TW538021B - Novel amidino compound and their use in therapy - Google Patents

Novel amidino compound and their use in therapy Download PDF

Info

Publication number
TW538021B
TW538021B TW088103866A TW88103866A TW538021B TW 538021 B TW538021 B TW 538021B TW 088103866 A TW088103866 A TW 088103866A TW 88103866 A TW88103866 A TW 88103866A TW 538021 B TW538021 B TW 538021B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
diamino
formula
acid
butoxycarbonyl
Prior art date
Application number
TW088103866A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Mansfield Beams
Martin James Drysdale
Karl Witold Franzman
Anthony Joseph Frend
Harold Francis Hodson
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of TW538021B publication Critical patent/TW538021B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

538021 μ Β7 五、發明説明 本發明係關於新穎脒基化合物， 用途，特別作用可謗生性一氧化氮 '用於冶療之 劑。 乳G虱口成鉍 < 選擇性抑制 ^ 2氮為可溶鳥#料酸環化酶之内生刺激劑，涉及 夕種生物過程。產生過量—氧化氮也牽涉到多種病情… :敗血性休克及多種發炎病。* L-精胺酸以生物化學方= 合成一氧化氮，係由一氧化氮N〇合成酶催化。曾經敘^ 夕種一氧化氮NO合成酶抑制劑並提示供治療用。 更為晚近’本領域之目的係提供對可謗生No合成酶 (iNOS)或神經元N〇合成酶（nN〇s)比較内皮no合成酶 (eNOS)具有選擇性的no合成酶抑制劑。 如此’ WO 93/13055敘述下式選擇性NO合成酶抑制劑 Y NH, I I 2
HN C — NH ——Q — CH — C〇2H 及其鹽，及醫藥可接受性酯類及醯胺類，其中：
Rl為Ci_6直鍵或分支鍵燒基，C2-6婦基，〔2-6快基’ C3-6環烷基或C3-6環烷基Ci_6烷基； Q為含3至6個碳原子，且選擇性由一或多個C u彡兕基 取代之伸燒基，伸缔基或伸決基； 式-(CH2)pX(CH2)q-基，此處p為2或3，q為1或2及X 為S(0)x，此處X為0、1或2，〇或nr2，此處R2為H或 C 1 - ό貌基 ·’ 或 -4- 度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規;(¾ ( 210 X 297公兑 1 11 I - · -- (¾先閱讀背而之注Φ事項再填{巧本頁j 經濟部中央標枣局員工消费合作社印製 538021 A7 B7 五、發明説明（2 式-(CH2)rA(CH2)s-基，此處 r 為 〇、1 或 2，s 為 〇、1 或2，及A為3至6員碳環系環或雜環系環，其可選擇性 由一或多個適當取代基取代，例如C i _6規基，c i _6燒氧基， 羥基，i原子，硝基，氰基，三氟Ci_6烷基，胺基， 1-6 烷基胺基，或二C i _6烷基胺基。 發明人發現屬於WO 93/13 055範圍之化合物亦為選擇性 iNOS抑制劑’具有優點包括半生期長，於活體内投藥時具 ,有口服生體利用性。 因此’根據本發明提供一種式（I)化合物 :· = · —II ......... u 1 !il ........... ij —-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
co. 0) ''ll 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 式（I)於胺基酸基包含非對稱中心，雖然以精胺酸之天然 L或（S)組態為佳，但預期式⑴包含（S)及（R)對映異構物呈 大體純質形式，或以任一種比例混合。 如此於替代例中，本發明提供一種選自下列之化合物： (R/S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基]-DL-高半胱胺酸 (S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基pL-高半胱胺酸；及 (R)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基]-D-南半腕胺酸 及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物。 較佳態樣中，本發明提供（S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙 基]-L -南半胱胺酸或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 -5- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210Χ29ϋ 538021 A7 ___________ —__B7 五、發明説明（3 ) -- 特佳態樣中，本|日月4 發月才疋供（S)-[2_(l-亞胺基乙基胺基）乙 基]-L-咼半胱胺酸或其鹽。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) …適口 w藥用&式⑴化合物之鹽類及溶劑合物為其中相 $離子或結合溶劑為醫藥可接受性者。但含有非醫藥可接 =性相對離子或相關溶劑之鹽類及溶劑合物屬於本發明之 範圍，例如作為製備其它式⑴化合物及其醫藥可接受性 鹽、溶劑合物及生理功能衍生物之中間物。 生理功能衍生物”一詞表示具有與自由態式⑴化合物相 同生理功能乏式⑴化合物之化學衍生物，例如經由於體内 轉化而可具有相同功能。根據本發明，生理功能衍生物範 例包含酷類’醯胺類及胺甲酸酯類；較佳酯類及醯胺類。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 根據本發明之適當鹽類包含與有機及無機酸或鹼生成之 鹽類。醫藥可接受性酸加成鹽包含由下列各種酸生成之 里 氣鼠故’ A臭’硫酸’挥樣酸，酒石酸，鱗酸，乳 皆义’丙酮酸，乙酸，三氟乙酸，丁二酸，草酸，反丁婦二 酸’順丁烯二酸，草醯乙酸，甲烷磺酸，乙烷橫酸，對_ 甲苯磺酸，苯磺酸及羥乙基磺酸。醫藥可接受性鹼鹽包含 按鹽’驗金屬鹽如鋼及_鹽，驗土金屬鹽如舞及鎂鹽，及 與有機鹼如二環己基胺及N-甲基-D-葡萄糖胺形成的鹽。 式（I)化合物之醫藥可接受性酯類及醯胺類具有酸基轉 化成C i _ 6坑基，芳基，芳基C 1 _ 6燒基或胺基酸@旨或醯胺。 式（I)化合物之醫藥可接受性醯胺類及胺基甲酸酯類具有 胺基轉化成C i _ 6燒基，芳基，芳基C 1 · 6坑基或胺基酸酿胺 或胺基甲酸酯。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇/2仏公兑） 538021 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 如前述，式⑴化合物如下NOS抑制檢定分析驗證為N〇 合成酶抑制劑。 因此，式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽類、溶劑合物及 生理功能衍生物可用於預防及治療適合使用NO合成酶抑 制劑，特別iNOS抑制劑的臨床病情。此等病情包含發炎 情況，休克狀態，免疫障礙，及胃腸活動力障礙。式⑴化 合物及其醫藥可接雙性鹽類、溶劑合物及生理功能衍生物 也可用於預防及治療中樞神經系統病包含偏頭痛。 休克狀態表示因過量產生NO引起的病症，例如敗血性 休克，出血性休克，創傷性休克，或因猛暴性肝衰竭引起 的休克，或使用細胞激素如TNF，IL-1及IL-2治療，或細 胞激素謗生劑如5,6-二甲基黃烯酮乙酸治療引起的休克。 發炎病情及免疫障礙範例包含關節疾病例如關節炎（例 如類風濕性關節炎，骨關節炎，彌補術關節衰竭），或胃腸 道（例如潰瘍性結腸炎，柯恩氏病，及其它發炎性腸病）， 胃炎及因感染引起的黏膜發炎，因非類固醇抗炎藥謗發的 腸病fe:)’肺臟方面（例如成人呼吸窘迫症候群，氣喘，囊 性纖維化，或慢性阻塞性肺疾），心臟方面（例如心肌炎）， 神經組織方面（例如多發性硬化），胰臟方面（例如糖尿病及 其併發症），腎臟方面（例如腎小球性腎炎），皮膚方面（例如 皮炎’乾癬，濕疹，蓴痲疹），眼方面（例如青光眼）以及移 植器官（例如排斥），及多器官病（例如系統性紅斑性狼瘡） 及病毒或細菌感染的發炎後遺症。 此外’有證據顯示動脈粥瘤硬化因iN〇S產生過量N0及
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210 X 297AJTT L, _ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 538021 Μ 五、發明説明（5 ) 窒=缺血（有或無再灌流）例如腦病變或缺血性心臟病。 胃腸活動力病變包含腸每：宏彳 、 夂已^肪、久塞例如手術後腸絞塞及敗血病 之腸絞塞障礙。 中框神經系統病一詞表示產峰讲曰Λ 座生過I N〇促成的疾病例如 偏頭：，精神病’焦慮不安，精神分裂，睡眠障礙，腦缺 血’中極神經系統(CNS)創冑’癲癇，多發性硬化，愛滋 病（Ams)性癡呆’慢性神經變性病（例如b吻性瘦 呆，，予丁頓氏病’巴金森氏病，或阿兹海默氏病）及急慢性 疼痛，以及有關非瞥卜脸| $ 戸月上腺素激性非膽鹼激性神經相關病 症，例如異常勃起、肥胖及攝食過度。 ，急，疼痛實例包含肌肉骨頭痛广手術後疼痛及手術疼 痛U疼痛只例包含慢性發炎性疼痛（例如類風濕性關節 炎及骨關節炎）’神經病變疼痛（例如癌療後神經痛，糖尿 病相關神，I病& ’二叉神經痛’功能性腸障礙相關疼痛例 如刺激性腸症候群，非心源性胸痛及交感神經維持的疼痛） 以及癌症及纖維肌肉痛引起的疼痛。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 此外’抑制NO合成酶具有下列優點：預防hiv感染引 (淋巴、、’田胞抽 < ’增加放射性治療過程腫瘤對放射性的敏 感度’及減少腫瘤生長、腫瘤進行、血管新生及腫瘤轉移。 ^此〕本發明提供一種於哺乳類例如人類治療適合使用 :氧化氮合成酶抑制劑例如lN〇s抑制劑的臨床病情之預 防或療方法，該方法包括投予治療有效量之式（I)化合 物，或其醫藥可接受性鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 特別’本發明提供一種預防或治療發炎及/或免疫病症如關 -8 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼 538021 A7 --_ B7 五、發明説明（6 ) =入或氣喘之方法。較佳態樣中，本發明提供—種預防或 ~療選自關節炎，氣喘，腸绞塞及偏頭痛。 昆曰代例中’也提供一種式⑴化合物或其醫藥可接受性 ^、溶劑合物或生理功能衍生物用於治療，特別用於哺乳
員例如人類治療適合一氧化氮合成酶抑制劑，例如iNOS =制劑的臨床病情的預防或治療。特別，提供—種式⑴化 -物或其齑藥可接受性鹽、溶劑合物或生理功能衍生物供 一防或療發炎及/或免疫病症如關節炎或氣喘。較佳態樣 中’ k供一種式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑合物 或生理功能衍生物供預防或治療關節炎、氣喘、腸絞塞及 偏頭痛。 經濟部中央標準局员工消f合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #1 達成治療效果需要的式（I)化合物或其醫藥可接受性 鹽、落劑合物或生理功能衍生物數量當然隨特定化合物、 投藥途徑、接受治療的個體，及接受治療的特定障礙或疾 病而異。本發明化合物可經口或藉注射以01至15〇〇毫克/ 千克/日，較佳0.1至500毫克/千克/日之劑量投藥。成人之 劑量範圍通常為5毫克至35毫克/曰，及較佳5毫克至2克 /曰敲背丨或其它以分立單元提供的劑型，方便地含有可以 此種劑量或其數倍劑量發揮效果的本發明化合物，例如每 單位含有5毫克至500毫克’通常約10亳克至2〇〇毫克。 本發明也提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑合 物或生理功能衍生物用於製造適合使用一氧化氮合成酶抑 制劑如iNΟS抑制劑的臨床病情，例如發炎及/或免疫病广 如關節炎或氣喘之預防或治療用藥之用途。較佳態樣中， -9- ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格(210Χ 297λ>/Γ) ' ---— 538021 kl ______ B7______ 五、發明説明（7 ) 提供一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑合物或生 理功能衍生物用於製造選自關節炎、氣喘、腸絞塞及偏頭 痛等6¾床病情之預防或治療用藥。 後文中，”活性成分，，表示式（I)化合物或其醫藥可接受性 鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 根據本發明之又一態樣，提供一種製備式（I)化合物或其 鹽、溶劑合物或生理功能衍生物之方法，該方法包括： .、（1)式（II)化合物 (Η) L---------m衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ΝΗ， 或其對映異構物、鹽或經保護衍生物與式（ΙΙΙ)化合物
X (III)
、1T 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 或其鹽反應’其中L為離去基，最適合cr_6院氧基，如乙 氧基或燒硫基，芳烷硫基或芳硫基例如苄硫基或丨_或萘 基甲硫基；接著為下列各步騾可以任一種順序進行： (ii) 選擇性去除保護基； (iii) 選擇性由對映兴構物混合物中分離一種對映異構物； (叫將產物選擇性轉化成對應鹽、溶劑合物或其生理功能衍 生物。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297^- f A7 B7 538021 五、發明説明（8 當L為C丨-6烷氧基時，4 L μ /^ ττ
如上步驟⑴之反應可於鹼性pH 例如p Η 8至1 1，適合D η 1 η《 ΡΗ 10,5，及於適當溫度例如-5 °C至 2〇 °C，適合0至5 °c進杆。A τ 、 ^ 丁 〶L為燒硫基，芳燒硫基，或 芳殖基時，反應可於有機溶劑如四氫吱喃或C“醇如乙醇 於中等溫度如1Gi4『c ’適合於周圍溫度進行。 式（III)化合物及其鹽麵五古《 I螭為市面可得，或可藉業界人士眾 所周知的有機化學方法製偌，M 1 I備例如由shearer等述於四面體 函件 1997, 2X 179-182。 、 式（II)化合物及其鹽，及你俣 久、，、工保濩何生物可由高胱胺酸： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H0，c
、1T 或其經保護衍生物製備，嗜邀、本 ^ 4，套係將雙硫鍵割裂形成高半 胱胺或其經保護衍生物；及與式（IV)化合物 (IV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其經保護衍生物偶合，其中L1為離去基如_原子如溴或 烷基’芳基或芳烷基磺酸酯如甲苯磺醯基。 割裂高胱胺酸或其經保護衍生物之雙硫鍵聯形成高半胱 胺酸或其經保護衍生物可藉業界人士眾所周知 如使用鈉於液態氨 之方法，例 硫赤絲醇或硼氫化鈉進行 -11 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公筇） 538021 A7 B7 五、發明説明（9 ) 南半胱胺酸之經保護衍生物，例如N-第三丁氧談基高丰 胱胺酸第三丁酯可與式（IV)化合物於反應條件下於適當有 機溶劑（例如甲苯）於驗如1，8 -二吖雙環[5.4.0 ]十一破-7 -輝 或類似化學劑（業界人士已知）媒介的反應反應。 南胱胺酸，式（IV)化合物及其經保護衍生物為市售，或 可藉業界人士眾所周知的有機化學方法製備。 製備式（I)化合物使用的保護基可以習知方式使用，例如 使用Theodora w Green述於，•有機合成保護基，，第二版（約賴 威利父子公司，1991年）之方法，其中也敘述保護基之去 除方法。 W述反應中，第一胺類適合使用醯基如第三丁氧羰基或 芊氧羰基保護，可於酸性條件下例如使用氳氯酸或氫溴酸 處理，或藉氫解去除。 如業界人士了解，使用此等保護基包含於式（H)化合物正 叉保護胺基，以輔助於其它基存在下選擇性去除一個基， ::了選擇性官能化單一胺基官能基。例如苄氧羰基可藉 風解選擇性去除。業界人士了艇並亡 一 耒介人士了解其匕習知手段可利用的正 交保護策略，如Theodora w Green(參見上文）所述。 經濟部中央標準為員工消费合作社印製 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 本:明之對映異構化合物可藉下列方法獲得：⑷例如利 = =析柱’酶光學分剖方法，或製備與分離適當 非對映井構物而分離對應外消旋混合物中之各種成分 (b)藉珂述万法由適當光.學活性中間物直接合成。 $ 式⑴化合物選擇性轉化成對應鹽可方便 酸或鹼反應進行。式（I)化合物選擇性轉化成^ 通" 评化成對應溶劑合物
-12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) 八4规怙（210/297公石" 538021 A7 ____ B7 五、發明説明（1〇) "'~ 一^ 或生理功能衍生物，可藉業界人士眾所周知的方法進行 根據又一態樣，本發明提供製備式⑴化合丁 切< _頭中間 物，例如如上定義之式（II)化合物，或其對映異構物、躏/ 經保遵付生物，特別選自下列之化合物： ' (S)-2,7-一^胺基-5-硫庚酸； (S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (R，S)-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (R,S)-7N-芊氧羰基_2,7_二胺基-5-硫庚酸； (S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-碱庚酸； (S)-2N-第三丁氧羰基-7N-爷氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (8)-第二丁基-21^-第三丁氧幾基-71^-%氧幾基-2,7-二胺基-5-硫庚酸酯； (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-2,7-，胺基-5-硫庚酸醋； (R，S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (R，S)_2N-第三丁氧羰基- 7N-爷氧談基-—胺基-5-硫庚 酸； (R，S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7N-芊氧羰基-2,7-二胺 基-5-硫庚酸酯；及 (R，S)-第三丁基- 2N -第二丁氧談基-2,7- ^一胺基-¾庚酸醋。 某些式⑴化合物之經保護基衍生物也可用作製備式（I) 化合物，特別選自下列化合物之中間物： (S)-2N-第三丁氧羰基-7N_(1_亞胺基乙基）_2,7_二胺基-5-硫 酸； (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7N-(1_亞胺基乙基）_2,7- -13- ___ 本纸張尺度適用中國國家標举（CNS ) /\4&格(210X297.公i ) #! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\'5 經;«-部中央標隼局貝工消费合作社印製 538021 Α7 Β7 " ----—_____—_____________—--- 五、發明説明（11 ) 一胺基-5 -硫庚酸酉旨； (R，S)-2N-第三丁氧羰基-7Ν-(1·亞胺基乙基）-2,7-二胺基- 5-硫庚酸； (R，S)-第三丁基_2Ν-第三丁氧羰基-7Ν-(1-亞胺基乙基）· 2，7 -二胺基-5 -硫庚酸酯； 及其鹽及溶劑合物。 欲更了解本發明，舉出下列實例供舉例說明。 亞胺基乙基胺基）乙基1-L-高半胱胺醢戎（S)-7N- LLl要胺基乙基）-2，7 -二胺基-5-硫庚酸之合成 ⑴0)-71^-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庵_ 於液態氨（130毫升）冷卻至-80。(：内加入^高胱胺酸 克）’接著加入鈉金屬（1.06克）至藍色持續15分鐘。經此 間後，加入甲苯磺酸N-苄氧羰基-乙醇胺鹽（816克），及 應於周圍溫度攪拌至氨氣揮發為止。殘餘物溶解於水（ 笔升），及以0.5M EDTA.鈉鹽（2毫升）處理。溶液pH以： 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ ----^-------! (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁 硫酸調整至7.0 ，過濾去除生成的白色沉澱，以冷水及 酮洗滌，及於真空乾燥器脫水獲得標題化合物呈=色固 5.3 克。 質譜M + H 3 13 (ii)i_S)-2,7-二胺基- 5- ¾ 庚酸 (S”N-爷氧羰基_2,7_二胺基_5_硫庚酸(53 w以㈣ -14 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) 538021 kl --------------B7 五、發明説明（12) ~^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化氫於乙酸（23毫升）處理1小時。形成棘手膠體，添加鍵 至混合物確保產物完全沉澱。傾析去除液體，固體溶解於 S VM。熱溶液以吡啶處理至沉澱持續不退，使混合物冷卻 至室溫。所得沉澱經過濾去除，及由SVM/水再結晶獲得標 題化合物呈白色固體2 2克，mp 222 °C (分解）。 ㈣亞胺基乙基胺基）乙基卜L-高丰胱胺醢 (3)-2,7-二胺基-5-硫庚酸（2.17克）於0-5。(：攪拌入11^氣 氧化鋼（16.75毫升）至pH 10.5。溶液内分成數份加入乙月亏 酸乙酯氫氯酸鹽（2.07克），pH以IN NaOH維持於10 5。 反應完成時，pH以IN HC1調整至3，混合物施用至杜威 (Dowex) AGX8 H+離子交換柱。柱洗滌至中性，然後以2 5M 口比淀洗滌，然後再度以水洗滌至中性。以〇 5M氨溶離，及 於激發後收集所得寧德林（ninhy drin)陽性部分。所得殘餘 物以IN HC1處理至pH 4.5，蒸發至乾。然後殘餘物以乙 醇處理及蒸發至乾，然後以乙醚處理，及乙醚蒸發至乾， 獲得標題化合物之一鹽酸鹽呈硬質白色發泡體。 產物之顯微分析與1.75水合物符合一致：實測值（計算 值）·· C 33.56 (33.45) ; Η 7.11 (7.49)，N 13.74 (14.63) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 實例2 (R/S) [2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基卜d,L-南半脱胺酸係 藉類似實例1所述方法始於D，L-高胱胺酸製備。 產物之iH NMR係與提示之結構符合一致。 實例2a 貫例2外消旋產物使用光學活性Crownpac( + )HPLC柱及 -15- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4^1ΓΓ7ΐ〇Χ297.ϋΊ ' 經濟部中央標隼局員工消费合作社印¾ 538021 A7 B7^___ 五、發明説明（13) 於ρ Η 2以三氟乙酸溶離，而大體光學分割成兩種組成對映 異構物[同實例1及4之（S)產物及實例3之（R)產物]。 (S)-[~2-n-亞胺某乙基胺基）乙碁]-高半胱胺酸 產物之顯微分析係與二-三氟乙酸鹽水合物C8Hi7N3〇2S. (cf3co2h)2. h2o 符合一致。 實測值（計算值c 3 1.06 (30.97); Η 4.53(4.55)，N 9.0 8 (9.03)CD 光譜（〇. IN 鹽酸水液）21〇 ( + 0.80) nm。 (R) -『2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基I·0·高半胱胺酸 產物之顯微分析係與鹽形式符合一致。1 ·67三氟乙酸 鹽.0.3 鹽酸鹽·1·5 水合物 CsHnNgC^S, (CF3C02H)i.67. HC10 3. 1.5 H2〇 實測值（計算值）：C 30.18 (30.40); Η 4.92 (4.97)，N 9.53 (9.41)，S 7.41 (7.18)，Cl 1.86 (2.38)，F 21.36 (21.28)。 CD 光譜（〇. IN 鹽酸水液）2 10 (-0.64) nm。 實例3 (R)_[2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基]-D-高半胱胺酸係藉類 似實例1使用之方法始於D-高胱胺酸製備。 實例4 (S) -『2-n-亞胺基乙基胺基）乙某高半胱胺酸之合成 (!) (8)-7>4-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸 於冷卻至-80 °C之液態氨（430毫升）内加入L-高胱胺旅 (1 〇克，3 7.45毫莫耳）。移開冷卻浴’及以25分鐘時間遂 份加入鈉金屬（3.18克，1 38.26毫莫耳），使溫度升高彡部 ______ Ί __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^ί格（21〇Χ297公兑) J _IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 538021 A 7 B7 ' ' " " — —" 一 -------- _ 五、發明説明（14) 流溫度。又持續回流攪拌3 0分鐘，隨後加入甲苯磺酸N-芊氧羰基-乙醇胺鹽（25克，74.9毫莫耳），及反應於周圍溫 度攪捽隔夜至氨氣揮發去除。殘餘物於40 °C與水（250毫升） 共同攪拌1 0分鐘，冷卻至室溫及過濾。溶液之pH以2M 硫酸調整至7.0 ，所得白色沉澱經過濾出，以冷水及丙酮 洗滌及於真空乾燥器脫水獲得（S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺 基-5-硫庚酸呈白色固體，Mp 240 °C (分解）。 (n)(S)二2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基·2,7_二胺 (S)-7N-苄氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸（15.5克，49.67 毫莫耳）添加至氫氧化納（6.357克，159毫莫耳）於水（11〇 毫升）’接著加入一 σ号燒（5 5毫升）。混合物内加入二碳酸二 第三丁酯（16.26克，74.5毫莫耳），及混合物於室溫於氮氣 下攪拌隔夜。於此段時間後，過濾去除沉澱固體，加入甲 苯（3 00毫升）及分離各層。水層經冷卻，及使用iN HC1調 整為酸性至pH約3。酸化部分以甲苯（4 χ 1〇〇毫升）及乙 酸乙酯（3 X 100毫升）萃取，合併有機部分以硫酸鎂脫水。 於減壓下濃縮合併有機層獲得（S)_2N-第三丁氧羰基-7N-爷氧後基-2，7 -二胺基-5 -硫庚酸呈白色膠體。 質譜M + H 413 (111) 於氮氣氛下於冷卻至5 t:之甲醇（50毫升）内全部一次加 入免黑（0.678克）。冷溶液内以1分鐘時間加入甲醇（5〇毫 -17- 本纸張尺度適用中國國家標i ( CNS ) λΤ規H 210 X 297^^ 一~ . _ nmm umi ml· ml m-n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 538021 \Ί
五、發明説明（15 升）及甲酸（Π毫升’ 196毫莫耳）之混合物，接著以2分鐘 時間加入（3)-2^第三丁氧羰基-7〜苄氧羰基-2,7-二胺基_ 5-硫庚酸（2克，4.85毫莫耳）於甲醇（5〇毫升）。任混合物於 周溫攪拌隔夜，加入更多量鈀黑（257毫克），及又持續攪拌 3小時。反應混合物經海夫洛（Hyflo)過濾，及於減壓下濃 縮。殘餘物分配於水與乙酸乙醋，水層以更多量乙酸乙酉旨 洗滌，水層濃縮獲得（S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基 硫庚酸甲酸鹽呈白色固體。 質譜 M + H 279(65%)’ 223(100%) (iv) (S)-2N-第三丁氧羰基-7Ν-Π-亞胺某乙基）-2,7-二胺某.
f請先閱讀背面之注意事¾再填寫本百C
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 5-硫庚酸鹽酸鹽 於室溫於氮下於（S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫 庚酸甲酸鹽（2.154克，6.59毫莫耳）於乙醇（50毫升）内加入 S-(l-莕基甲基）硫乙肋酸鹽鹽酸鹽（3.70克，14.75毫莫 耳），接著加入乙醇（5 0毫升）。於周圍溫度攪:拌，2小時後 固體溶解及溶液攪拌隔夜。反應經真空濃縮，殘餘物以水 處理，水相以乙醚（4 X 5 0毫升）洗滌。真空濃縮水液部分 獲得（S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(1-亞胺基乙基）_2,7·二胺基 -5-硫庚酸鹽酸鹽呈白色吸濕性固體。 質譜 M + H 320(75%)，264(100%)’ 220(15%) (v) (S )-『2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基]-L-高半胱胺酸 於（S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(1-亞胺基乙基）-2,7-二胺基 -5-硫庚酸鹽酸鹽（3.086克，8.69毫莫耳）緩慢加入4N鹽酸 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 公疗 訂 # 538021 A7 B7 五、發明説明（16) / 二 經 呤烷（20亳升），反應混合物於周園溫度攪拌隔夜 真空；辰縮’殘餘物溶解於水及以乙駿（3 X 2 0喜4 . r ^ 毛开）洗滌。 水層經真空濃縮獲得標題化合物呈鹽酸鹽， 體。 主及濕性固 質譜 M + H 220 ; 4 NMR(D20)(5 : 2.1-2.35 (5H πη 5 J，2.7 6(2Η，t)，2.87 (2Η，t)，3.51 (2Η，t)，4.12 (1Η，t)。 實例5 亞胺l乙基胺基）乙基]-L-高 ⑴H)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基? 基-5-硫庚酸酯 於N-第三丁氧羰基半胱胺酸第三丁酯（經由以 崎赤絲
*l·--------%—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 經濟部中央標隼局K工消費合作社印製 醇還原N-第三丁氧羰基胱胺酸第三丁酯製備）（2^毫呑^ 1毫莫耳）於無水甲苯（20毫升）之溶液内加入氧幾^ ’ 醇胺甲苯磺酸鹽（349毫克，1毫莫耳）及丨，^二土乙 [5.4.0]十一碳-7-烯（150微升，1毫莫耳），混合物於室、於 氮下激烈攪拌隔夜。混合物分配於各50亳升乙酸乙§旨2 < 毫升1N鹽酸水液。合併额外有機萃出物，萃出物以# ^ — 失駿' 氣 鈉水液、水及鹽水洗滌，然後脫水及蒸發。藉柱式展析# 化獲得標題化合物。 。 質譜 M + H 469(25%)，369(100%) 替代方法中，實例4步驟（η)產物使用N，N_二甲基甲酿胺 一弟二丁基細路成〇-弟二丁基1，1，1-三氯乙妨酸鹽轉 化獲得標題化合物呈白色結晶固體。 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公筇） -訂 f 538021 B7 _ ------------ 五、發明説明（17) (11) (S)二第三丁基-2N-第三丁氧笔^^2,7-二胺基二 酯甲酸鹽 於（S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7屮_爷氧羰基-2,7-二 胺基-5-硫庚酸酯（1克，2.1毫莫耳）於乙醇（5〇毫升）之泛液 内加入氫氧化鈀/碳（2〇%，0_5克）及甲酸銨（134克）。懸浮 液回流2 · 5小時，冷卻及經過氧化矽柱塞過滤，以1 ; 1 乙醇-水徹底洗滌，及蒸發獲得標題化合物呈甲酸鹽。 質譜M + H 335 (iii) (S)-第三丁基-2N-第三丁氧幾某-7Ν-Π·亞胺一基）二 2,7-二胺基-5-硫庚酸酯鹽酸鹽 步騾（丨〇所得粗製（5)-第三丁基-2化第三丁氧羰基-2,7-二 胺基-5 -硫庚酸S旨甲fe鹽以5 0毫升四氯咬喃調成衆液’液 體經清洗及與S - (1 _莕基甲基）硫乙肋酸鹽鹽酸鹽（〇. 5克，2 毫莫耳）混合，及於室溫攪掉24小時。蒸發去除溶劑，殘 餘物分配於各2 5毫升醚及水，接著以_洗2次；合併水液 回萃出物，及蒸發獲得白色糊狀物。凍乾兩次獲得標題化 合物呈白色吸濕性固體。 質譜 M + H 376(100%)’ 320(15%)，276(12%)。 (iv) 亞胺基乙基胺基）乙基〗-L-高车胱胺酸 (S)-第三丁基_2N-第三丁氧羰基-7N-(1-亞胺基乙基）_ 2,7 -二胺基-5 -硫庚酸酯鹽酸鹽使用4N鹽酸於二α号燒藉實 例4步驟（ν)所述方法脫去保護’獲得（S) - S - [2 - (1 -亞胺基乙 基胺基）乙基]-L_高半胱胺酸。 -20- 本纸張尺度適用中酬家標準（CNS ) Λ4規彳纟（21Qx 297 :,>;^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 d 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 538021 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 實例1 0.73 43 >500 倍 實例2 0.45 53 >500 倍 實例3 6.6 20 >150 倍 相反地 ，相同試驗中 2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基半胱胺 酸鹽酸鹽（WO 93/13055之實例4)對WOS之選擇性相對於 eNOS僅為33倍。 A7 五、發明説明（18 祆〜化合物又特徵資料符合實例4產物。 生物 厶2大叭王動脈環原位抑制eN〇s及iN〇s係藉測量因NO 二^的抑制起環張力增高而評估。供研究基本張力（反映 C )’如則述準備附有完整内皮的胸腔主動脈環（Rees et 卞（9)^1*1?1^1：111〇1.处，418-424)及對抑制劑於閥值 申 PhenylePhrine(£D10約等於ι〇ηΜ)存在下獲得累進 /辰度曲線。欲研咒謗生平滑肌張力（反映iNOS)，剥除内皮 之％如岫逑於約EDw之phenylephdne存在下曝露於 LpS(〇.l微克/毫升，得自傷寒桿菌）歷6小時（Rees et al (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. 173. 541-547)。於 此期間因謗生lN〇S造成張力漸漸損失。然後對抑制劑浐 得累進濃度如下。 結果示於下表： iNOS IQo (μΜ) eNOS %抑制@3〇〇 μΜ 選擇性 iN〇s 相對於 eN〇s 2.於大鼠皮質切片制作用 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210χΜ入公筇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
538021 A7 B7 延濟部中央標擎局員工消费合作社印" v 服生體 五、發明説明（19 化合物於大鼠腦切片對nNOS之影響係如Furfme et al (1994) J. Β1〇1· Chem 避，26677·26683 及 Llzas〇ain et al (1 995) J. Neurochem. 6±, 63 6-642 所述測定。 KC1 (Μ mM)刺激NO合成之測量方式係於37它於 Mcllwam剁碎（0 2毫米χ 〇 2毫米）大鼠大腦皮質切片將 1 4 C -粕胺酸轉成14 c _瓜胺酸經歷2小時時間，接著於無化 合物或鬲KC1存在下前培育1小時測量。 貝例1化e物測得IC50為220 μΜ，提示iNOS相對nNOS 之選擇性約3〇〇倍。 3·逆0 S抑匕合物之口服生體利用率夕測量方法 動物處理： 小鼠（每個時間點3頭）經靜脈給藥（1〇毫克/千克）及以水 溶液試驗化合物口服給藥（50毫克/千克）。投藥後於固定時 間間隔採血樣，藉離心準備血漿。樣本儲存於_2〇。(：至分析。 血漿内化合物之分析： 血漿（5〇微升）脫去蛋白質，及化合物使用第四銨劑衍 生。然後樣品注射至HPLC系統，使用質譜檢測測定化合 物濃度。 藥力學分析：
如上方法所得血漿濃度輸入藥力學軟體包封0KCAL 1.2s)，及資料使用未分腔室方法匹配。化合物之 利用率係藉比較軟體對口服算出的曲 狀二從 ,J田、'泉下万面積（AUC)值 與#脈投藥之AUC值測定。將靜脈投· 獲得半生期。 κ末相時間點配合 -22- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210X297公兑 I--------Φ--!——1T------#, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 538021 kl B7 五、發明説明（2〇) 發現（S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基]-L-南半耽胺酸具 有口服生體利用率55%，及半生期5.7小時。 於大鼠以靜脈注射及口服劑量10毫克/千克重複試驗， (S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基]-L-南半耽胺酸具有生體 利用率92%。 I-------4IJ--:——、玎------#, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297.公筇）

Claims (1)

  1. 538021 A8 B8 C8 D8 第088103866號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年4月） 六、申讀專利範凰
    丨修正 1. 一種式（I)化合物：
    或其醫藥可接受性鹽。 2·如申請專利範圍第！項之式⑴化合物，其係選自： (R/S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基]-DL -高半胱胺酸 (S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基]-L-高半胱胺酸；及 (Rl· [2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基]高半胱胺酸 或其醫藥可接受性鹽。 3·如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其為（8)-[2-(1_亞 胺基乙基胺基）乙基]-L-高半胱胺酸或其醫藥可接受性 鹽。 4·如申請專利範圍第}至3項中任一項之式⑴化合物，或 其醫藥可接受性鹽，其係供用於醫藥治療。 5. 如申請專利範圍第i至3項中任一項之式（1)化合物，或 其醫藥可接受性鹽，其係供用於製造一氧化氮合成酶抑 制劑適應症臨床病情之預防或治療用藥。 6. 如申請專利範圍第5項之式（I)化合物，其中該臨床病情 係選自關節炎，氣喘，腸绞塞及偏頭痛。 7· —種製備式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽之方法，該方 法包括： (i)式（II)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 538021 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
    或其對映異構物、鹽或經保護衍生物與式（III)化合物
    裝 或其鹽反應，其中L為離去基；接著為下列各步驟可以 任一種順序進行： (ii) 選擇性去除保護基； (iii) 選擇性由對映異構物混合物中分離一種對映異構 物； (iv) 將產物選擇性轉化成對應之醫藥可接受性鹽。 8. —種化合物，其係選自： (S) - 2，7 -二胺基-5 -硫庚酸， (S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (R，S)-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (R，S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (S)-2N-第三丁氧羰基-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚 酸； (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基-2,7-二胺 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 538021 A B c D 六、申請專利範圍 基-5-硫庚酸酯； (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸酯； (R，S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (R，S)-2N-第三丁氧羰基-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚 酸； (R，S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基-2,7-二胺 基-5-硫庚酸酯；及 (R，S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸 酯。 裝 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
TW088103866A 1997-01-13 1998-01-14 Novel amidino compound and their use in therapy TW538021B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78340297A 1997-01-13 1997-01-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW538021B true TW538021B (en) 2003-06-21

Family

ID=25129141

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088103866A TW538021B (en) 1997-01-13 1998-01-14 Novel amidino compound and their use in therapy
TW087100434A TW502010B (en) 1997-01-13 1998-01-14 A pharmaceutical composition for use as nitric oxide synthase inhibitor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW087100434A TW502010B (en) 1997-01-13 1998-01-14 A pharmaceutical composition for use as nitric oxide synthase inhibitor

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958277B1 (zh)
JP (1) JP3251301B2 (zh)
KR (1) KR20000070070A (zh)
CN (1) CN1149190C (zh)
AP (1) AP1204A (zh)
AR (1) AR011069A1 (zh)
AT (1) ATE209183T1 (zh)
AU (1) AU723095B2 (zh)
BR (1) BR9806870B1 (zh)
CA (1) CA2277877C (zh)
CO (1) CO4950524A1 (zh)
CY (1) CY2263B1 (zh)
CZ (1) CZ293099B6 (zh)
DE (1) DE69803272T2 (zh)
DK (1) DK0958277T3 (zh)
EA (1) EA002033B1 (zh)
EE (1) EE04013B1 (zh)
ES (1) ES2168737T3 (zh)
HK (1) HK1021531A1 (zh)
HU (1) HU226241B1 (zh)
ID (1) ID21981A (zh)
IL (1) IL130551A (zh)
IS (1) IS1847B (zh)
MY (1) MY117948A (zh)
NO (1) NO312192B1 (zh)
NZ (1) NZ336379A (zh)
PE (1) PE44599A1 (zh)
PL (1) PL189973B1 (zh)
PT (1) PT958277E (zh)
RS (1) RS49673B (zh)
SK (1) SK283201B6 (zh)
TR (1) TR199901680T2 (zh)
TW (2) TW538021B (zh)
WO (1) WO1998030537A1 (zh)
ZA (1) ZA98179B (zh)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors
GB9811599D0 (en) * 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB9903404D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
DK1265859T3 (da) * 2000-03-24 2006-05-01 Pharmacia Corp Amidinoforbindelser der er nyttige som nitrogenoxidsyntaseinhibitorer
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
JPWO2003022309A1 (ja) * 2001-09-10 2004-12-24 小野薬品工業株式会社 アレルギー疾患治療剤
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
EP1528921A2 (en) * 2002-08-02 2005-05-11 Pharmacia Corporation Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
CN102137858B (zh) 2008-05-23 2014-07-23 潘米拉制药有限责任公司 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
MX2011009724A (es) 2009-03-19 2011-10-14 Merck Sharp & Dohme Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen del factor de transcripcion basico de cierre de leucina 1 de homologia de btb y cnc 1, usando el listado de secuencias de acido nucleico corto de interferencia.
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US20120035237A1 (en) 2009-04-24 2012-02-09 Diane Mary Coe Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
JO3025B1 (ar) 2009-04-30 2016-09-05 Glaxo Group Ltd الأندازولات المستبدلة بالأوكسازول كمثبطات كيناز pi3
DE102009050171A1 (de) 2009-10-21 2011-04-28 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
EP3046563B1 (en) 2013-09-22 2019-05-29 Calitor Sciences, LLC Substituted aminopyrimidine compounds as pi3-kinase inhibitors
JP6538148B2 (ja) 2014-03-28 2019-07-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
AU2015260841A1 (en) 2014-05-12 2016-12-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000504041A (ja) 2000-04-04
BR9806870A (pt) 2000-04-18
CA2277877C (en) 2008-01-08
HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
KR20000070070A (ko) 2000-11-25
AU6208398A (en) 1998-08-03
SK283201B6 (sk) 2003-03-04
CO4950524A1 (es) 2000-09-01
CN1249744A (zh) 2000-04-05
HU226241B1 (en) 2008-07-28
EA002033B1 (ru) 2001-12-24
EE9900281A (et) 2000-02-15
AU723095B2 (en) 2000-08-17
ID21981A (id) 1999-08-19
AP9901603A0 (en) 1999-09-30
EP0958277A1 (en) 1999-11-24
TR199901680T2 (xx) 1999-09-21
NZ336379A (en) 2001-01-26
NO312192B1 (no) 2002-04-08
EE04013B1 (et) 2003-04-15
DE69803272D1 (en) 2002-02-21
JP3251301B2 (ja) 2002-01-28
HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
IL130551A0 (en) 2000-06-01
ATE209183T1 (de) 2001-12-15
MY117948A (en) 2004-08-30
PL334368A1 (en) 2000-02-28
TW502010B (en) 2002-09-11
NO993429D0 (no) 1999-07-12
CZ293099B6 (cs) 2004-02-18
BR9806870B1 (pt) 2009-05-05
PE44599A1 (es) 1999-05-05
CY2263B1 (en) 2003-07-04
CA2277877A1 (en) 1998-07-16
PT958277E (pt) 2002-05-31
ES2168737T3 (es) 2002-06-16
DK0958277T3 (da) 2002-02-18
IS5094A (is) 1999-06-25
PL189973B1 (pl) 2005-10-31
IL130551A (en) 2004-01-04
EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
WO1998030537A1 (en) 1998-07-16
YU31399A (sh) 2002-06-19
AP1204A (en) 2003-09-15
CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
HK1021531A1 (en) 2000-06-16
NO993429L (no) 1999-07-12
CN1149190C (zh) 2004-05-12
ZA98179B (en) 1999-07-09
SK93399A3 (en) 2000-03-13
EP0958277B1 (en) 2001-11-21
IS1847B (is) 2003-02-07
DE69803272T2 (de) 2002-07-18
AR011069A1 (es) 2000-08-02
RS49673B (sr) 2007-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW538021B (en) Novel amidino compound and their use in therapy
JP5934184B2 (ja) ヒストンデメチラーゼｌｓｄ１及び／又はｌｓｄ２の阻害剤としてのトラニルシプロミン誘導体
US8524717B2 (en) Oxidase inhibitors and their use
US6946474B2 (en) Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
JP2001527058A (ja) ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物
DE69832268T2 (de) Peptidyl2-amino-1hydroxyalkansulfonsäuren als zysteinprotease-inhibitoren
JPH06508135A (ja) 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体
US20110065762A1 (en) Methods of use of antiviral compounds
Schmidt et al. Inhibitors of histone deacetylase suppress the growth of MCF‐7 breast cancer cells
TW200407310A (en) Compounds
EP0205362A1 (fr) Dérivés quinolylglycinamides, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que psychotropes
US20220389023A1 (en) Compounds, compositions, and methods for protein degradation
JP2021510168A (ja) フェニルスルホンアミドを含む薬学的組成物、及びそれらの治療的適用
JP2002527350A (ja) 発作を治療するのに有用なアミノ酸誘導体
US20170240535A1 (en) Hdac1/2 inhibitors for the treatment of neurodegenerative and/or cognitive disorders
AU2015360482B2 (en) Compositions and methods for treating diseases and conditions
US11365177B2 (en) Chemical uncouplers of respiration and methods of use thereof
JPS6323174B2 (zh)
KR20080022940A (ko) 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법
JPH0550499B2 (zh)
JPH0341459B2 (zh)
JPS62114946A (ja) フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤
JPH07196598A (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とする医薬組成物
RU2451013C2 (ru) Винилогические производные кислот как ингибиторы химазы
BR112014017190B1 (pt) compostos com atividade antibacteriana, procedimento para a sua obtenção e composições farmacêuticas que fazem parte desses compostos

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees