CN109180679B - 一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式（Ⅰ）所示。本发明提供的N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物结构新颖，对磷酸二酯酶9型具有良好的抑制作用，同时，所述化合物的药代性质远优于前期同类N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物，而且首次证实了作为磷酸二酯酶9型抑制剂的本发明的化合物作为肺动脉高压药物的应用。
Figure 870724DEST_PATH_IMAGE001

Description

一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一类新型的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物作为磷酸二酯酶9型抑制剂、其新型制备方法及在肺动脉高压药物中的应用。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)是一类负责水解环腺苷酸和环鸟苷酸(cAMP和cGMP)的超级酶家族。cAMP和cGMP作为细胞内重要的第二信使，参与调节体内多种生理过程，如肌和平滑肌的收缩，血小板凝聚，细胞凋亡和生长控制等。磷酸二酯酶抑制剂通过抑制磷酸二酯酶活性，调节细胞内cAMP和cGMP的浓度，进而达到治疗疾病的效果。根据蛋白结构和分布的不同，磷酸二酯酶可分为11个家族。其中，PDE4，PDE7，PDE8专属性水解cAMP，而PDE5、PDE6、PDE9专属性水解cGMP。
PDE9是迄今为止报道的对cGMP特异性最高的PDE亚家族。该亚家族仅包含PDE9A一种亚型。PDE9A在膀胱，尾状核，小脑，背根神经节，脾，肾和小肠中等多个部位均有较高的表达，尤其是在老龄化人群及阿尔茨海默症(AD)患者的大脑中，PDE9的含量明显高于其他家族。PDE9抑制剂通过抑制PDE9的活性，从而有效提高cGMP的水平，进而激活NO/cGMP/PKG信号通路。研究已证实：与现有抗AD药物多奈哌齐相比，PDE9抑制剂可同时增强短时记忆(早期LTP)和长时记忆(后期LTP)，并促进短时记忆向长时记忆的转化，重塑海马区与记忆相关的蛋白，减弱Aβ诱导神经元细胞损伤和氧化应激损伤等。因此，PDE9被视为阿尔茨海默症的潜在靶点。
PDE9抑制剂PF-04447943和BI-409306已完成阿尔茨海默症等多项临床试验。此外，大量的临床前和临床研究证实：PDE9抑制剂可作为糖尿病、心衰等疾病的潜在靶点。因此，开发PDE9型抑制剂具有良好的前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：为了克服现有N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物作为磷酸二酯酶9型抑制剂药代动力学性质、成药性等方面的不足，开发具有良好药代动力学性质和成药性的N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮化合物，以所述化合物作为磷酸二酯酶9抑制剂，探索其作为在肺动脉高压疾病药物的应用。
本发明的另一目的在于提供所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure GDA0001812335330000021
其中，R1为环状或非环状的脂肪烃、杂环、芳香环、碳原子数为1～4的烷基、含酰基基团、含羟基基团或含巯基基团；
R2为氢、手性或消旋的甲基或乙基；
R3为三氟甲基、乙氧基、甲氧基、氯甲基、苄氧基、取代或非取代脂肪胺基、取代或非取代1-吡咯、取代或非取代N-噻唑、取代或非取代1-哌啶、取代或非取代N-吗啉、取代或非取代N-硫代吗啉、取代或非取代N-哌嗪、取代或非取代N-3-O-偶氮环庚烷。
优选地，所述化合物的结构如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示：
Figure GDA0001812335330000022
其中，R1为碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为3～6的环烷烃或碳原子数为3～6的杂环烷烃；
R2为氢、手性或消旋的甲基或乙基；
R4为氢、碳原子数为1～4的烷基、取代或非取代的碳原子数为3～6的环烷烃、取代或非取代的碳原子数为3～6的杂环脂肪胺基；
R5为氢、碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为3～6的环状脂肪烃基或含杂环的脂肪烃基；
R6为氢、卤素、取代或非取代碳原子数为1～4的烷基、取代或非取代碳原子数为1～4的烷氧基、取代或非取代碳原子数为1～4的胺基或碳原子数为3～6的环状脂肪烃基中的一种或多种；
X为C、N、O或S；m为0～4的整数；n为0～4的整数；且m和n不同时为0。
优选地，所述R4为氢、甲基、乙基、碳原子数为3～6的环烷烃、碳原子数为3～6的氧杂环或碳原子数为3～6的氧氮杂环；所述R5为氢、甲基、乙基、碳原子数为3～6的环烷烃、碳原子数为3～6的氧杂环或碳原子数为3～6的氧氮杂环；且R4和R5不同时为氢；所述R6为氢、手性或消旋氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、手性或消旋二甲氨基、环丙烷基。
优选地，所述R1为异丙基、叔丁基、环戊烷基或4-四氢吡喃；所述R4为氢、甲基、乙基、
Figure GDA0001812335330000031
所述R5为氢、甲基、乙基、
Figure GDA0001812335330000032
所述含R6的杂环取代基。
优选地，所述R3为
Figure GDA0001812335330000033
中的一种。
本发明同时还保护所述N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，包括以下过程：
S1.化合物A在三乙胺存在条件下，与氨基酸乙酯反应得到化合物B；
Figure GDA0001812335330000034
S2.化合物B在碱性条件下水解得到化合物C；
Figure GDA0001812335330000035
S3.化合物C在三乙胺和HATU存在条件下，与脂肪胺反应得到目标化合物；
Figure GDA0001812335330000041
优选地，所述步骤S1中化合物A、三乙胺和氨基酸乙酯的摩尔比例为1:1.2～2.0:1.0～2.0；所述步骤S2中所述化合物B与氢氧化钠的摩尔比例为1:1.5～3.0；所述步骤S3中所述化合物C、三乙胺、HATU与脂肪胺的摩尔比例为1:1.2～2.5:1.2～3.0:0.8～1.5。
优选地，所述步骤S2中的碱性条件为在氢氧化钠溶液中。
优选地，所述步骤S1中化合物A、三乙胺和氨基酸乙酯的摩尔比例为1:1.2:1.2；所述步骤S2中所述化合物B与氢氧化钠的摩尔比例为1:1.2；所述步骤S3中所述化合物C、三乙胺、HATU与脂肪胺的摩尔比例为1:1.5:1.2:1.1。
优选地，所述步骤S1中化合物A的浓度为0.1～0.5mol/L；所述步骤S2中化合物B的浓度为0.1～0.5mol/L；所述步骤S3中化合物C的浓度为0.1～0.5mol/L。
优选地，所述步骤S1中化合物A的浓度为0.125mol/L；所述步骤S2中化合物B的浓度为0.5mol/L；所述步骤S3中化合物C的浓度为0.5mol/L。
本发明同时还保护磷酸二酯酶9型抑制剂在作为或制备肺动脉高压治疗药物中的应用。
所述N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物作为磷酸二酯酶9型抑制剂的应用也在本发明的保护范围内。
所述N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物在制备治疗糖尿病、阿尔茨海默症或肺动脉高压药物中的应用也在本发明的保护范围内。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物结构新颖，对磷酸二酯酶9型具有良好的抑制作用，同时，所述化合物的药代性质远优于本课题组前期同类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物(专利CN104557938)，而且首次证实了作为磷酸二酯酶9型抑制剂的本发明的化合物作为肺动脉高压药物的应用。
附图说明
图1为化合物在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型实验中的效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物B的合成
Figure GDA0001812335330000051
将D-丙氨酸乙酯(2.80g,24.0mmol)，化合物A(20.0mmol)，三乙胺(2.69g,24.0mmol)溶于异丙醇中(80mL)，回流反应过夜。反应完全后，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到浅黄色固体(产率为80％)。
实施例2化合物C的合成
Figure GDA0001812335330000052
将实施例1化合物B(10.0mmol)溶于无水甲醇(20mL)，加入1M NaOH(12mL)，回流下搅拌3h。反应完全后，减压蒸馏除去甲醇，向剩余溶液中滴加1M HCl溶液，直至出现白色固体沉淀完全为止，抽滤，水洗，干燥后得白色固体C(产率为93％)。
实施例3化合物LWYN-1的合成
Figure GDA0001812335330000053
将实施例2化合物C(0.15g,0.50mmol)，HATU(0.23g,0.60mmol)溶于DMF中(10mL)，加入二异丙基乙基胺(96mg,0.75mmol)及吗啉(47mg,0.60mmol)，室温搅拌2h。反应完全后，加入水并用乙酸乙酯萃取三次，收集有机层，盐洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到白色产物(135mg，75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),7.91(s,1H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),5.07(d,J＝6.7Hz,1H),5.01–4.92(m,1H),3.79(s,6H),3.68(s,2H),2.08(s,4H),1.96(s,2H),1.69(d,J＝4.3Hz,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.14,159.44,153.79,151.74,134.79,100.49,77.30,77.05,76.80,66.94,66.51,57.25,46.50,46.32,43.19,32.13,24.85,18.70.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H24N6O3 361.1983,found 361.1981.
实施例4化合物LWYN-2的合成
Figure GDA0001812335330000061
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(152mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),7.89(s,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.15-5.12(m,1H),5.01–4.97(m,1H),3.80-3.60(m,2H),3.60-3.50(m,2H),2.13–2.05(m,4H),1.98-1.96(m,2H),1.75-1.65(m,8H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.65,159.24,153.86,151.91,134.71,100.53,57.21,47.01,46.59,44.28,32.11,26.54,25.62,24.88,24.38,18.85.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H26N6O2 359.2190,found 359.2186.
实施例5化合物LWYN-3的合成
Figure GDA0001812335330000062
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(147mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.89(s,1H),7.11(d,J＝6.9Hz,1H),5.12–5.05(m,1H),5.01–4.92(m,1H),3.82(m,2H),3.66(d,J＝3.6Hz,2H),2.50(d,J＝4.9Hz,4H),2.33(s,3H),2.07(d,J＝6.1Hz,4H),1.95(d,J＝3.3Hz,2H),1.68(d,J＝5.2Hz,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.83,159.37,153.84,151.82,134.74,100.50,57.19,55.04,54.63,46.57,45.92,45.80,42.89,32.15,32.08,24.87,18.79.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcdfor C18H27N7O2 374.2299,found 374.2290.
实施例6化合物LWYN-4的合成
Figure GDA0001812335330000063
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(162mg，81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),5.10(dd,J＝6.6,3.3Hz,1H),5.03–4.90(m,1H),4.00-3.75(m,2H),3.74-3.50(m,2H),2.80-2.60(m,4H),2.06-1.98(m,4H),1.94(d,J＝1.7Hz,2H),1.68(dd,J＝6.3,3.0Hz,3H),1.48–1.40(m,3H),0.51(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.86,159.29,153.81,151.80,134.70,100.51,57.24,53.29,52.87,46.58,45.71,42.82,38.34,32.16,32.10,24.87,18.83,5.89.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C20H29N7O2 400.2455,found 400.2450.
实施例7化合物LWYN-5的合成
Figure GDA0001812335330000071
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(147mg，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),7.91(s,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),5.07(d,J＝7.0Hz,1H),5.01–4.94(m,1H),4.18(d,J＝4.6Hz,1H),3.96(d,J＝4.3Hz,1H),3.91–3.82(m,2H),2.88(d,J＝8.6Hz,1H),2.73(dd,J＝17.9,10.9Hz,3H),2.14–2.05(m,4H),2.01–1.92(m,2H),1.71(s,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.20,159.45,153.81,151.83,134.83,100.48,77.37,77.05,76.73,57.24,48.63,46.73,45.75,32.19,27.98,27.60,24.86,18.69.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H24N6O2S 377.1754,found 377.1760.
实施例8化合物LWYN-6的合成
Figure GDA0001812335330000072
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(101mg，54％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.30(d,J＝15.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.19-7.07(m,1H),5.15-5.08(m,1H),4.98–4.93(m,1H),4.08–4.05(m,1H),3.94(m,1H),3.88-3.79(m,3H),3.78–3.60(m,3H),2.09-2.01(m,6H),1.94(m,2H),1.68(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.66,159.28,153.77,151.91,134.75,100.53,70.83,69.30,57.26,49.65,46.83,45.43,32.13,30.36,24.83,19.12.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H26N6O3 375.2139,found375.2132.
实施例9化合物LWYN-7的合成
Figure GDA0001812335330000073
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(135mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.11(d,J＝6.9Hz,1H),5.16–5.07(m,1H),5.02–4.84(m,2H),4.24–3.99(m,1H),3.77–3.66(m,2H),3.57(m,1H),2.07-2.03(m,4H),2.02–1.84(m,6H),1.74–1.63(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.95,159.43,153.85,151.82,134.71,100.46,86.99(d,JF＝171.9Hz),57.19,46.65,41.69,38.76,32.13,31.69(d,JF＝20.8Hz),30.84(d,JF＝12.3Hz),24.82,18.74.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H25N6O2F 377.2096,found 377.2089.
实施例10化合物LWYN-8的合成
Figure GDA0001812335330000081
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(130mg，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),7.94(s,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),5.16–5.06(m,1H),4.99–4.89(m,1H),4.09–3.99(m,1H),3.80(s,1H),3.77–3.63(m,2H),2.13-2.08(m,8H),1.97-1.94(m,2H),1.70-1.67(m,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.09,159.51,153.80,151.79,134.89,121.03,100.46,57.22,46.63,42.54,39.81,34.69,33.86,32.20,32.10,24.81,18.70.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H24F2N6O2 395.2002,found395.2011.
实施例11化合物LWYN-9的合成
Figure GDA0001812335330000082
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(93mg，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43-10.31(m,1H),7.91(s,1H),7.19-7.07(m,1H),5.12–5.02(m,1H),5.02–4.92(m,1H),3.96–3.72(m,3H),3.71–3.53(m,3H),2.11–2.01(m,4H),1.96-1.94(m,2H),1.72–1.61(m,2H),1.47-1.42(m,3H),1.28(dd,J＝23.4,6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.32,159.42,153.81,151.84,134.82,100.48,72.12,60.47,57.23,51.74,46.60,46.04,32.09,24.87,23.89,23.67,18.75.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C19H28N6O3389.2296,found 389.2289.
实施例12化合物LWYN-10的合成
Figure GDA0001812335330000091
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(147mg，73％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝3.5Hz,1H),6.94–6.92(m,1H),6.85-6.83(t,J＝4.7Hz,1H),4.98–4.95(m,1H),4.66–4.63(m,1H),3.62(d,J＝4.0Hz,4H),3.49-3.48(m,2H),2.56-2.53(t,J＝5.7Hz,2H),2.44-2.42(m,4H),2.02(m,4H),1.93-1.91(m,2H),1.79–1.66(m,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.29,159.73,153.80,151.93,134.50,100.29,66.64,57.40,56.74,53.26,50.66,36.03,32.18,32.01,24.83,19.12.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C19H29N7O3 404.2405,found 404.2397.
实施例13化合物LWYN-11的合成
Figure GDA0001812335330000092
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(123mg，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),7.78(d,J＝4.7Hz,1H),7.42(s,1H),6.73(t,J＝6.5Hz,1H),5.05–4.93(m,1H),4.87(dt,J＝13.8,4.4Hz,3H),4.59–4.48(m,1H),4.43(dt,J＝12.4,6.4Hz,2H),1.97(s,4H),1.86(d,J＝3.3Hz,2H),1.67–1.53(m,2H),1.52–1.39(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.72,159.95,153.63,152.06,134.35,100.23,78.18,57.62,50.83,45.02,32.14,32.06,24.75,18.31.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C16H22N6O3 347.1810,found 347.1816.
实施例14化合物LWYN-12的合成
Figure GDA0001812335330000093
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(140mg，72％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.34-10.18(m,1H),7.94–7.82(m,1H),7.17–7.04(m,1H),5.03–4.81(m,2H),4.06–3.63(m,4H),3.10(m,1H),2.43–2.22(m,2H),2.18-1.93(m,8H),1.68-1.66(m,2H),1.45(d,J＝5.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.02,159.37,153.80,151.82,134.80,100.51,57.22,55.86,46.60,42.66,39.70,35.15,34.29,32.16,24.87,18.74.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H25N6O2Cl 393.1800,found 393.1798.
实施例15化合物LWYN-13的合成
Figure GDA0001812335330000101
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(181mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),7.94(s,1H),7.15-7.11(m,1H),5.23–5.03(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.86–4.57(m,1H),4.28–3.96(m,1H),3.34–3.13(m,1H),2.91–2.70(m,1H),2.40-2.32(m,2H),2.11-2.05(m,4H),1.98-1.96(m,3H),1.75-1.65(m,3H),1.64–1.54(m,1H),1.46(t,J＝6.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.12,159.70,153.89,151.75,134.88,126.12(d,JF＝293.2Hz),100.37,77.41,77.09,76.77,57.14,46.72,46.01,45.70,41.68,32.05,24.76,24.50,23.50(d,JF＝21.3Hz),18.75.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd forC19H25N6O2F3427.2064,found 427.2063.
实施例16化合物LWYN-14的合成.
Figure GDA0001812335330000102
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(148mg，86％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.86(s,1H),7.32(d,J＝6.5Hz,1H),4.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.79(d,J＝7.1Hz,3H),3.58(d,J＝7.2Hz,1H),2.08(m,6H),2.01-1.93(m,4H),1.69(m,2H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.07,159.16,153.81,152.03,134.59,100.62,57.35,48.26,47.10,47.07,32.07,26.07,24.88,24.26,18.30.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H24N6O2 345.2034,found 345.2032.
实施例17化合物LWYN-15的合成.
Figure GDA0001812335330000103
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(132mg，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(d,J＝35.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.11(d,J＝4.7Hz,1H),4.99-4.90(m,2H),4.88-4.61(m,2H),4.20-4.03(m,1H),4.00-3.84(m,1H),3.19-3.10(m,2H),2.09-2.04(m,4H),1.99-1.90(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.50-1.44(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.13,159.31,153.62,151.88,134.71,100.54,57.31,49.70,48.62,32.13,31.28,29.51,24.79,18.10.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C16H22N6O2S 363.1598,found 363.1592.
实施例18化合物LWYN-16的合成.
Figure GDA0001812335330000111
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(118mg，65％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.29(dd,J＝58.7,19.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),5.45-5.33(m,1H),5.01-4.89(m,2H),4.10-4.08(m,1H),3.96-3.81(m,3H),2.46-2.43(m,1H),2.19-2.13(m,1H),2.08(m,4H),1.96(m,2H),1.71(m,2H),1.49(dd,J＝12.4,7.2Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.76,159.14,153.71,151.90,134.59,100.59,91.71(d,JF＝52.5Hz,1C),57.33,53.44,48.19,44.79,32.12(d,JF＝24.2Hz,1C),32.15,32.10,24.86,18.28.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H23N6O2F 363.1939,found 363.1933.
实施例19化合物LWYN-17的合成
Figure GDA0001812335330000112
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(107mg，59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.32(d,J＝46.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.18(s,1H),5.37(dd,J＝53.0,21.1Hz,1H),4.96-4.88(m,2H),4.17-3.86(m,3H),3.82(m,1H),2.44-2.20(m,2H),2.10-2.05(m,4H),2.00-1.85(m,2H),1.69(m,2H),1.50(d,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.74,159.25,153.74,151.87,134.54,100.55,90.74(d,JF＝177.8Hz,1C),57.30,53.40(d,JF＝23.2Hz,1C),48.31,44.45,32.19,32.10,31.99(d,JF＝15.1Hz,1C),24.82,17.95.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H23N6O2F 363.1939,found 363.1927.
实施例20化合物LWYN-18的合成
Figure GDA0001812335330000121
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(167mg，86％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.32-10.28(m,1H),7.87(s,1H),7.27(s,1H),4.99-4.93(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.80(m,1H),3.59-3.50(m,2H),2.91-2.77(m,1H),2.33(d,J＝17.5Hz,6H),2.21(m,2H),2.09(m,4H),1.96(m,2H),1.70(m,2H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.02,159.39,153.81,151.83,134.79,100.51,57.25,55.86,46.59,42.92,40.11,35.15,34.29,32.14,24.85,18.72.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C19H29N7O2 388.2455,found388.2437.
实施例21化合物LWYN-19的合成
Figure GDA0001812335330000122
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(136mg，70％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),7.88-7.87(m,1H),7.27-7.24(m,1H),4.99-4.94(m,2H),4.03-4.01(m,2H),3.79-3.38(m,3H),2.84-2.83(m,1H),2.34(d,J＝8.3Hz,6H),2.28-2.20(m,2H),2.11-2.09(d,J＝6.8Hz,4H),1.98(d,J＝12.3Hz,2H),1.71(d,J＝4.2Hz,2H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.30,159.11,153.78,151.88,134.62,100.60,64.10,57.36,51.24,47.86,46.23,44.16,44.02,43.83,32.10,24.90,18.17.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C19H29N7O2 388.2455,found 388.2458.
实施例22化合物LWYN-20的合成
Figure GDA0001812335330000123
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(143mg，75％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(s,1H),5.02-4.92(m,1H),4.86-4.63(m,1H),4.11-4.08(m,1H),4.01-3.65(m,3H),2.55-2.44(m,2H),2.13-1.96(m,4H),1.93(m,2H),1.71(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ171.33,157.54,153.21,152.38,134.00,127.25(t,JF＝248.5Hz,1C),99.90,56.66,52.19(dd,JF＝78.6,31.4Hz,),47.73,43.54(d,JF＝66.7Hz,),40.15,33.74(t,JF＝23.6Hz),31.67,24.21,17.10.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H22N6O2F2381.1845,found 381.1837.
实施例23化合物LWYN-21的合成
Figure GDA0001812335330000131
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(127mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39-10.34(m,1H),7.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.96-4.85(m,1H),4.08(d,J＝11.5Hz,1H),3.87-3.83(m,4H),3.37(dd,J＝21.3,8.3Hz,3H),2.33-2.17(m,1H),2.09(m,4H),1.96(m,2H),1.69(m,2H),1.54-1.43(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.42,159.19,153.80,151.97,134.57,100.59,79.56,57.33,56.65,51.94,48.29,45.18,44.89,32.10,24.88,18.23.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd forC18H26N6O3375.2139,found 375.2136.
实施例24化合物LWYN-22的合成
Figure GDA0001812335330000132
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(95mg，53％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.39-10.37(m,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(s,1H),4.98-4.87(m,2H),4.61-4.39(m,1H),3.84-3.65(m,2H),2.08-1.99(m,8H),1.89(m,2H),1.62(m,2H),1.39-1.33(m,3H),1.23-1.13(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.04,159.13,153.71,152.06,134.50,100.46,57.17,48.43,47.98,47.52,31.89,31.71,24.71,23.94,23.54,19.06,18.16.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H26N6O2 359.2190,found 359.2160.
实施例25化合物LWYN-23的合成
Figure GDA0001812335330000141
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(132mg，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),7.86(s,1H),7.21-7.12(m,1H),5.16-5.05(m,1H),4.95(dd,J＝9.8,5.1Hz,1H),3.23(s,3H),3.14(s,3H),2.06(m,4H),1.98-1.88(m,2H),1.74-1.62(m,2H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.77,159.31,153.82,151.92,134.63,100.56,57.42,46.67,37.55,36.83,32.07,32.01,24.84,18.33.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcdfor C15H22N6O2 319.1877,found 319.1870.
实施例26化合物LWYN-24的合成
Figure GDA0001812335330000142
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(126mg，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(d,J＝26.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.22-7.13(m,1H),5.20-5.02(m,1H),5.02-4.90(m,1H),3.75-3.45(m,2H),3.16(d,J＝34.8Hz,3H),2.06(m,4H),1.94(m,2H),1.68(m,2H),1.45(t,J＝6.1Hz,3H),1.36-1.18(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.54,159.29,153.81,152.07,134.68,100.57,57.28,46.28,34.97,34.16,32.16,31.94,24.84,18.19,13.77.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C16H24N6O2 333.2034,found 333.2025.
实施例27化合物LWYN-25的合成
Figure GDA0001812335330000143
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(123mg，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),7.91(s,1H),6.89(d,J＝6.9Hz,1H),6.25(m,1H),5.01-4.94(m,1H),4.55(t,J＝7.0Hz,1H),4.31-4.29(m,1H),2.08(m,6H),1.96(m,2H),1.79(m,4H),1.72-1.67(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.46-1.35(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.74,159.61,153.69,152.16,134.66,100.39,57.38,51.61,50.75,33.09,33.04,32.13,32.09,24.79,23.80,18.65.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H26N6O2 359.2190,found 359.2191.
实施例28化合物LWYN-26的合成
Figure GDA0001812335330000151
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(130mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(s,1H),6.82-6.56(m,2H),5.03-4.90(m,1H),4.68-4.48(m,2H),3.88-3.86(m,1H),3.85-3.73(m,2H),3.72-3.69(m,1H),2.10-2.07(m,4H),1.94(m,2H),1.81(m,2H),1.71(dd,J＝15.1,8.1Hz,2H),1.50(dd,J＝18.9,5.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.76,159.64,153.53,152.00,134.55,100.35,73.35,73.24,66.82,57.51,50.70,33.06,32.13,32.10,24.78,18.59.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd forC17H24N6O3361.1983,found 361.1970.
实施例29化合物LWYN-27的合成
Figure GDA0001812335330000152
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(151mg，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),7.94(s,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),5.09-5.05(m,1H),5.01–4.93(m,1H),3.84–3.76(m,6H),3.68(d,J＝3.5Hz,2H),2.13–2.04(m,4H),2.00–1.92(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.12,159.37,153.81,151.79,134.74,100.50,66.90,66.49,57.29,46.46,46.30,43.16,32.09,24.80,18.66.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H24N6O3 361.1983,found 361.1966.
实施例30化合物LWYN-28的合成
Figure GDA0001812335330000161
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(138mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),7.93(s,1H),6.89(s,1H),5.09–4.96(m,1H),4.29(d,J＝3.9Hz,2H),3.86(d,J＝5.2Hz,2H),3.80(dd,J＝9.4,5.1Hz,4H),3.61–3.51(m,2H),2.12–2.03(m,4H),1.96(d,J＝4.1Hz,2H),1.69(d,J＝4.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.53,159.26,153.81,152.12,134.82,100.45,66.85,66.28,57.01,45.23,43.19,42.72,32.16,24.87.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C16H22N6O3 347.1826,found 347.1819.
实施例31化合物LWYN-29的合成
Figure GDA0001812335330000162
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(95mg，57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),7.90(s,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),5.11–4.97(m,1H),4.85–4.73(m,1H),3.87–3.70(m,6H),3.64(d,J＝3.7Hz,2H),1.47(dd,J＝6.7,2.8Hz,6H),1.44(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.10,159.42,153.26,151.77,134.75,100.49,66.90,66.49,48.46,46.49,46.26,43.12,21.84,18.59.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd forC15H22N6O3 335.1826,found 335.1813.
实施例32化合物LWYN-30的合成
Figure GDA0001812335330000163
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(106mg，61％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.46(s,1H),7.88(d,J＝3.9Hz,1H),7.18–7.02(m,1H),4.99(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),3.96–3.75(m,4H),3.73–3.61(m,4H),1.72(s,9H),1.47(dd,J＝6.7,3.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.01,159.67,153.82,150.66,133.34,101.86,66.83,66.39,59.55,46.82,46.08,42.95,29.04,18.35.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C16H24N6O3349.1983,found 349.1969.
实施例33化合物LWYN-31的合成
Figure GDA0001812335330000171
参照实施例3中的合成方法，得到白色固体(103mg，55％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.90(s,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),5.09–4.98(m,1H),4.66–4.55(m,1H),4.21–4.09(m,2H),3.94–3.83(m,2H),3.75(ddd,J＝14.8,7.1,3.7Hz,4H),3.70–3.62(m,2H),3.62–3.50(m,2H),2.38(ddd,J＝30.7,12.4,4.2Hz,2H),1.94–1.88(m,2H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.15,159.21,153.59,151.81,134.91,100.82,67.28,67.23,66.91,66.51,53.95,46.58,46.29,43.19,31.99,31.85,18.63.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H24N6O4 377.1932,found 377.1941.
实施例34
测定了本发明中化合物LWYN-1-LWYN-31对磷酸二酯酶9型的抑制活性，IC50值为抑制率达到50％时的抑制剂浓度，结果如表1所示。测试方法参考本研究前期发表论文(J.Med.Chem.,2014,57,10304-10313.)。
表1化合物LWYN-1-LWYN-31对磷酸二酯酶9型的抑制作用
Figure GDA0001812335330000172
Figure GDA0001812335330000181
从表1中可知，大部分的化合物对于磷酸二酯酶9型均表现出一定的抑制作用，其中化合物LWYN-1、LWYN-5、LWYN-7、LWYN-8、LWYN-12、LWYN-15、LWYN-16、LWYN-17、LWYN-19、LWYN-25和LWYN-26对磷酸二酯酶9型的抑制作用尤其明显，其IC50值均小于25nM；特别是LWYN-8、LWYN-12和LWYN-16，其IC50值均小于10nM，表现出对磷酸二酯酶9型显著的抑制作用。
实施例35
经过对磷酸二酯酶9型抑制作用的筛选，本实施例选择化合物LWYN-8和LWYN-12为代表，测定了2中化合物的药代动力学性质，结果如表2所示。
具体测试过程为：分别使用静脉(i.v.)或口服(p.o.)给予SD大鼠LWYN-12和LWYN-16，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定大鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数。
样品配置：称取适量的化合物将其溶解于适量DMSO中，涡旋1min，加入适量Solutol，涡旋1min，最后加入注射用水，涡旋1min，得到浓度为0.4mg/mL的无色澄清溶液(pH～7)，用于静脉给药。再次使用同样方法配置浓度为0.5mg/mL的无色澄清溶液(pH～7)，用于口服给药。
给药方式：具体给药方式见表2所示；每个化合物取雄性SD大鼠8只，从中选定6只用于实验，按下表给药。口服组给药前禁食约12小时。给药后约4小时后恢复饲料。以本课题组前期研究结果中药代动力学性质最佳的化合物3r(同为PDE9抑制剂)为阳性对照，化合物3r的具体结构、制备方法和相关性质请见专利CN104557938，其处理方式和给药量与2个实验组相同。
表2不同处理组的给药情况
Figure GDA0001812335330000182
样本采集及处理：静脉或口服给药组分别在给药前和给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h经颈静脉采血约0.25mL，肝素钠抗凝，血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)；收集的血浆分析前存放于–80℃。
数据分析：进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。进行药代参数计算时，Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。Phoenix WinNonlin 7.0软件计算以下药代动力学参数：AUC(0-t)、AUC(0-∞)、T1/2、MRT(0-∞)、Cmax、Tmax、F。
其中，AUC(0-24h)代表0点到24h时间点的时间-浓度曲线下面积，AUC(0-∞)代表0点到无穷的时间-浓度曲线下面积，t1/2代表末端半衰期，Tmax代表达峰时间，MRT(0-∞)代表0点到无穷的平均滞留时间，MRT(0-24n)代表0点到24h时间点的平均滞留时间，Cmax代表最大血药浓度，F代表口服生物利用度，i.v.代表注射，p.o.代表口服。
动物处置：分组剩余动物采集空白血后安乐死；用于试验的动物在采集末次血液样品后安乐死。
2个化合物的药代动力学的测试结果如表3所示。
表3化合物LWYN-8和LWYN-12的药代动力学性质
Figure GDA0001812335330000191
与本课题组前期获得的PDE9抑制剂3r相比，LWYN-8和LWYN-12的生物利用度及药代动力学性质得到显著的提高，尤其是LWYN-8，口服生物利用度为41％，是化合物3r的4.18倍。口服生物利用度代表了口服药物由胃肠道吸收，及经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分比。是临床给药尤其是长期用药的首选给药途径。此外，LWYN-8与LWYN-12对hERG和CYP450抑制作用的IC50大于20微摩尔，代表该两个化合物使用中，不会出现心脏毒性等副作用。
实施例36
以化合物LWYN-12为例，测试其在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型实验中的效果。结果如图1所示。动物实验及测试方法参照文献中经典方法(J.Med.Chem.2018,61,1474-1482)。
大鼠腹腔注射野百合碱诱发PAH模型Wistar大鼠，体重180-220g，随机分为正常组和模型组，每组10只。模型组大鼠一次性注射腹腔2％野百合碱60mg/kg，正常组给予相同剂量的生理盐水。5周后做检测，测定大鼠平均肺动脉压(mPAP)。在肺左右叶边缘处,取0.5cm×0.5cm×0.5cm的小块肺组织，用10％的中性福尔马林固定，做HE染色切片，观察病理改变并计算肺小动脉中膜厚度百分比(WT％)。
测得结果如图1所示。图1中，control为正常动物组，Model组为野百合碱诱导的肺动脉大鼠组，Sidenafil为使用现有肺动脉高压的治疗药物PDE5抑制剂西地那非的阳性对照组，LWYN-12为使用LWYN-12对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的治疗作用。图1-A测量的是各个组别大鼠的平均肺动脉压(mPAP)，图1-B测量的是肺小动脉中膜厚度百分比(WT％)。该两个指数为肺动脉高压大鼠的常见指数。
根据图1中显示可以看出，使用野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠中，平均肺动脉压及肺小动脉中模厚度百分比相比于正常组有所上升，使用西地那非以及化合物LWYN-12后，平均肺动脉压及肺小动脉中模厚度百分比显著下降，证实野百合碱诱导的大鼠经过西地那非以及化合物LWYN-12治疗后，肺动脉高压得到治疗和缓解。由此可知，磷酸二酯酶9型抑制剂对于肺动脉高压具有缓解和治疗作用。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构为以下结构式中的一种；
Figure FDA0002935377280000011
Figure FDA0002935377280000021
2.权利要求1所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下过程：
S1、化合物A在三乙胺存在条件下，与氨基酸乙酯反应得到化合物B；
Figure FDA0002935377280000022
S2、化合物B在碱性条件下水解得到化合物C；
Figure FDA0002935377280000023
S3、化合物C在三乙胺和HATU存在条件下，与脂肪胺反应得到目标化合物；
Figure FDA0002935377280000024
3.根据权利要求2所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中化合物A、三乙胺和氨基酸乙酯的摩尔比例为1:1.2～2.0:1.0～2.0；所述步骤S2中所述化合物B与氢氧化钠的摩尔比例为1:1.5～3.0；所述步骤S3中所述化合物C、三乙胺、HATU与脂肪胺的摩尔比例为1:1.2～2.5:1.2～3.0:0.8～1.5。
4.权利要求1所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在作为磷酸二酯酶9型的抑制剂方面的应用。
5.一种磷酸二酯酶9型抑制剂，其特征在于，含有权利要求1所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物。
6.权利要求5所述磷酸二酯酶9型抑制剂在制备肺动脉高压治疗药物中的应用。
7.权利要求1所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备治疗糖尿病、阿尔茨海默症或肺动脉高压药物中的应用。
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