KR20080022940A - 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 반응 용매 하에서 트리에틸렌테트라민에 염산을 첨가하여 불순물을 함유한 트리에틸렌테트라민 이염산염을 제조하는 단계(단계 1); 및 상기 불순물을 함유한 트리에틸렌테트라민 이염산염을 정제하는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염(트리엔틴)의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 제조단계가 간단하고, 수율이 높고, 반응 시간이 짧고, 경제적이므로 대량생산이 가능하다.

<화학식 1>

트리에틸렌테트라민 이염산염, 트리엔틴

Description

의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법{Preparation method of triethylene tetramine dihydrochloride}

본 발명은 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법에 관한 것이다.

윌슨병은 영국 의사 윌슨이 1912년에 간경화가 동반된 진행성 신경증상이 가족성으로 발생하는 것을 처음으로 발견하고 의학계에 보고함에 따라 널리 알려지게 되었으며, 구체적으로 13번 염색체의 구리운반에 중요한 역할을 하는 단백질 유전자의 돌발적인 돌연변이에 의해서 인체 내의 구리가 정상적으로 담즙으로 배설되지 못하고 축적되어 여러 기관의 손상을 일으키는 질병이다. 이때, 구리는 먼저 간에 축적되고 간의 한계를 넘으면 혈류로 흘러나와 뇌, 각막, 신장 등에 축적되어 해당 장기의 손상을 유발하게 된다.

상기 윌슨병은 간에 구리가 축적되어 증상이 나타나는 병이므로 보통 3 ~ 4세가 지나야 발병하며, 어린 소아 연령에서는 주로 간질환으로 나타나고 20세가 지 나서는 신경증상이 주로 나타난다. 간에 구리가 침착되면 처음에는 간 효소치만 약간 증가된 무증상적 간장 비대를 보이나 결국은 만성 활동성 간염, 간경화, 문맥압 항진증으로 진행한다. 간혹 급성으로 발병하기도 하며 이런 경우 황달, 식욕부진, 권태감, 간 효소치의 급격한 증가 소견을 보이는 전격성 간염으로 되어 급격히 간성 혼수로 빠지면서 사망에 이를 수도 있다. 신경증상으로 나타나는 환자는 사춘기 이전에 증상이 나타나는 경우는 드물며 대개 15세 이후 청소년기에 나타나게 된다. 구리가 뇌에 침착하면 처음에는 손떨림이 오고, 점차 발음이 불명확하여 알아듣기 어려운 구음장애가 오며, 근육 긴장 이상으로 인한 보행장애, 자세이상 등의 신경장애의 증상을 보인다. 이외에 정신이상, 정서, 행동장애도 나타날 수 있으며, 학교성적 저하가 첫 증상으로 나타나기도 하고, 기타 적혈구가 깨져서 오는 용혈성빈혈, 신세뇨관 장애, 골격관절 이상 등의 증상을 보일 수도 있다. 용혈성 빈혈이 자주 오면 담석이 발생하기도 한다.

상기 윌슨병에 사용되는 치료제로는 일차적으로 페니실아민(penicillamine)이 있으며, 상기 페니실아민은 구리와 결합하여 구리를 소변으로 배설시키는 약제이다. 그러나 신경증상을 나타내는 환자에는 페니실아민 치료 시작 후 간혹 신경증상의 악화가 올 수 있으므로 치료에 어려운 점이 있다.

상기 페니실아민에 부작용이 있는 경우에는 트리에틸렌테트라민 이염산염(트리엔틴)(triethylene tetramine dihydrochloride; trientine)을 사용할 수 있다. 상기 트리에틸렌테트라민 이염산염은 페니실아민 약물 부작용으로 투약을 할 수 없 는 경우 또는 4 ~ 6주 페니실아민 치료로도 신경증상이 호전되지 않는 환자에게 우선적으로 쓸만한 약으로 구리와 결합하여 구리를 소변으로 배설시키는 역할을 한다.

상기 트리에틸렌테트라민 이염산염은 다음의 화학식 1로 표현된다.

상기 트리에틸렌테트라민 이염산염은 트리에틸렌테드라민의 양 말단에 염산염이 결합된 형태이다. 그러나 상기 트리에틸렌테트라민 이염산염을 제조하는 방법이 국내에는 알려져 있지 않으며, 제조가 까다롭고, 현재 특정 희귀의약품 지정회사를 통하여 외국에서 수입되어 오는 실정이다. 따라서 약물의 가격이 고가이고, 특정 장소에만 유통되고 시중에는 널리 유통되고 있지 않기 때문에 상기 약물을 얻는데 어려움이 있다.

이에 본 발명자들은 제조단계가 간단하고, 수율이 높고, 반응 시간이 짧고, 경제적이므로 대량생산이 가능한 의약용 염산 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법을 알아내고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 제조단계가 간단하고, 수율이 높고, 반응 시간이 짧고, 경제적이므로 대량생산이 가능한 염산 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 반응식 1의 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은

상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 알콜 용매에 트리에틸렌테트라민(2)을 희석하여 냉각시킨 후, 상기 용액에 염산을 적가하고 실온에서 30분 ~ 2시간 동안 반응시킨 다음, 상기 용매를 제거한 후, 잔사에 이소프로판올을 첨가하여 공비시키고, 상기 공비 혼합물에 결정화용매를 첨가하여 결정화시키는 단계(단계 1); 및

상기 단계 1에서 제조된 트리엔틴 염산염을 알콜 용매에 현탁시켜 30분 ~ 1시간 동안 환류시킨 후, 불용물을 여과하고 잔사를 냉각하여 결정화시키는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 트리에틸렌테트라민 이염산염(1)의 제조방법을 제공한다.

이때, 출발물질인 트리에틸렌테트라민(2)은 공지에 의한 방법으로 합성하여 사용하거나, 시판중인 것을 사용할 수 있으며, 상기 염산은 35 ~ 37% 농도의 염산을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법에 있어서, 상기 알콜 용매는 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법에 있어서, 먼저 알콜 용매에 상기 트리에틸렌테트라민을 용해시킨 후 0 ℃로 온도를 냉각시킨다. 이는 염산과 트리에틸렌테트라민의 반응시 발열이 매우 심하므로 반응온도를 조절하기 위함이다.

다음으로, 냉각된 트리에틸렌테트라민에 염산을 천천히 적가한 후, 교반시킨다. 상기 염산의 첨가량은 트리에틸렌테트라민 1당량에 대하여 염산 2당량을 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 실온에서 30분 ~ 2시간 정도 수행하는 것이 바람직하다. 이때, 반응 용매로서 본 발명에 따른 용매가 아닌 아세톤, 물 등의 용매에서 2시간 이상 반응을 수행하는 경우에는 반응 생성물의 색깔이 변색되는 문제가 있다.

반응 후, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 용매를 첨가하여 흰색의 트리에틸렌테트라민 이염산염 결정을 형성시킬 수 있다. 이때, 감압 농축하는 온도는 30 ~ 50 ℃이고, 농축 시간은 1 ~ 3시간인 것이 바람직하다. 상기 감압 농축 온도가 50 ℃를 초과하거나 농축 시간이 3시간을 초과하면 생성물이 노란색으로 변하게 되며, 이는 정제를 하더라도 미색으로 남게 된다. 또한 감압 농축 온도가 30 ℃ 미만이거나 농축 시간이 1시간 미만인 경우, 물이 제거되지 않아 수득률이 낮아지는 단점이 있다.

상기 결정화 용매는 메탄올/이소프로판올(1:6) 또는 디메틸포름아마이드/에틸아세테이트(5:1)인 것이 바람직하다. 상기 결정화 용매에 아세톤을 사용하면 결정이 잘 이루어지지 않고 에멀전의 상태로 남아있게 되며, 이를 결정화시키기 위하여 2시간 이상 교반하게 되면 생성물이 갈색으로 변하게 되어 목적하는 트리에틸렌테트라민 이염산염 결정을 얻을 수 없다.

상기 생성된 결정은 여과하여 건조하면 목적하는 트리에틸렌테트라민 이염산염을 얻을 수 있으나, 이는 불순물이 포함되어 있으므로 정제과정이 필요하다.

단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 트리엔틴 염산염을 알콜 용매에 현탁시켜 30분 ~ 1시간 동안 환류시킨 후, 불용물을 여과하고 잔사를 냉각하여 결정화시키는 단계이다.

상기 단계에서 사용되는 알콜 용매는 에탄올이 바람직하며, 상기 알콜 용매를 끓는점에 이를 때까지 가열하여 사용하는 것이 바람직하다. 이로써 정제된 무색 트리에틸렌테트라민 이염산염 결정을 얻을 수 있으며, 수율은 이론치의 약 85% 이상이다.

이하 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1>

60% 트리에틸렌테트라민 150 g을 메탄올 150 ㎖에 희석시키고 0 ℃로 냉각한 후, 여기에 35% 염산 108.65 ㎖을 천천히 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 메탄올과 물을 50 ℃ 이하에서 감압 농축하여 제거하였다. 잔사물에 이소프로판올 50 ㎖을 넣고 공비한 후, 메탄올 75 ㎖와 이소프로판올 450 ㎖을 넣어 교반하였다. 결정이 생성되면 0 ℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하고 생성된 결정을 여과하고 냉각된 이소프로판올로 세척하였다. 여과된 결정을 35 ℃에서 진공 건조하여 불순물이 포함된 트리에틸렌테트라민 이염산염 100 g을 얻었다.

상기 불순물이 포함된 트리에틸렌테트라민 이염산염을 에탄올 300 ㎖에 현탁시키고, 30분 동안 환류 교반하였다. 녹지 않는 물질을 뜨거운 상태로 여과하여 제거하였다. 모액을 서서히 0 ℃까지 냉각시켜 생성된 결정을 여과하고 냉각된 에 탄올로 세척하였다. 여과된 결정을 35 ℃에서 진공 건조하여 85 g(이론치의 85%)을 융점 119 ~ 121 ℃의 무색의 백색의 결정으로서 얻었으며, 하기 NMR 스펙트럼을 통해 의약용으로 사용되는 순수한 트리에틸렌테트라민 이염산염임을 확인하였다.

¹H NMR(300MHz, D₂O): δ2.45 (4H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (4H, m), 2.82 (4H, m), 2.95 (4H, m).

< 실시예 2>

99% 트리에틸렌테트라민 20 g을 메탄올 20 ㎖에 희석시키고 0 ℃로 냉각하였다. 35% 염산 24.14 ㎖을 천천히 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 메탄올과 물을 50 ℃ 이하에서 감압농축하여 제거하였다. 잔사물에 이소프로판올 10 ㎖을 넣고 공비한 후, 디메틸포름아미드 50 ㎖, 에틸아세테이드 10 ㎖ 혼합용액을 넣어 결정이 생성될 때까지 실온에서 교반하였다. 결정이 생성되면 0 ℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였으며, 생성된 결정을 여과하고, 35 ℃에서 진공 건조하여 불순물이 포함된 염산 트리에틸렌테트라민 이염산염 30 g을 얻었다. 상기 불순물이 포함된 트리에틸렌테트라민 이염산염의 정제 과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.

¹H NMR(300MHz, D₂O): δ2.45 (4H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (4H, m), 2.82 (4H, m), 2.95 (4H, m).

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 제조단계가 간단하고, 수율이 높고, 반응 시간이 짧고, 경제적이므로 대량생산이 가능하다.

Claims (4)

1. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 알콜 용매에 트리에틸렌테트라민을 희석하여 냉각시킨 후, 상기 용액에 염산을 적가하고 실온에서 30분 ~ 2시간 동안 반응시킨 다음, 상기 용매를 제거한 후, 잔사에 이소프로판올을 첨가하여 공비시키고, 상기 공비 혼합물에 결정화용매를 첨가하여 결정화시키는 단계(단계 1); 및

   상기 단계 1에서 제조된 트리엔틴 염산염을 알콜 용매에 현탁시켜 30분 ~ 1시간 동안 환류시킨 후, 불용물을 여과하고 잔사를 냉각하여 결정화시키는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법.

   <반응식 1>

   
2. 제1항에 있어서, 상기 알콜 용매는 메탄올 또는 에탄올인 것을 특징으로 하 는 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 결정화 용매는 메탄올/이소프로판올(1:6) 또는 디메틸포름아마이드/에틸아세테이트(5:1)인 것을 특징으로 하는 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 염산은 35 ~ 37% 염산인 것을 특징으로 하는 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법.