CN105669751A - 非环核苷酸磷酰胺类化合物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 - Google Patents
非环核苷酸磷酰胺类化合物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105669751A CN105669751A CN201610124990.9A CN201610124990A CN105669751A CN 105669751 A CN105669751 A CN 105669751A CN 201610124990 A CN201610124990 A CN 201610124990A CN 105669751 A CN105669751 A CN 105669751A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deuterated
- isomer
- solvate
- hydrate
- crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- -1 cyclic nucleotide phosphoamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 27
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 26
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 26
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 claims description 6
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims description 6
- 125000002521 alkyl halide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 claims description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 claims description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract 1
- LDEKQSIMHVQZJK-GNGHXOLXSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound O([P@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-GNGHXOLXSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 8
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical class C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940083713 emtricitabine / tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000380 osteotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](C)N QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035495 ADMET Effects 0.000 description 1
- 235000010894 Artemisia argyi Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710201076 Carboxylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical compound ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical class [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 238000010535 acyclic diene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000030166 artemisia Species 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003718 diatrizoate sodium Drugs 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical group ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003808 methanol extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 description 1
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药化学抗病毒领域,涉及一种非环核苷酸磷酰胺类化合物及其盐的制备以及在用于治疗艾滋病(HIV)、乙型肝炎及其乙肝病毒(HBV)等病毒感染性疾病中的应用。一种非环核苷酸磷酰胺类化合物及其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶,具有通式Ⅰ,通式Ⅰ的结构为,
Description
技术领域
本发明属于医药化学抗病毒领域,具体涉及一类新的氘代非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体以及含有氘代非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体的联合用药作为抗病毒的用途,特别是治疗HIV感染的或/和HBV感染的病人的用途。
背景技术
人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1,艾滋病),仍然是世界上传染性最严重的疾病之一。尽管人类相继开发了多种药物和方法进行预防和治疗,现状是HIV-1感染仍处到大流行状态。估计世界上有3千9百万人感染艾滋病,每年约4百万人死亡。仅在2009年,大约有270万新发艾滋病感染。目前FDA批准22个药物用于治疗艾滋病,按照他们的作用方式至少有四类:(1)逆转录酶抑制剂分为两种,核苷类药物(NRTI)和非核苷类药物(NNRTI);(2)蛋白酶抑制剂(PI);(3)整合酶抑制剂(INSTI);(4)进入抑制剂(CCR5inhibitorsorfusioninhibitors).联合用药的鸡尾酒疗法(HAART)可以最大程度的控制HIV的复制(manageable),降低体内的HIV病毒数量,延长病人的生命长度和提高生活质量。但是HAART长期治疗HIV感染,容易产生耐药性,使正在治疗的药物活性降低或失去活性,另外毒性和各种副作用也严重的影响病人的生活质量。由于艾滋病在现阶段不能治愈,疫苗开发进展缓慢,所以低毒,高效,并对临床的各种耐药株敏感的药物仍然是HIV药物开发的热点。
吉利德科学公司开发的特鲁瓦达(Truvada)(Tenofovir/emtricitabine)是非常广泛的治疗艾滋病的鸡尾酒疗法的组分之一,在2011年销售额为31.48亿美元,在21012年销售额为31.94亿美元。2012年7月16日,FDA批准每天一次的口服药特鲁瓦达作为第一个可减少性传播所致成人HIV-1型感染风险的药物。TDF是Truvada的成分之一。TDF尽管在活性和毒性方面已经非常优秀,但是在血浆中不稳定,极其容易被水解酶水解,导致TFV(PMPA)在血浆中的浓度很高。而在血浆中高浓度的TFV是产生肾毒性的因素之一。血浆中高浓度的TFV聚集在肾近曲小管,高浓度的PMPA在肾近曲小管的聚集直接导致了肾毒性,特别是对肾功能缺陷的病人更为显著。为了进一步减轻肾毒性和降低TDF在临床的用量,吉利德科学公司开发了活性更好,代谢更稳定的化合物替诺福韦艾拉酚胺(Tenofoviralafenamidefumarate(TAF))。TAF在血浆中更稳定,可以被组织中富含的CathepsinA代谢而不被血浆中的水解酶水解,所以可以有效地减少在血浆中PMPA的浓度,提高PMPA在组织中的浓度,由于PMPA在血浆中的暴露浓度低,所以TAF在临床中毒性更小,组织选择性更高。另外,低剂量的TAF也可以达到和300毫克的TDF相似的临床效果,并且在组织细胞的浓度更高,所以在临床应用中,TAF的剂量是10毫克,对比的TDF是300毫克,低剂量的TAF也是降低毒性的因素之一。USFDA已经批准TAF的联合用药用于治疗治疗HIV患者:单一片剂(elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide)和固定配方(emtricitabine/tenofoviralafenamide).在二期临床研究的是单一片剂(darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide).
在泰诺福韦alafenamide(GS-7340)(TAF)的临床一期和临床二期的研究中,TAF和TDF在药代动力学,安全性和抗病毒活性方面进行了比较1:(1)药代动力学方面:(a)TAF作为一种新型的口服前药,在血浆中稳定,然后通过主动转运和被动扩散的方式进入细胞,在细胞内迅速地转化为替诺福韦。TDF在血浆中不稳定,容易被各种水解酶水解。所以在血浆中,TDF受试者的泰诺福韦浓度比TAF组的高出很多。(b)TAF组在细胞内有较高的替诺福韦浓度。当作为单一治疗,每日口服一次持续14天中的HIV-1感染治疗,受试者分别口服40mgTAF和比较组300mgTDF。Cmax的数值为13和207ng/mL和AUC0-t为383与1810ng·h/mL。在PBMC细胞中,口服TAF40mg和120mg的替诺福韦浓度为8.2μM和16.9μM,对照组口服300毫克的TDF的替诺福韦浓度为0.9μM。(2)安全性:不良反应如头痛,恶心,胀气,在三组受试者处于同一水平。(3)抗病毒活性:14天后,TDF受试组的HIV-1病毒的RNA的平均变化为-0.94log10copies/mL。口服40mg的TAF和120mg的TAF的数值分别为-1.57log10copies/mL和-1.71log10copies/mL。
结果显示,TAF比TDF显示出更有效的抗HIV-1活性,具有更高细胞内的替诺福韦水平,同时在血浆中保持较低的替诺福韦浓度。
TAF和TDF同样具有优秀的抗乙肝活性。
全球超过3.5亿人有慢性乙肝,因乙肝导致的肝癌,肝硬化及其他并发症每年多达100万人死亡。乙肝目前的治疗方法包括5个上市的核苷类药物和α干扰素(interferon-αandpegylatedinterferonα-2a)。IFN-α显示临床益处的患者达60%,还有7%的清除率,但是严重的副反应,导致许多患者停止治疗。核苷类药物可以口服,低毒,并且对几乎所有患者有效,但是不能完全治愈和产生的耐药性是一个问题。将来开发不同作用机理的联合疗法和针对清除cccDNA小分子药物是治疗乙肝的热点。目前,寻找高效,低毒的核苷类药物仍然是一个重要的发展方向。
FDA批准的药物极其耐药性产生的速率2
2013年的AASLD会议上3,TAF显示了和TDF相似的抗乙肝活性和更低的肾毒性。在口服8、25、40、120毫克的TAF的受试者和口服300mg的对照组中,经过28天的治疗,HBVDNA的降低都具有可比性。根据临床1b的安全性评估,尽管口服40和120mg的TAF受试者显现出较多的不良反应,但没有与肾有关的毒性。目前,TAF正在进行抗乙肝的三期临床试验。
从上面的论述中,TAF和TDF在治疗乙肝有相同的临床效果,但是TAF的用量更小,毒性更低,在耐药性和将来的联合治疗中必将发挥更大的作用。
总之,由于TAF具有临床应用的低毒性和很高的抗HIV和HBV活性,因此开发具有独立知识产权的氘代TAF的类似物,保持结构的微小变化,维持TAF优秀的抗病毒活性,同时具有在血浆中更好的稳定性和口服生物利用度。
氘原子是一种无毒,自然界存在的氢原子的同位素。氘原子取代氢原子是一类的非常广泛的生物电子等排体,所得到的氘代化合物和氢的化合物在很多方面有极其的相似性,
但是这个概念应用到药物设计和开发方面,能提供很大的优越性。由于氢和氘在空间体积和物化性质极其接近,所以氘代的药物分子在整体的电性分布,药效基团的空间配置,以及分子的构象和药物和蛋白酶的相互作用都有极大的类似性,这些方面维持了原有药物的高活性和临床特征。另一方面,氘和氢在物化性质方面是不一样的。例如,氘的体积比氢小,C-D的键长比C-H短,氘的亲脂性差一些,这些都会反映到氘代药物的理化性质,从而影响药物的酸碱性,和结合蛋白的亲和力,特别是改变CYP450的氧化代谢,从而改变药物的药代动力学特征和毒性的各个侧面。美国的AuspexPharmaceuticals对氘代药物进行了成功的探索,在药物产品线上有5个氘代药物,其中两个氘代药物分别在一期和三期临床。SD-809是氘代的丁苯那嗪。丁苯那嗪是FDA批准的唯一用于治疗亨廷顿舞蹈病运动障碍性疾病。SD-809已经完成三期临床研究。2014年12月16号的新闻公告称,SD-809将在2015年中旬将报FDA批准,市值已经达到14亿美元,(auspex-shares-soar-on-late-stage-results-from-huntingtons-study)。SD-809提高了药物的耐受性和降低了毒性,在临床上已经证明了氘代药物确实改变了药物的代谢速率和提高了药物的安全性(http://www.auspexpharma.com/pipeline/)。在抗病毒领域,美国的AchillionPharmaceuticalsinc.开发的氘代ACH-3422抗丙肝药物正在一期临床,市值已达13亿美元。ACH-3422是一个氘代的2’-甲基的核苷的前药,和Sofosbuvir相比,具有更好的代谢稳定性。中国的贝达药业也公开了艾克替尼的氘代专利(WO2014028914).所以氘代药物是药物设计和开发的一个重要选择之一。
发明内容
本发明公开了一种非环核苷酸磷酰胺类化合物及其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶,具有通式Ⅰ,通式Ⅰ的结构为,
其中:
(1)取代基R1-R12独立地选自氢、氘、烷基、取代烷基、氘代烷基、芳基、氘代芳基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氘代烷氧基烷基、氘代芳基烷基、氘代环烷基或氘代杂环烷基,并且至少其中一个取代基R1-R12选择独立地选自氘、氘代烷基、氘代卤烷基、氘代芳基、氘代烷氧基烷基、氘代芳基烷基、氘代环烷基或氘代杂环烷基;
(2)R1选自烷基、取代烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代卤烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基;取代烷基的取代基独立选自一个或多个烷氧基、环烷基、杂环烷基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、氨基、羟基;R1优先选自异丙基或氘代异丙基;
(3)R2、R3独立选自氢、氘、烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代卤烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基;R2、R3优先选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
(4)R2、R3、R6、R7独立地选自氢、氘、甲基或包括CH2D、CHD2和CD3的氘代甲基;
(5)R2、R3选自R2、R3可以形成C3-8环或螺环,R1选自氘代异丙基;
(6)R4、R5、R8、R9、R10和R11独立地选自氢或氘;
(7)R12独立地选自取代或非取代的C6-10芳基或杂芳基、氘代的C6-10芳基或杂芳基,其中芳基选自苯基、萘基或联苯基;
所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶,所述通式Ⅰ所示化合物中磷原子具有手性,其构型是S-构型或R-构型,或者是S-构型和R-构型的混合物;根据氨基酸的性质,优先选择的磷原子的构型可以同;对于L-氨基酸,磷原子的构型优先选择S-构型。
所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶,其特征在于:所述通式Ⅰ所示化合物中氨基酸酯是L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氘代的L-氨基酸酯、氘代的D-氨基酸酯或非天然氨基酸酯。
所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶,其特征在于:其中R12是芳基或杂芳基、氘代芳基或氘代杂芳基,芳基包括苯基、联苯基或萘基;优先的基团是苯基或氘代苯基。
所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶,其特征在于:其中R1选自氘代异丙基,R2选自氢,R3选自甲基,氨基酸的手性为R或者S,R12选自苯基。
所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶,其特征在于:其中R1选自异丙基,R2选自氘代甲基,R3选自氢、氘或甲基,R12选自苯基。
所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体,与腺嘌呤氨基部分形成的盐包括富马酸盐、半富马酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐和其他药学可用盐。
如上述所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶的应用,与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂以及纳米制剂,以适合于经口或胃肠外给药;给药方法包括皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径;所述制剂施用途径包括输注或推注,通过经上皮或皮肤粘膜吸收的途径施用;给药包括全身的或局部的;经口施用制剂包括固体或液体剂型,具体而言,包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂和混悬剂;所述制剂可通过本领域已知的方法制备,且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂,纳米制剂。
一种医药组合物,其包含上述所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶和医学上可接受的赋形剂和纳米制剂。
所述的医药组合物,包含另外的治疗剂和增强剂。
所述的医药组合物,其中所述的另外的治疗剂独立的选自以下组成的群:HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂、HBV衣壳抑制剂(capsidinhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物;增强剂包括利托那韦和可比西他(Cobicistat)。
一种治疗和预防感染人类免疫缺陷病毒HIV的方法,包括使用上述所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶和包含所述的具有通式Ⅰ的非环核苷类化合物或其异构体的医学上可接受的赋形剂、纳米制剂和医药组合物。
一种治疗和预防感染乙肝和乙肝病毒的方法,包括上述所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶和包含所述的具有通式Ⅰ的非环核苷类化合物或其异构体的医学上可接受的赋形剂、纳米制剂和医药组合物。
治疗和预防HIV和HBV的方法,包括上述所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶和包含所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体的医学上可接受的赋形剂、纳米制剂和医药组合物。
所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶,通式Ⅰ所示的化合物包括以下结构:
(1)R2选自H、氘、C1-6烷基;优先地,R2选自氢或甲基;
(2)R3选自H、氘、C1-6烷基;优先地,R3选自氢或甲基;
(3)Ar选自苯基、氘代苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、萘基或杂芳基;Ar优先选自苯基或氘代苯基。所述的通式I和通式II所示化合物或其立体异构、或药学上可接受的盐,包括以下结构:
术语定义
除非另外定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有异构体均属于本发明的范围。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐,所述的酸选自:磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、半富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式,其中与水发生配位。在本发明范围内,溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态,包括晶型和无定形。
术语“芳基”是指苯基、连苯基和萘基等。其中苯基、连苯基和萘基都可以被一个或多个卤素、烷基、环烷基(包括环丙烷和环丁烷等)、烯基、酯基、烷基酯基、烷基羧基、烯基酯基、烯基羧基、氰基、氨基、酰胺基、磺胺基取代。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基和取代的烷基,优选6个碳原子以下的烃基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基。术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
氘是氢的同位素,原子质量是后者的2倍,与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基,其中至少一个氢被以指定的百分比富集取代的氘。
积极有益效果:本发明的氘代非环核苷酸磷酰胺类化合物具有和TAF相似的抗病毒活性,在药代动力学方面本发明的化合物在血浆中更稳定,水解酶更难水解,进一步降低PMPA在血浆中的暴露,所以本发明的化合物比TAF在毒性方面特别是肾毒性方面具有优越性。另外本发明的化合物突破了原有药物的专利保护,具有自主的知识产权,并在药代动力学和毒性方面比现有的药物有明显的提高,可以用低剂量的氘代TAF或其异构体衍生物用来治疗HIV和/或HBV患者。
具体实施方式
下面结合具体实施例,对本发明做进一步的说明:
反应式1
实施例1
步骤1:
异丙基(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸-3,3,3-d3(47)
L-Boc-丙氨酸-3,3,3-d3(20g,0.104mol)溶解在干燥的二氯甲烷(400mL)中,接着加入异丙醇(6.87g,0.114mol)。反应液冷却到0℃-5℃,分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl)(30.02g,0.156mol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.2g,0.0104mol).混合物缓慢升至室温,搅拌过夜,用二氯甲烷稀释,有机相用饱和的碳酸氢钠,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯:100/10)得到化合物47,18.2g,75%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.24(d,1H),4.90(m,1H),3.92(m,1H),1.14-1.37(m,15H)。MS-ESI:235.32(M+H)+。
步骤2:
L-丙氨酸异丙酯-3,3,3-d3盐酸盐(48)
异丙基(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸-3,3,3-d3(47)(18g,76.82mmol)溶解在无水乙醚(300mL),加入氯化氢的乙醚溶液(2.0M,200mL),在室温下搅拌过夜,加热至40℃,保持30分钟,冷到0℃,搅拌1小时,过滤,冷乙醚洗涤得到白色固体(48),9.17g,70%。产物不需要进一步纯化,干燥后直接进行下一步反应。
步骤3和4:
异丙基((S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-丙基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-3,3,3-d3(1)把苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(1g,2.75mmol)、L-丙氨酸异丙酯-3,3,3-d3盐酸盐(48)(0.94g,5.5mmol)、二硫二吡啶(1.2g,3.2mmol)、三苯基膦(1.44g,5.5mmol)溶解于25ml吡啶中,N2保护下,在60℃搅拌6分钟后,加入三乙胺(2.2ml,16mmol),在80℃反应过夜。反应液浓缩,得到的残留物溶于二氯甲烷。硅胶柱层析,先用石油醚:乙酸乙酯(100:20)洗脱然后二氯甲烷:乙醇=100:5-7洗脱得到化合物49,1.18g,45%.磷酸酯的R/S的比例大致为1:1。
制备HPLC拆分产物1:异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-3,3-3-d3(1)
异丙基(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸,3,3,3-d3(49)(1g,2.08mmol)用HPLC(ChiralpakID)拆分,正己烷和乙醇为洗脱剂,UV254为检测手段,收集第二个峰的化合物,浓缩,得到400mg,40%.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),8.02(s,1H),7.08-7.55(m,5H),6.00(bs,2H),5.02(m,1H),4.33(m,1H),4.01(m,4H),3.68(s,1H),1.22(m,9H)。MS-ESI:480.5(M+H)+。
步骤5:
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-3-d3(1)异丙基(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸,3,3,3-d3(49)(1g,2.08mmol)加到5.8mL乙腈中,然后减压下蒸去3.6mL乙腈,冷却到20℃,加入化合物1的晶种(5mg),在20℃搅拌1小时,加入苯酚(20mg,0.21mmol)和DBU(32mg,0.21mmol),继续搅拌24小时,冷到0℃,在此温度下搅拌18小时,过滤,用冷的乙酸异丙酯和乙腈的混合液(1:1;3mL)洗涤,干燥,得到单一的产物1,0.6g,60%。氢谱同上。
步骤6:
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-3,3-3-d3富马酸盐(50)
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-3-d3
(1)(2g,4.17mmol),富马酸(440mg,3.79mmol)加到48.5mL乙腈,回流到所有的固体溶解,热过滤,冷到5℃,在5℃下静置12小时,过滤,用乙腈18mL洗涤,得到2g白色固体,80%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.12,8.14(2s,2H),7.12-7.33(m,5H),6.63(s,2H),5.49(m,1H),4.92(m,1H),3.80-4.28(m,6H),1.08-1.18(m,9H)。MS-ESI:480.5(M+H)+。
实施例2
同样的方法合成磷酰胺D-氨基酸异丙酯:
异丙基((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸-3,3-3-d3富马酸盐(51)
异丙基((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-D-丙氨酸3,3-3-d3
(3)(0.4g,0.83mmol),富马酸(88mg,0.75mmol)加到9mL乙腈,回流到所有的固体溶解,热过滤,冷到5℃,在5℃下静置12小时,过滤,乙腈4mL洗涤,得到0.3g白色固体,61%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.13(s,2H),8.11,8.14(2s,2H),7.02-7.34(m,5H),6.63(s,2H),5.59(m,1H),4.84(m,1H),3.83-4.26(m,6H),1.04-1.15(m,9H)。MS-ESI:480.5(M+H)+。
同样的方法合成了以下化合物和相应的富马酸盐:
反应式2
实施例3
步骤1:
丙烷-2-基的2-d(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(53)
L-Boc-丙氨酸(2.18g,11.5mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(40mL)中,接着加入2-氘异丙醇(0.98mL,12.6mmol)。反应液冷却到0℃-5℃,分批加入EDCHCl(3.31g,17.2mmol)和DMAP(140mg,1.15mmol).混合物缓慢升至室温,搅拌过夜,用二氯甲烷稀释,有机相用饱和的碳酸氢钠,饱和的食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯:100/10)得到化合物53,1.87g,70%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.23(d,1H),3.91(m,1H),1.12-1.38(m,18H)。MS-ESI:233.3(M+H)+。
步骤2:
丙烷-2-基的2-d的L-丙氨酸盐酸盐(54)
丙烷-2-基的2-d(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(53)(1g,4.3mmol)溶解在28mL无水乙醚中,加入氯化氢的乙醚溶液(2.0M,20mL),在室温下搅拌过夜,浓缩,加入少量的乙醇,浓缩,得到的白色固体过滤,冷乙醚洗涤,得到白色固体54,0.39g,54%。盐酸盐充分干燥,直接进行另一步反应。
步骤3:
丙-2-基的2-d((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基基)-L-丙氨酸(16)在4mL二氯甲烷中加入丙烷-2-基的2-d的L-丙氨酸盐酸盐(57)(1g,5.92mmol)和碳酸氢钾(1.45g,14.5mmol),在室温下剧烈搅拌过夜,过滤,用少量的二氯甲烷洗涤,二氯甲烷相用干燥的分子筛干燥5h,过滤到另一个反应瓶中在-20℃低温保存。
向装有苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(0.5g,1.37mmol)的反应瓶中加入3mL甲苯和二氯亚砜(0.15mL,2.05mmol)在70℃搅拌三天,减压下蒸干溶剂,再用干燥的3mL甲苯稀释。3mL甲苯的膦酰氯溶液缓慢地加入到-25℃的丙烷-2-基的2-d的L-丙氨酸的二氯甲烷溶液中,并持续加入少量的三乙胺使反应液维持中性,升至室温,搅拌3小时,碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水洗涤,浓缩,HPLC分离,得到产物16,0.32g,50%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.05-7.19(m,5H),6.02(brs,2H),4.32(d,1H),3.70-4.15(m,6H),1.16-1.33(m,12H)。MS-ESI:478.49(M+H)+。
步骤4:
丙-2-基的2-d((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基基)-L-丙氨酸,富马酸盐(55)
丙-2-基的2-d((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基基)-L-丙氨酸(16)(100mg,0.21mmol),富马酸(22mg,0.189mmol)加到2.4mL乙腈中,回流到所有的固体溶解,冷到5℃,过滤,用乙腈(1mL)洗涤,得到80mg,65%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13,8.11(2s,2H),7.12-7.33(m,5H),6.63(s,2H),4.82(m,1H),3.79-4.27(m,6H),1.08-1.18(m,12H)。MS-ESI:478.49(M+H)+。
同样的方法合成了一下化合物:
反应式3
实施例4
步骤1:
异丙基(((((R)-1-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸(57)
8-溴代PMPA(0.875g,2.39mmol)溶于吡啶(10mL),接着加入苯酚(1.12g,11.93mmol)和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.72g,4.3mmol),加入三乙胺(4.0mL,28.6mmol),在60℃反应6分钟,加入二硫二吡啶(3.68g,16.7mmol)、三苯基膦(4.38g,16.7mmol)溶解于吡啶(15mL)的溶液,N2保护下,在80℃反应过夜。浓缩,得到的残留物溶于二氯甲烷。硅胶柱层析,先用石油醚:乙酸乙酯(100:20)洗脱然后二氯甲烷:乙醇=100:5-7洗脱得到化合物57,0.69g,52%。MS-ESI:(M+H)+:556.38。
8-溴代PMPA的制备参考:TomasElbert;PetraBrehova;AntoninHoly.CollectionofCzechoslovakchemicalcommunications,2010,75(7),757-766.
步骤2:
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基-8-d)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸(28)
化合物57(1g,1.8mmol)溶解于乙醇和乙酸乙酯的混合液,加入催化量的10%Pd/C,在1个大气压的氘气下反应过夜,过滤,浓缩,得到的残留物用HPLC(ChiralpakID)拆分,正己烷和乙醇为洗脱剂,UV254为检测手段,收集第二个峰的化合物,浓缩,得到200mg,23%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),7.05-7.19(m,5H),6.10(brs,2H),5.03(m,1H),4.34(d,1H),3.65-4.15(m,6H),1.16-1.33(m,12H)。MS-ESI:478.49(M+H)+。
步骤3:
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基-8-d)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸富马酸(58)
化合物28(150mg,0.31mmol),富马酸(32.4mg,0.279mmol)加到3.5mL乙腈中,回流到所有的固体溶解,冷到5℃,过滤,用乙腈1.5mL洗涤,得到85mg,45%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H),7.12-7.33(m,5H),6.63(s,2H),5.48-5.55(m,1H),4.83-4.84(m,1H),3.70-4.22(m,6H),1.06-1.16(m,12H)。MS-ESI:478.49(M+H)+。
同样的方法合成以下化合物:
反应式4
实施例5
步骤1:
4-d苯酚(60)
4-溴苯酚(4.2克,24mmol)加入氘代甲醇-d4(30ml)和三乙胺(9.8mL),室温搅拌下加入10%无水Pd/C(0.4g),再用氘气置换空气4次,反应过夜。过滤除去Pd/C,浓缩得到黄色油状残留物,硅胶柱层析纯化,流动相为二氯甲烷-乙酸乙酯(100:1,v/v),得到4-氘代苯酚(0.98克,43%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.23-7.20(d,2H),6.84-6.82(d,2H)。
步骤2:
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基-4-d)磷酰基)-L-丙氨酸(43)PMPA(1.08g,3.82mmol)溶于吡啶(15mL),接着加入4-d苯酚(1.81g,19.08mmol)和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.15g,6.88mmol),加入三乙胺(6.4mL,45.76mmol),在60℃反应6分钟,加入二硫二吡啶(5.88g,26.72mmol)、三苯基膦(7.0g,26.72mmol)溶解于吡啶(30mL)的溶液,N2保护下,在80℃反应过夜。浓缩,得到的残留物溶于二氯甲烷。硅胶柱层析,先用石油醚:乙酸乙酯(100:20)洗脱然后二氯甲烷:乙醇=100:5-7洗脱得到化合物,1.27g,70%.得到的化合物进一步用HPLC(ChiralpakID)拆分,正己烷和乙醇为洗脱剂,UV254为检测手段,收集P(S)的化合物,浓缩,得到0.48克,38%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.05-7.19(m,4H),6.08(brs,2H),5.02(m,1H),4.34(d,1H),3.65-4.15(m,6H),1.16-1.33(m,12H)。MS-ESI:(M+H)+:478.49。
步骤3:
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基-4-d)磷酰基)-L-丙氨酸富马酸盐(61)
化合物43(0.2g,0.42mmol),富马酸(44mg,0.37mmol)加到5mL乙腈,回流到所有的固体溶解,热过滤,冷到5℃,过滤,用2mL乙腈洗涤,得到0.12g白色固体,50%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11和8.13(2s,2H),7.12-7.33(m,4H),6.63(s,2H),5.49-5.52(m,1H),4.82-4.83(m,1H),3.78-3.92(m,6H),1.06-1.16(m,12H)。
同样的方法合成以下化合物:
本发明的化合物抗病毒活性检测
HIV活性测试
将293T细胞按每孔6×104的密度加到24孔板上,用DMSO溶解待测化合物,并配制不同的浓度,于感染前15分钟加入细胞培养液中,DMSO溶剂作空白对照,再加入0.5ml病毒液(根据p24浓度将病毒原液稀释至0.1–0.5ngp24/ml)。感染后48小时,去除上清液,每孔中加入50μl细胞裂解液(Promega)裂解细胞,再将20μl细胞裂解产物加入至30μl荧光素酶底物中(Promega),用FB15荧光检测器(Sirius)仪器测定细胞荧光素酶的相对活性,以DMSO作对照,计算化合物对野生型HIV-1复制的半数抑制浓度。
将对数生长期的293T细胞按8000~10000个/孔的细胞密度接种至96孔板中,每孔100ul,37℃,5%CO2培养箱中培养24h后,加入待测化合物,并以DMSO为空白对照(终浓度为0.1%),37℃,5%CO2培养箱中继续培养44小时。向每孔中加入20μlMTS/PMS现配的混合液,37℃,5%CO2培养箱中继续培养4h后显色。在酶联检测仪上,波长490nm和650nm处检测各孔的光吸收值(OD),在Victor3V1420多标记记数器(PerkinElmer)中检测板的突光,应用MicrosoftExcel和XLfit4.1软件求出CC50值。
合成化合物的抗HIV活性评价:
实验结论:合成的化合物都有很强的抗HIV活性。和TAF的抗HIV活性对比,化合物1,4,16,19,43都显示了更高的活性。所有的合成化合物都达到纳摩尔水平,在所测的细胞系中,没有显示毒性。
合成化合物的抗HBV活性评价:
HepG22.2.15细胞(SELLS,PNAS,1987andSELLS,JV,1988)的染色体整合有完整的HBV基因组,并稳定表达病毒RNA,cccDNA和病毒蛋白质。此外,该细胞还向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒。通过qPCR量化病毒粒子DNA的方法可以测量病毒的复制。待测化合物用DMSO溶解为30mM的储存液并保存在-20℃。在96孔细胞培养板中加入每孔10,000个HepG22.2.15细胞,每孔200μL细胞培养基,在37℃,5%CO2细胞培养箱中培养3天至细胞长满。弃掉旧的培养基并加入200μL新鲜的检测培养基(5%FBS)。加入100%DMSO稀释的化合物1μL:稀释为不同的指定的测试浓度,在CO2培养箱中孵育10天,每隔一天(第2,4,6,8,10天)换一次液(5%FBS),并加入新鲜配制浓度的化合物。在第11天每孔取150μL上清提取病毒DNA。细胞毒性检测板也进行类似处理:最高浓度是150μM。病毒基因组DNA的提取试剂盒为QIAamp96DNABloodKit。经过常规的离心和QPCR过程。用包含HBV基因组的质粒(病毒拷贝数:2*10E6,2*10E5,2*10E4,2*10E3)做标准曲线,并以标准曲线来计算病毒拷贝数。抑制率的计算公式如下:抗病毒的抑制率=100-(检测值-HPE平均值)/(ZPE平均值-HPE平均值)*100(ZPE:最低浓度化合物孔平均值,HPE:最高浓度化合物孔平均值).抑制率数据通过GraphpadPrism5软件处理并绘制曲线,EC50和EC90通过四参数非线性回归模型计算。细胞毒性%=100-(检测值/DMSO对照孔平均值*100)。细胞毒性%数据通过GraphpadPrism5软件处理并绘制曲线,CC50通过四参数非线性回归模型计算。
化合物的抗HBV活性评价:
实验结论:所有合成的化合物都有很强的抗HBV活性,优于文献报道的TDF的活性。合成的化合物和TAF比较,在不考虑ADMET的情况下,化合物1,4,7,16,19,28,40都显示了更优秀的活性。所有的合成化合物都达到纳摩尔水平,在所测的细胞系中,没有显示毒性。
TAF在体内经历两类代谢途径:(1)酶对TAF进行水解,最终生成PMPA,再进一步磷酸化生成TNFDP。TNFDP是抗HIV和HBV的有效活性成分。(2)TAF最终在体内大部分以PMPA的形式排出体外,有少量的是以氧化代谢产物的形式排出体外。根据TAF的代谢机理和药物分子设计的基本原理,本专利设计和合成的化合物可有效的增加药物的稳定度,降低药物在血浆的分解,延长作用时间,以及改善药物的生物利用度,从而进一步降低肾毒性和骨毒性。另一方面,由于在血浆中分解很少,在组织细胞和肝细胞中药物的浓度增加,可以使用更低的剂量得到更优秀的临床效果。
TAF的水解酶主要是蛋白酶组织蛋白酶A(lysosomalproteasecathepsinA(CatA))和羧酸酯酶-1。因为这两个酶的作用部位是氨基酸酯,所以对氨基酸的改变将影响酶和氨基酸的作用,改善药物在血浆中的稳定性。尽管腺嘌啉的氧化代谢在代谢过程中起很小的作用,但是腺嘌呤的2,8-位的氘代将增加设计化合物的代谢稳定性。
选择化合物1和16在人全血中的稳定性研究
将TDF、TAF、化合物1和化合物16按等当量的替诺福韦浓度加入人的全血中,再37℃处置1小时,加入Ficoll-Paque泛影钠溶液,分出血浆、PBMC,用甲醇提取,HPLC检测,结果显示化合物1和化合物16在血浆中有90%和93%的原药浓度,高于TAF在血浆中有85%的原药浓度,而在血浆中检测不到TDF。说明化合物1和化合物16在血浆中表现了较高的稳定性,并且在血浆中PMPA的浓度很低。进一步的实验将证明化合物1和16及其类似物作为新型的抗病毒化合物可以有效的降低TDF所引起的肾毒性和骨毒性。
参考文献:
1.MartinM.;AndrewZ.;KathleenS.;PeterR.;DionC.;BrianK.;LijieZh.;MichaelW.;MichaelD.M.;WilliamA.L.PhaseI/IIstudyofthepharmacokinetics,safetyandantiretroviralactivityoftenofoviralafenamide,anewprodrugoftheHIVreversetranscriptaseinhibitortenofovir,inHIV-infectedadults.J.Antimicrob.Chemother.2014,69(5),1362-1369.
2.KeeffeE.;DietrichD.;HanS.;etal.AtreatmentalgorithmforthemanagementofchronichepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates:2008Update.Clin.GastroenterolHepatol.2008,6,1315-1341.
3.AgarwaK.;FungS.K.;NguyenT.T.;etal.Twenty-EightDaySafetyandEfficacyofTenofovirAlafenamide(TAF)FumarateinChronicHepatitisB(CHB)Patients.64thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases(AASLD2013).Washington,DC,November1-5,2013.Abstract973.
以上实验结果表明,本发明的化合物具有高效的抗HIV和HBV病毒的能力,与阳性对照药TDF和TAF相比,部分化合物具有更优异的抗病毒活性,肾毒性小,安全性好,具有治疗HIV和HBV病毒具有好的前景。
尽管本发明的具体实施方式已经作了详细描述,但是根据本领域技术人员理解,在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变均在本发明的保护范围之内。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述,而应归属于本发明的权利要求书。
Claims (16)
1.一种非环核苷酸磷酰胺类化合物及其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶,其特征在于:具有通式Ⅰ,通式Ⅰ的结构为,
其中:
(1)取代基R1-R12独立地选自氢、氘、烷基、取代烷基、氘代烷基、芳基、氘代芳基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氘代烷氧基烷基、氘代芳基烷基、氘代环烷基或氘代杂环烷基,并且至少其中一个取代基R1-R12选择独立地选自氘、氘代烷基、氘代卤烷基、氘代芳基、氘代烷氧基烷基、氘代芳基烷基、氘代环烷基或氘代杂环烷基;
(2)R1选自烷基、取代烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代卤烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基;取代烷基的取代基独立选自一个或多个烷氧基、环烷基、杂环烷基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、氨基、羟基;R1优先选自异丙基或氘代异丙基;
(3)R2、R3独立选自氢、氘、烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代卤烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基;R2、R3优先选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
(4)R2、R3、R6、R7独立地选自氢、氘、甲基或包括CH2D、CHD2和CD3的氘代甲基;
(5)R2、R3选自R2、R3可以形成C3-8环或螺环,R1选自氘代异丙基;
(6)R4、R5、R8、R9、R10和R11独立地选自氢或氘;
(7)R12独立地选自取代或非取代的C6-10芳基或杂芳基、氘代的C6-10芳基或杂芳基,其中芳基选自苯基、萘基或联苯基。
2.根据权利要求1所述的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶,其特征在于:所述通式Ⅰ所示化合物中磷原子具有手性,其构型是S-构型或R-构型,或者是S-构型和R-构型的混合物;根据氨基酸的性质,优先选择的磷原子的构型可以同;对于L-氨基酸,磷原子的构型优先选择S-构型。
3.根据权利要求1所述的的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶,其特征在于:所述通式Ⅰ所示化合物中氨基酸酯是L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氘代的L-氨基酸酯、氘代的D-氨基酸酯或非天然氨基酸酯。
4.根据权利要求1所述的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶,其特征在于:其中R12是芳基或杂芳基、氘代芳基或氘代杂芳基,芳基包括苯基、联苯基或萘基;优先的基团是苯基或氘代苯基。
5.根据权利要求1所述的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶,其特征在于:其中R1选自氘代异丙基,R2选自氢,R3选自甲基,氨基酸的手性为R或者S,R12选自苯基。
6.根据权利要求1所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶,其特征在于:其中R1选自异丙基,R2选自氘代甲基,R3选自氢、氘或甲基,R12选自苯基。
7.如权利要求1所述的具有通式Ⅰ的非环核苷类化合物或其异构体,与腺嘌呤氨基部分形成的盐包括富马酸盐、半富马酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐和其他药学可用盐。
8.如权利要求1-7任意项所述的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶的应用,其特征在于:与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂以及纳米制剂,以适合于经口或胃肠外给药;给药方法包括皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径;所述制剂施用途径包括输注或推注,通过经上皮或皮肤粘膜吸收的途径施用;给药包括全身的或局部的;经口施用制剂包括固体或液体剂型,具体而言,包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂和混悬剂;所述制剂可通过本领域已知的方法制备,且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂,纳米制剂。
9.一种医药组合物,其特征在于:其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶和医学上可接受的赋形剂和纳米制剂。
10.根据权利要求9所述的医药组合物,其特征在于:包含另外的治疗剂和增强剂。
11.根据权利要求10所述的医药组合物,其特征在于:其中所述的另外的治疗剂独立的选自以下组成的群:HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂、HBV衣壳抑制剂(capsidinhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物;增强剂包括利托那韦和可比西他(Cobicistat)。
12.一种治疗和预防感染人类免疫缺陷病毒HIV的方法,其特征在于:包括使用权利要求1-7中任一项所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶和包含所述的具有通式Ⅰ的非环核苷类化合物或其异构体的医学上可接受的赋形剂、纳米制剂和医药组合物。
13.一种治疗和预防感染乙肝和乙肝病毒的方法,其特征在于:包括权利要求1-7中任一项所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶和包含所述的具有通式Ⅰ的非环核苷类化合物或其异构体的医学上可接受的赋形剂、纳米制剂和医药组合物。
14.治疗和预防HIV和HBV的方法,其特征在于:包括权利要求1-7中任一项所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶和包含所述的具有通式Ⅰ的非环核苷类化合物或其异构体的医学上可接受的赋形剂、纳米制剂和医药组合物。
15.根据权利要求1所述的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶,其特征在于:所述的具有通式Ⅰ所示的化合物包括以下结构:
其中:
(1)R2选自H、氘、C1-6烷基;优先地,R2选自氢或甲基;
(2)R3选自H、氘、C1-6烷基;优先地,R3选自氢或甲基;
(3)Ar选自苯基、氘代苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、萘基或杂芳基;Ar优先选自苯基或氘代苯基。
16.根据权利要求15所述的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶,其特征在于:所述的通式I和通式II所示化合物,其立体异构或药学上可接受的盐,包括以下结构:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2015100974200 | 2015-03-05 | ||
CN201510097420 | 2015-03-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105669751A true CN105669751A (zh) | 2016-06-15 |
CN105669751B CN105669751B (zh) | 2018-09-21 |
Family
ID=56306782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610124990.9A Active CN105669751B (zh) | 2015-03-05 | 2016-02-29 | 非环核苷酸磷酰胺类化合物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105669751B (zh) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106167504A (zh) * | 2015-11-04 | 2016-11-30 | 洛阳聚慧医药科技有限公司 | 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 |
CN106188192A (zh) * | 2015-04-29 | 2016-12-07 | 刘沛 | 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸膦酸酯衍生物及其医药用途 |
CN106317116A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 张红利 | 磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物 |
CN106565785A (zh) * | 2016-11-09 | 2017-04-19 | 周雨恬 | 一种具有抗hbv/hiv活性的核苷氨基磷酸酯类化合物及其盐和用途 |
WO2017148290A1 (zh) * | 2016-03-01 | 2017-09-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物 |
WO2017219915A1 (zh) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用 |
CN108101943A (zh) * | 2018-02-28 | 2018-06-01 | 顾世海 | 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用 |
CN108201539A (zh) * | 2016-12-16 | 2018-06-26 | 南京圣和药业股份有限公司 | 联苯核苷氨基磷酸酯化合物的应用 |
WO2018171665A1 (zh) * | 2017-03-23 | 2018-09-27 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 氘代核苷酸类似物及其用途 |
WO2019219070A1 (zh) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘代的低聚核苷酸及前体药物 |
CN111989335A (zh) * | 2018-06-12 | 2020-11-24 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 膦酰胺酯化合物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103732594A (zh) * | 2011-08-16 | 2014-04-16 | 吉联亚科学公司 | 替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半反丁烯二酸盐 |
-
2016
- 2016-02-29 CN CN201610124990.9A patent/CN105669751B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103732594A (zh) * | 2011-08-16 | 2014-04-16 | 吉联亚科学公司 | 替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半反丁烯二酸盐 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
江文峰等: ""氘代作用在药物研究中的应用"", 《齐鲁药事》 * |
Cited By (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106188192A (zh) * | 2015-04-29 | 2016-12-07 | 刘沛 | 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸膦酸酯衍生物及其医药用途 |
CN106188192B (zh) * | 2015-04-29 | 2019-09-10 | 刘沛 | 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途 |
CN106167504A (zh) * | 2015-11-04 | 2016-11-30 | 洛阳聚慧医药科技有限公司 | 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 |
CN108350007A (zh) * | 2016-03-01 | 2018-07-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物 |
CN108350007B (zh) * | 2016-03-01 | 2020-04-10 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物 |
WO2017148290A1 (zh) * | 2016-03-01 | 2017-09-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物 |
WO2017219915A1 (zh) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用 |
CN107698621A (zh) * | 2016-06-20 | 2018-02-16 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用 |
CN106317116A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 张红利 | 磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物 |
CN106565785B (zh) * | 2016-11-09 | 2019-11-12 | 周雨恬 | 一种具有抗hbv/hiv活性的核苷氨基磷酸酯类化合物及其盐和用途 |
CN106565785A (zh) * | 2016-11-09 | 2017-04-19 | 周雨恬 | 一种具有抗hbv/hiv活性的核苷氨基磷酸酯类化合物及其盐和用途 |
CN108201539A (zh) * | 2016-12-16 | 2018-06-26 | 南京圣和药业股份有限公司 | 联苯核苷氨基磷酸酯化合物的应用 |
CN108201539B (zh) * | 2016-12-16 | 2022-04-19 | 南京汇诚制药有限公司 | 联苯核苷氨基磷酸酯化合物的应用 |
WO2018171665A1 (zh) * | 2017-03-23 | 2018-09-27 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 氘代核苷酸类似物及其用途 |
CN108623630A (zh) * | 2017-03-23 | 2018-10-09 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 氘代核苷酸类似物及其用途 |
CN108101943B (zh) * | 2018-02-28 | 2020-11-24 | 顾世海 | 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用 |
CN108101943A (zh) * | 2018-02-28 | 2018-06-01 | 顾世海 | 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用 |
WO2019219070A1 (zh) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘代的低聚核苷酸及前体药物 |
CN111918870A (zh) * | 2018-05-18 | 2020-11-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘代的低聚核苷酸及前体药物 |
CN111918870B (zh) * | 2018-05-18 | 2022-07-08 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘代的低聚核苷酸及前体药物 |
CN111989335A (zh) * | 2018-06-12 | 2020-11-24 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 膦酰胺酯化合物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105669751B (zh) | 2018-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105669751A (zh) | 非环核苷酸磷酰胺类化合物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 | |
CN107312039B (zh) | 一种替诺福韦前药的制备方法 | |
CN106167504A (zh) | 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 | |
CN107849071A (zh) | 抗病毒的β氨基酸酯膦酰二胺化合物 | |
CN101475594B (zh) | 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用 | |
CN106565785A (zh) | 一种具有抗hbv/hiv活性的核苷氨基磷酸酯类化合物及其盐和用途 | |
CN105518012B (zh) | 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用 | |
CN110105348A (zh) | 新型迈克尔受体类肠病毒71型抑制剂的制备及用途 | |
CN104119385A (zh) | 核苷类似物的磷酸酯前药及其应用 | |
ES2880391T3 (es) | Compuesto de ciclofosfato de nucleósido de fármaco precursor antivírico y uso del mismo | |
KR102502749B1 (ko) | 간 전달 엔테카비어 프로드러그 뉴클레오티드 시클로 포스페이트 화합물 및 응용 | |
CN105330653A (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
RU2701728C2 (ru) | Новая поликристаллическая форма пролекарства тенофовира и способ ее получения и ее применение | |
CN109180679A (zh) | 一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用 | |
TWI616453B (zh) | Substituted amino acid thioester compounds, compositions and uses thereof | |
CN103601722B (zh) | 新型抗肿瘤化合物 | |
CN104039794B (zh) | 7‑位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用 | |
CN104211748B (zh) | 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途 | |
CN109956974A (zh) | 肝递送阿德福韦前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 | |
WO2015096697A1 (zh) | 非环核苷磷酸酯类衍生物及其制备方法与在医学上的应用 | |
CN107805244A (zh) | 一种用于治疗乙型肝炎的药物及其制备方法 | |
CN103012274A (zh) | 异羟肟酸类化合物,制备方法和用途 | |
CN104177320A (zh) | 新型脲取代联苯类化合物及其组合物及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |