RU2701728C2 - Новая поликристаллическая форма пролекарства тенофовира и способ ее получения и ее применение - Google Patents

Новая поликристаллическая форма пролекарства тенофовира и способ ее получения и ее применение Download PDF

Info

Publication number
RU2701728C2
RU2701728C2 RU2017102321A RU2017102321A RU2701728C2 RU 2701728 C2 RU2701728 C2 RU 2701728C2 RU 2017102321 A RU2017102321 A RU 2017102321A RU 2017102321 A RU2017102321 A RU 2017102321A RU 2701728 C2 RU2701728 C2 RU 2701728C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline form
methyl
phenoxyphosphinyl
isopropoxycarbonyl
methoxy
Prior art date
Application number
RU2017102321A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017102321A3 (ru
RU2017102321A (ru
Inventor
Мин Чэнь
Чэняо ТЯНЬ
Минли ЧЖАО
Цзюнь ЮЙ
Баохай ЯН
Айфэн ЛУ
Original Assignee
Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Publication of RU2017102321A publication Critical patent/RU2017102321A/ru
Publication of RU2017102321A3 publication Critical patent/RU2017102321A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2701728C2 publication Critical patent/RU2701728C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата, способу ее получения, фармацевтической композиции на ее основе и ее применению для лечения или предупреждения СПИДа или гепатита. Предложена новая кристаллическая форма 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата формулы (I)
Figure 00000005
,
характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой со следующими дифракционными пиками при 2θ ±0,20°: 5,08, 12,44, 13,18, 22,37, 23,37 и 28,56. Предложен способ получения указанной кристаллической формы, включающий растворение любой формы 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата в безводном метаноле/н-гептане, безводном этаноле или изопропаноле/метил-трет-бутиловом эфире при нагревании, охлаждение полученного раствора для осаждения кристалла и отфильтровывание кристалла. Предложены кристаллическая форма, которая отличается повышенной биодоступностью и стабильностью, улучшая качество производства лекарственных средств, эффективный способ ее получения, а также композиция на ее основе, эффективная для лечения или предупреждения СПИДа или гепатита В. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 пр., 2 табл., 2 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к новой кристаллической форме пролекарства тенофовира 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество этого соединения и медицинскому применению указанного вещества.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарат (I) имеет следующую структуру:
Figure 00000001
9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарат (I) представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы и пролекарство тенофовира РМРА. РМРА подобен естественному нуклеозидмонофосфату по структуре и в организме быстро превращается в активный метаболит РМРА дифосфат (РМРАрр). РМРАрр конкурирует с природным дезоксиаденозин-5'-трифосфатом и включается в цепь ДНК вируса. Однако РМРАрр не может выполнить реакцию сочетания 5',3'-фосфодиэфирной связи в связи с отсутствием 3'-ОН группы, таким образом расширение цепи ДНК блокируется, и репликация вируса в конечном счете заблокирована (Фиг. 1). Доказано, что РМРА обладает противовирусной активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и противовирусной активностью в отношении вируса гепатита В (HBV, от англ. Hepatitis В virus).
Тем не менее, РМРА содержит фосфатную группу, которая, как правило, отрицательно заряжена при физиологическом рН, и ее полярность слишком высока, чтобы пройти через биопленку, что приводит к плохой биодоступности при пероральном введении, низкому коэффициенту распределения в ткани, а также некоторой нефротоксичности. Таким образом, при разработке таких лекарственных средств необходимо использовать принцип пролекарств, чтобы замаскировать отрицательный заряд фосфатных групп для устранения недостатков подобных лекарственных средств. Диэфирное пролекарство РМРА, тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ), разработанный компанией Gilead, был одобрен FDA (Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США) в 2001 году для лечения ВИЧ-инфекции.
ТДФ значительно улучшил фармакокинетические свойства РМРА до некоторой степени, но он быстро гидролизуется в организме неспецифическими эстеразами, которые широко представлены в плазме, в частности в присутствии карбонат-эстераз в клетках эпителиалия кишечника с высвобождением РМРА. Высокая концентрация РМРА в плазме быстро выводится из организма из-за его плохой мембранной проницаемости, что приводит к сложности в поддержании адекватной концентрации в пораженном месте. Кроме того, РМРА является субстратом транспортера органических анионов (hOAT) в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев, и высокая концентрация РМРА в плазме легко накапливается в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев, что приводит к определенному риску почечной токсичности.
Новое поколение монофосфамидного моноэфирного пролекарства преодолевает вышеупомянутые недостатки ТДФ, является очень стабильным в плазме и не так легко гидролизуется эстеразами. Когда оно поглощается клетками, оно сразу же превращается в РМРА в присутствии сериновых протеаз (катепсин А) и специфической амидазы. Таким образом, оно имеет лучшую тканевую проницаемость и направленное воздействие на лимфоидную ткань и клетки. Монофосфамидное моноэфирное пролекарство GS7340 (см. патентную заявку WO 2013052094 A2), разработанное компанией Gilead, успешно вступило в фазу III клинических испытаний, и результаты показывают, что GS7340 имеет более высокий противовирусный потенциал и более высокий уровень безопасности по сравнению с 30-кратной дозой ТДФ.
9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксиф осфинил]метокси]пропил]аденин фумарат (I), подобно GS7340, может высвобождать активный ингредиент РМРА в клетках. Его добавочная группа тщательно продумана, ее структура отличается от GS7340 только одной метильной группой, и поведение и схема удаления добавочной группы в клетках почти такие же, как и у GS7340. Можно ожидать, что HS-10234 будет более эффективно, чем ТДФ и другие пролекарства, воспроизводить эффективность активного ингредиента РМРА из-за преимуществ в абсорбции и распределении. В качестве наиболее перспективного нового поколения пролекарств РМРА, HS-10234 принесет пользу большинству пациентов.
Специалисту в данной области техники известно, что полиморфная форма лекарственного средства стала неотъемлемой частью фармацевтического процесса исследования и контроля качества и выявления дефектов готового лекарственного продукта. Изучение полиморфизма лекарственных средств является полезным для выбора биоактивности нового лекарственного соединения, для улучшения биодоступности, для улучшения клинического лечебного эффекта, для выбора и разработки пути введения лекарственного средства, и для определения параметров фармацевтического способа получения, улучшая таким образом качество производства лекарственных средств. Биодоступность может существенно различаться для различных кристаллических форм одного и того же лекарственного средства. Для одного лекарственного средства некоторые кристаллические формы могут иметь более высокую биологическую активность, чем другие кристаллические формы. Получение кристаллической формы пролекарства тенофовира с более высокой биоактивностью и более подходящим медицинским применением является технической задачей, решения которой с большим интересом ожидают специалисты в сфере медицины.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является решение вышеуказанной технической задачи, а также получение новой кристаллической формы пролекарства тенофовира 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата, который в настоящем изобретении называется кристаллической формой А.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы А в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере следующие дифракционные пики при 2θ ±0,20°: 5,08, 12,44, 13,18, 22,37, 23,37 и 28,56.
Предпочтительно, рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы А 9-[(R)-2-[[(5)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата содержит по меньшей мере следующие дифракционные пики при 2θ±0,20°: 5,08, 7,42, 10,15, 12,44, 13.18, 22.37, 23,37 и 28,56, более предпочтительно дополнительно содержит следующие дифракционные пики при 2θ ±0,20°: 16,35, 18,23, 21,36, 25,00 и 31,68.
Особенно предпочтительная рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы А представляет собой такой, как показано на Фиг. 1.
Результат дифференциального термического анализа кристаллической формы А 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует острый эндотермический пик плавления при 110,9°С.
Другой задачей настоящего изобретения является получение способа получения кристаллической формы A 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата, включающий следующие стадии:
(1) растворение любых форм 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата в органическом растворителе при нагревании;
(2) охлаждение раствора 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата для осаждения кристалла;
(3) отфильтровывание кристалла с получением кристаллической формы А.
Предпочтительно органический растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетонитрила, безводного метанола, безводного этанола, изопропанола, безводного метанола/н-гептана, безводного этанола/н-гептана, изопропанола/н-гептана, безводного метанола/метил-трет-бутилового эфира, безводного этанола/метил-трет-бутилового эфира, изопропанола/метил-трет-бутилового эфира, безводного метанола/изопропилового эфира, безводного этанола/изопропилового эфира, изопропанола/изопропилового эфира, безводного метанола/диэтилового эфира, безводного этанола/диэтилового эфира и изопропанола/диэтилового эфира, более предпочтительно безводного метанола/н-гептана.
Предпочтительно температура нагрева органического растворителя обычно составляет от 30°С до температуры кипения, предпочтительно представляет собой температуру кипения; температура кристаллизации предпочтительно составляет от -40°С до 40°С, наиболее предпочтительно от 0°С до 10°С.
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество указанной кристаллической формы А, фармацевтическая композиция необязательно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
Композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят подходящим путем, включающим пероральный и инъекционный путь и т.д., предпочтительно оральным путем. Подходящие лекарственные формы включают таблетки, капсулы, дисперсии и суспензии, предпочтительно таблетки.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения указанной кристаллической формы А и фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму А, при получении лекарственного средства для лечения СПИДа или вируса гепатита В.
Новая кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением имеет преимущества высокой биодоступности, значительной эффективности, хорошей стабильности, высокого выхода и высокой степени чистоты, и т.д. Новая кристаллическая форма в соответствии с настоящим изобретением является полезной для выбора и разработки пути введения лекарственного средства и определения параметров фармацевтического способа получения, улучшая тем самым качество производства лекарственных средств.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг. 1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму новой кристаллической формы 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг. 2 представляет собой профиль ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) новой кристаллической формы 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата в соответствии с настоящим изобретением.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Чтобы проиллюстрировать техническое решение по настоящему изобретению и полученный таким образом результат, настоящее изобретение будет описано далее со ссылкой на конкретные примеры ниже, но следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничивается этими конкретными примерами.
Пример 1
5,0 г 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата, 20,0 мл безводного метанола и 5 мл н-гептана помещали в реакционную колбу, и затем нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока твердое вещество не было полностью растворено. Нагревание прекращали и раствор охлаждали до 0~10°С и перемешивали в течение 2 ч, чтобы осадить кристаллы. Твердое вещество отфильтровывали с получением кристаллической формы А
После тестирования и верификации, ее рентгеновская порошковая дифрактограмма представляла собой такую, как показано на Фиг. 1, и ее профиль ДСК соответствовал Фиг. 2, что свидетельствовало о том, что полученная кристаллическая форма представляла собой кристаллическую форму А.
Пример 2
5,0 г 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата и 20,0 мл безводного этанола помещали в реакционную колбу, и затем нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока твердое вещество не было полностью растворено. Нагревание прекращали и раствор охлаждали до 0~10°С и перемешивали в течение 2 ч для осаждения кристаллов. Твердое вещество отфильтровывали с получением кристаллической формы А.
После исследования и проверки ее рентгеновская порошковая дифрактограмма соответствовала Фиг. 1, и ее профиль ДСК соответствовал Фиг. 2, что свидетельствовало о том, что полученная кристаллическая форма представляла собой кристаллическую форму А.
Пример 3
5,0 г 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата, 20,0 мл изопропанола и 5 мл метил-трет-бутилового эфира помещали в реакционную колбу, и затем нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока твердое вещество не было полностью растворено. Нагревание прекращали и раствор охлаждали до 0~10°С и перемешивали в течение 2 ч для осаждения кристаллов. Твердое вещество отфильтровывали с получением кристаллической формы А
После исследования и проверки ее рентгеновская порошковая дифрактограмма соответствовала Фиг. 1, и ее профиль ДСК соответствовал Фиг. 2, что свидетельствовало о том, что полученная кристаллическая форма представляла собой кристаллическую форму А.
Экспериментальный пример: исследование стабильности
Была изучена стабильность новой кристаллической формы, полученной способом согласно Примеру 1 по настоящему изобретению. Результаты показали, что новая кристаллическая форма А по настоящему изобретению не претерпевала трансформацию в тесте на стабильность и не подвергалась химическому разложению, являась стабильной при комнатной температуре и находилась в соответствии с требованиями к лекарственным средствам и их получению. Подробности исследования приведены в таблице ниже:
Figure 00000002
Экспериментальный пример: исследование текучести
Была изучена текучесть новой кристаллической формы, полученной в Примерах 1, 2 и 3 настоящего изобретения. Результаты показали, что новая кристаллическая форма А по настоящему изобретению имеет хорошую текучесть.
Figure 00000003
Экспериментальный пример: Определение абсолютной биодоступности Абсолютная биодоступность новой кристаллической формы А, полученной в соответствии с настоящим изобретением, как было измерено путем внутривенного введения и перорального введения крысам, составила 81%. Результаты показали, что новая кристаллическая форма, полученная в соответствии с настоящим изобретением, имела высокую биодоступность.

Claims (17)

1. Новая кристаллическая форма 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата формулы (I),
Figure 00000004
(I)
отличающаяся тем, что рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы содержит по меньшей мере следующие дифракционные пики при 2θ±0,20°: 5,08, 12,44, 13,18, 22,37, 23,37 и 28,56.
2. Новая кристаллическая форма 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата формулы (I) по п. 1, отличающаяся тем, что рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы содержит по меньшей мере следующие дифракционные пики при 2θ±0,20°: 5,08, 7,42, 10,15, 12,44, 13,18, 22,37, 23,37 и 28,56, предпочтительно дополнительно содержит следующие дифракционные пики при 2θ± 0,20°: 16,35, 18,23, 21,36, 25,00 и 31,68.
3. Новая кристаллическая форма 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата формулы (I) по п. 1, отличающаяся тем, что результат дифференциального термического анализа кристаллической формы демонстрирует острый эндотермический пик плавления при 110,9°C.
4. Новая кристаллическая форма 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата формулы (I) по любому из пп. 1-3, где кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму в основном в соответствии с Фиг. 1.
5. Способ получения новой кристаллической формы 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1- (изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата формулы (I) по любому из пп. 1-3, включающий следующие стадии:
1) растворение любой формы 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из безводного метанола/н-гептана, безводного этанола и изопропанола/метил-трет-бутилового эфира при нагревании;
2) охлаждение раствора 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата для осаждения кристалла;
3) отфильтровывание кристалла с получением целевой кристаллической формы.
6. Способ получения по п. 5, отличающийся тем, что температура нагрева органического растворителя обычно составляет от 30°C до температуры кипения, предпочтительно представляет собой температуру кипения.
7. Способ получения по п. 5, отличающийся тем, что температура охлаждения для кристаллизации составляет от -40 до 40°C, предпочтительно от 0 до 10°C.
8. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения СПИДа или гепатита B, содержащая новую кристаллическую форму 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата формулы (I) по любому из пп. 1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что композицию вводят пероральным путем.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что композиция может находиться в составе таблеток, капсул, дисперсий и суспензий, предпочтительно таблеток.
11. Применение новой кристаллической формы 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-((изопропоксикарбонил)-1-метил]этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин фумарата формулы (I) по любому из пп. 1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп. 8-10 в получении лекарственного средства для лечения или предупреждения СПИДа или гепатита В.
RU2017102321A 2014-07-21 2015-07-21 Новая поликристаллическая форма пролекарства тенофовира и способ ее получения и ее применение RU2701728C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410349141.4 2014-07-21
CN201410349141.4A CN105399771B (zh) 2014-07-21 2014-07-21 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途
PCT/CN2015/084671 WO2016011932A1 (zh) 2014-07-21 2015-07-21 替诺福韦前药新多晶型及其制备方法和用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017102321A RU2017102321A (ru) 2018-08-21
RU2017102321A3 RU2017102321A3 (ru) 2018-12-06
RU2701728C2 true RU2701728C2 (ru) 2019-10-01

Family

ID=55162513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017102321A RU2701728C2 (ru) 2014-07-21 2015-07-21 Новая поликристаллическая форма пролекарства тенофовира и способ ее получения и ее применение

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9840525B2 (ru)
EP (1) EP3173417A4 (ru)
JP (1) JP6872179B2 (ru)
KR (1) KR102476361B1 (ru)
CN (2) CN105399771B (ru)
AU (1) AU2015292050B2 (ru)
BR (1) BR112017000605B1 (ru)
CA (1) CA2954395C (ru)
MX (1) MX370639B (ru)
RU (1) RU2701728C2 (ru)
TW (1) TWI718990B (ru)
WO (1) WO2016011932A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108794530A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 上海医药工业研究院 一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途
CN111096954B (zh) * 2018-10-29 2022-09-16 江苏豪森药业集团有限公司 一种用于抗病毒感染的药物组合物及制备方法
CA3163646A1 (en) 2019-12-24 2021-07-01 F. Hoffman-La Roche Ag Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting hbv and/or an immune modulator for treatment of hbv

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1810816A (zh) * 2006-03-07 2006-08-02 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
EA015145B1 (ru) * 2003-01-14 2011-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фармацевтическая композиция и пероральная фармацевтическая дозированная форма (варианты), проявляющие активность в отношении вич-инфекций, лечебный набор и таблетка и способ лечения или предотвращения симптомов или эффектов вич-инфекции
WO2013052094A3 (en) * 2011-10-07 2013-06-20 Gilead Sciences, Inc. Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs
CN103665043A (zh) * 2012-08-30 2014-03-26 上海源力生物技术有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2396079A1 (en) * 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US20100216822A1 (en) * 2005-06-13 2010-08-26 Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. Nucleotide Analogue Prodrug and the Preparation Thereof
AU2011288091B2 (en) 2010-08-01 2016-06-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystals of Tenofovir disoproxil fumarate
KR101703258B1 (ko) 2014-12-30 2017-02-06 한미정밀화학주식회사 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA015145B1 (ru) * 2003-01-14 2011-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фармацевтическая композиция и пероральная фармацевтическая дозированная форма (варианты), проявляющие активность в отношении вич-инфекций, лечебный набор и таблетка и способ лечения или предотвращения симптомов или эффектов вич-инфекции
CN1810816A (zh) * 2006-03-07 2006-08-02 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
WO2013052094A3 (en) * 2011-10-07 2013-06-20 Gilead Sciences, Inc. Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs
CN103665043A (zh) * 2012-08-30 2014-03-26 上海源力生物技术有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Caira Mino R., Topics in current chemistry, 1998, vol. 198, p. 165-166. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3173417A4 (en) 2018-01-03
KR20170033862A (ko) 2017-03-27
CA2954395C (en) 2022-08-16
RU2017102321A3 (ru) 2018-12-06
MX2017000516A (es) 2017-09-01
TW201623323A (zh) 2016-07-01
CN106536532B (zh) 2019-09-03
WO2016011932A1 (zh) 2016-01-28
US9840525B2 (en) 2017-12-12
US20170204125A1 (en) 2017-07-20
CN105399771B (zh) 2020-11-24
CA2954395A1 (en) 2016-01-28
JP6872179B2 (ja) 2021-05-19
BR112017000605A2 (pt) 2017-11-07
CN106536532A (zh) 2017-03-22
AU2015292050B2 (en) 2019-01-31
EP3173417A1 (en) 2017-05-31
TWI718990B (zh) 2021-02-21
RU2017102321A (ru) 2018-08-21
MX370639B (es) 2019-12-17
KR102476361B1 (ko) 2022-12-09
JP2017522301A (ja) 2017-08-10
CN105399771A (zh) 2016-03-16
AU2015292050A1 (en) 2017-02-02
BR112017000605B1 (pt) 2023-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7030093B2 (ja) オキサチアジン様化合物を作製する方法
JP5400387B2 (ja) １−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンの結晶形
WO2014032481A1 (zh) 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
JP2010527996A (ja) テノホビルジソプロキシル−ヘミフマル酸共結晶
JP2009263389A (ja) ヌクレオチドアナログ化合物
CN105669751A (zh) 非环核苷酸磷酰胺类化合物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用
CN103209985B (zh) 膦酸酯衍生物及其合成方法
CN106167504A (zh) 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用
RU2701728C2 (ru) Новая поликристаллическая форма пролекарства тенофовира и способ ее получения и ее применение
CN104804042B (zh) 核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途
KR102502749B1 (ko) 간 전달 엔테카비어 프로드러그 뉴클레오티드 시클로 포스페이트 화합물 및 응용
CN108101943B (zh) 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用
CN109180679B (zh) 一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
CN111909204B (zh) 一种替诺福韦双苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其药物组合物和用途
US20040023928A1 (en) Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox
CN112724156A (zh) 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用
RU2665037C2 (ru) Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира
TW201625543A (zh) 羥吡啶酮衍生物，其醫藥組合物，及其用於發炎性、神經退化性或免疫媒介疾病之治療用途
US20170326146A1 (en) Methods of treating hepatitis b infections and related dosage regimes
WO2015109925A1 (zh) 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
WO2016010305A1 (ko) 테노포비어 디소프록실의 신규염
CN110407878A (zh) 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途
CN109956974A (zh) 肝递送阿德福韦前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用
CN112979705A (zh) 核苷酸类似物化合物及其盐、制备方法及其药物用途
CN113387864A (zh) 一种s-吲哚苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用