0 (en) 1999-09-30
EP0958277A1 (en) 1999-11-24
TR199901680T2 (xx) 1999-09-21
NZ336379A (en) 2001-01-26
NO312192B1 (no) 2002-04-08
EE04013B1 (et) 2003-04-15
DE69803272D1 (en) 2002-02-21
JP3251301B2 (ja) 2002-01-28
HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
IL130551A0 (en) 2000-06-01
ATE209183T1 (de) 2001-12-15
MY117948A (en) 2004-08-30
PL334368A1 (en) 2000-02-28
TW502010B (en) 2002-09-11
NO993429D0 (no) 1999-07-12
CZ293099B6 (cs) 2004-02-18
BR9806870B1 (pt) 2009-05-05
TW538021B (en) 2003-06-21
PE44599A1 (es) 1999-05-05
CY2263B1 (en) 2003-07-04
CA2277877A1 (en) 1998-07-16
PT958277E (pt) 2002-05-31
ES2168737T3 (es) 2002-06-16
DK0958277T3 (da) 2002-02-18
IS5094A (is) 1999-06-25
PL189973B1 (pl) 2005-10-31
IL130551A (en) 2004-01-04
EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
WO1998030537A1 (en) 1998-07-16
YU31399A (sh) 2002-06-19
AP1204A (en) 2003-09-15
CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
HK1021531A1 (en) 2000-06-16
NO993429L (no) 1999-07-12
CN1149190C (zh) 2004-05-12
ZA98179B (en) 1999-07-09
SK93399A3 (en) 2000-03-13
EP0958277B1 (en) 2001-11-21
IS1847B (is) 2003-02-07
DE69803272T2 (de) 2002-07-18
AR011069A1 (es) 2000-08-02
RS49673B (sr) 2007-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002033B1 (ru) Ингибиторы синтазы оксида азота
JP3839256B2 (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤
KR100853049B1 (ko) 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HRP980381A2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU