BR112017000605B1 - Forma policristalina do pró-fármaco de tenofovir, seu método de preparação e seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina de fumarato de 9-[(R)-2-[[(S) -[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil] amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina e a um método para seu preparo e aplicação. Especificamente, a presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina de fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil] adenina, representado pela Fórmula (I), caracterizada pelo fato de que o padrão de XRPD da forma cristalina pelo menos inclui 2Ó ± 0,20° sendo: picos de difração em 5,08; 12,44; 13,18; 22,37; 23,37 e 28,56. A forma cristalina da presente invenção possui atributos como biodisponibilidade elevada, eficácia significativa, boa estabilidade, alto rendimento e alta pureza e contribui para a seleção e a criação de uma via de administração para fármacos e a determinação de parâmetros do processo de uma preparação farmacêutica, melhorando, assim, a qualidade de produção de fármacos.
Description
[001] A presente invenção se refere ao campo da química de medicamentos e, especificamente, se refere a uma nova de cristal do pró-fármaco fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil] etil]amino]fenoxifosfinil] metoxil]propil]adenina do tenofovir, ao método para prepará-lo, à composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deste composto e ao seu uso médico.
[002] O fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1- metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina (I) possui a seguinte estrutura:
[003] O fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina (I) é um nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa e um pró-fármaco do tenofovir (PMPA). PMPA tem a estrutura semelhante à do nucleosídeo natural monofosfato e é convertido rapidamente no metabólito ativo PMPA difosfato (PMPApp) no corpo. PMPApp compete com o substrato natural 5' desoxiadenosina trifosfato e é incorporado na fita de DNA do vírus. No entanto, PMPApp não consegue executar a reação de acoplamento por ligação 5,’3’-fosfodiéster devido à falta do grupo 3' OH, de modo que a extensão da fita de DNA é bloqueada e a replicação do vírus é, em última instância, travada (Figura 1). Foi comprovado que PMPA possui atividade contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atividade contra o vírus da hepatite B (HBV).
[004] No entanto, PMPA contém um grupo fosfato cuja carga é normalmente negativa em pH fisiológico e a sua polaridade é forte demais para atravessar o biofilme, o que leva à pouca biodisponibilidade oral, baixo coeficiente de distribuição em tecidos e certa nefrotoxicidade. Por conseguinte, no desenvolvimento de tais fármacos, é necessário empregar o princípio do pró-fármaco para mascarar a carga negativa de grupos fosfato a fim de eliminar a desvantagem de fármacos desse tipo. Um pró-fármaco diéster de PMPA, fumarato de tenofovir desoproxila (TDF), desenvolvido pela empresa Gilead, foi aprovado pela agência FDA em 2001 para o tratamento de infecção pelo HIV.
[005] TDF melhorou significativamente as propriedades farmacocinéticas de PMPA de certa forma, mais este é hidrolisado rapidamente no corpo por esterases não específicas que estão amplamente presentes no plasma, especialmente na presença de carbonato esterases nas células epiteliais do intestino para liberar PMPA. Concentrações elevadas de PMPA no plasma são rapidamente excretadas para fora do corpo em decorrência de sua pouca permeabilidade através da membrana, o que dificulta manter uma concentração adequada no lado infectado. Além disso, PMPA é o substrato do transportador de ânions orgânicos (hOAT) em células epiteliais do túbulo renal proximal, e o PMPA em alta concentração é fácil de se acumular nas células epiteliais do túbulo renal proximal resultando em certo risco de toxicidade renal.
[006] Uma nova geração de pró-fármaco do tipo monofosfamida monoéster supera as desvantagens mencionadas acima do TDF, o qual é muito estável no plasma e não vai ser facilmente hidrolisado por esterases. Quando é absorvido nas células, é imediatamente transformado em PMPA na presença de serina protease (Catepsina A) e da amidase específica. Assim, possui melhor permeabilidade em tecidos e direcionamento para tecidos e células linfoides. O pró-fármaco monofosfamida monoéster GS7340 (consultar o WO2013052094A2) desenvolvido pela empresa Gilead foi incluído com sucesso no estudo clínico de Fase III, e os resultados mostram que GS7340 possui capacidade antiviral mais forte e melhor segurança em comparação a 30 vezes a dose de TDF.
[007] O fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina (I), tal qual GS7340, pode liberar o ingrediente ativo PMPA nas células. Seu grupo auxiliar é projetado de modo inteligente, cuja estrutura difere apenas daquela de GS7340 em um único grupo metila, e o mecanismo e a maneira para remover o grupo auxiliar nas células são também quase iguais àqueles de GS7340. Pode-se prever que HS-10234 será mais eficaz do que TDF e outros pró-fármacos para reproduzir a eficácia do ingrediente ativo PMPA por causa das vantagens relativas à absorção e distribuição. Como a nova geração mais promissora de pró-fármacos de PMPA, HS- 10234 beneficiará a maioria dos pacientes.
[008] É sabido pelo técnico no assunto que a forma polimórfica de um fármaco se tornou uma parte essencial do processo de pesquisa farmacêutica e do controle de qualidade e detecção do medicamento acabado. O estudo do polimorfismo de fármacos traz benefícios quando se seleciona a bioatividade de um novo composto farmacológico, ao aperfeiçoamento da biodisponibilidade, melhora o efeito curativo clínico, quando se seleciona e planeja a via de administração do fármaco e se determina os parâmetros do processo de preparo farmacêutico, melhorando assim a qualidade da produção dos fármacos. A biodisponibilidade pode ser significativamente diferente entre formas cristalinas distintas do mesmo fármaco. Para um fármaco, algumas formas cristalinas podem ter atividade biológica mais alta do que outras formas cristalinas. Prover uma forma cristalina do pró-fármaco de tenofovir com maior atividade e aplicação médica mais adequada é um problema técnico que a área médica está procurando resolver.
[009] A presente invenção tem por objetivo resolver o problema técnico acima e prover uma nova forma cristalina do pró-fármaco fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina do tenofovir, a qual é denominada forma cristalina A na presente invenção.
[0010] O espectro de XRPD da forma cristalina A de acordo com a presente invenção compreende picos de difração pelo menos em 2θ ± 0,20° de 5,08; 12,44; 13,18; 22,37; 23,37 e 28,56.
[0011] De preferência, o espectro de XRPD da forma cristalina A do fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino] fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina compreende picos de difração pelo menos em 2θ ± 0,20° de 5;08; 7,42; 10,15; 12,44; 13,18; 22,37; 23,37 e 28,56; mais preferivelmente, compreende ainda picos de difração em 2θ ± 0;20° de 16,35; 18,23; 21,36; 25,00 e 31,68.
[0012] O espectro de XRPD especialmente preferido da forma cristalina A é conforme mostrado na Figura 1.
[0013] O resultado da análise térmica diferencial da forma cristalina A de fumarato de 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina de acordo com a presente invenção mostra um pico endotérmico acentuado de fusão a 110,9 °C.
[0014] Outro objetivo da presente invenção é prover um método para preparar a forma cristalina A de fumarato de 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil] adenina, compreendendo as etapas seguintes:
[0015] (1) dissolver qualquer forma de fumarato de 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil] adenina em um solvente orgânico sob aquecimento;
[0016] (2) resfriar a solução de fumarato de 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil] adenina para precipitar um cristal;
[0017] (3) filtrar e recolher o cristal para obter a forma cristalina A.
[0018] De preferência, o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo consistindo em acetonitrila, metanol anidro, etanol anidro, isopropanol, metanol anidro/n-heptano, etanol anidro/n-heptano, isopropanol/n-heptano, metanol anidro/terc-butil éter metílico, etanol anidro/terc-butil éter metílico, isopropanol/terc-butil éter metílico, metanol anidro/éter isopropílico, etanol anidro/éter isopropílico, isopropanol/éter isopropílico, metanol anidro/éter dietílico, etanol anidro/éter dietílico e isopropanol/éter dietílico, mais preferivelmente metanol anidro/n-heptano.
[0019] De preferência, a temperatura de aquecimento do solvent orgânico é em geral de 30 °C à temperatura de refluxo, de preferência a temperatura de refluxo; a temperatura de cristalização é de preferência -40 ~ 40 °C, mais preferivelmente 0°C ~ 10 °C.
[0020] Um objetivo adicional da presente invenção é prover uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz da referida forma cristalina A, opcionalmente, a composição farmacêutica compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0021] A composição de acordo com a presente invenção é administrada através de uma via adequada, compreendo via oral e via injetável, etc., de preferência via oral. As formas farmacêuticas adequadas incluem comprimidos, cápsulas, dispersões e suspensões, de preferência comprimidos.
[0022] Outro objetivo da presente invenção é prover a utilização da referida forma cristalina A e da composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina A no preparo de um medicamento para o tratamento da AIDS ou de infecção pelo vírus da hepatite B.
[0023] A nova forma cristalina A de acordo com a presente invenção possui as vantagens de biodisponibilidade elevada, eficácia notável, boa estabilidade, alto rendimento e alta pureza, etc. A nova forma cristalina de acordo com a presente invenção traz benefícios quando se seleciona e planeja a via de administração do fármaco e se determina os parâmetros do processo de preparo farmacêutico, melhorando, assim, a qualidade da produção do fármaco.
[0024] A Figura 1 representa o espectro de XRPD da nova forma cristalina de fumarato de 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1- metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina de acordo com a presente invenção.
[0025] A Figura 2 representa o espectro de DSC da nova forma cristalina de fumarato de 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1- metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina de acordo com a presente invenção.
[0026] A fim de ilustrar a solução técnica da presente invenção e o efeito assim obtido, a presente invenção e será descrita mais detalhadamente com referência aos exemplos específicos abaixo, porém, será reconhecido que o âmbito da presente invenção não está restrito a esses exemplos específicos.
[0027] 5,0 g de fumarato de 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1- metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina, 20,0 mL de metanol anidro e 5 mL de n-heptano foram colocados em um balão de reação e, a seguir, aquecidos ao refluxo até que o sólido se dissolvesse completamente. Interrompeu-se o aquecimento e a solução foi resfriada para 0 ~ 10°C e agitada por 2 horas até que precipitado um cristal. O sólido foi filtrado e recolhido para obter a forma cristalina A.
[0028] Depois de testes e verificação, o seu espectro de difração de raios-X de pó era como mostrado na Figura 1, e seu espectro de DSC condizente com a Figura 2, demonstrando que a forma cristalina resultante era a forma cristalina A.
[0029] 5,0 g de fumarato de 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1- metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina e 20,0 mL de etanol anidro foram colocados em um balão de reação e, a seguir, aquecidos ao refluxo até que o sólido se dissolvesse completamente. Interrompeu- se o aquecimento e a solução foi resfriada para 0 ~ 10°C e agitada por 2 horas até que precipitado um cristal. O sólido foi filtrado e recolhido para obter a forma cristalina A.
[0030] Depois de testes e verificação, o seu espectro de difração de raios-X de pó condizia com a Figura 1, e seu espectro de DSC condizente com a Figura 2, demonstrando que a forma cristalina resultante era a forma cristalina A.
[0031] 5,0 g de fumarato de 9-[(R)-2-[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1- metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil]adenina, 20,0 mL deisopropanol e 5 mL de terc-butil éter metílico foram colocados em um balão de reação e, a seguir, aquecidos ao refluxo até que o sólido se dissolvesse completamente. Interrompeu-se o aquecimento e a solução foi resfriada para 0 ~ 10°C e agitada por 2 horas até que precipitado um cristal. O sólido foi filtrado e recolhido para obter a forma cristalina A.
[0032] Depois de testes e verificação, o seu espectro de difração de raios-X de pó condizia com a Figura 1, e seu espectro de DSC condizente com a Figura 2, demonstrando que a forma cristalina resultante era a forma cristalina A.
[0033] A estabilidade da nova forma cristalina preparada pelo método do Exemplo 1 da presente invenção foi estudada. Os resultados revelaram que a nova forma cristalina A da presente invenção não passou por transformação no teste de estabilidade nem sofreu degradação química, e que ficou estável à temperatura ambiente e alinhado com os requisitos para o fármaco e o seu preparo. Os detalhes são mostrados na tabela abaixo.
[0034] A fluidez da nova forma cristalina preparada nos Exemplos 1, 2 e 3 da presente invenção foi estudada. Os resultados mostraram que a nova forma cristalina A da presente invenção possui boa fluidez.
[0035] A biodisponibilidade absoluta da nova forma cristalina A preparada de acordo com a presente invenção, conforme medida por administração intravenosa e administração oral em ratos, foi nada menos que 81%. Os resultados revelaram que a nova forma cristalina preparada de acordo com a presente invenção apresentou biodisponibilidade elevada.
Claims (14)
1. Forma cristalina de fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil] adenina de Fórmula (I),
caracterizada pelo fato de que o espectro de XRPD da forma cristalina compreende pelo menos picos de difração em 2θ ± 0,20° de 5,08, 12,44, 13,18, 22,37, 23,37 e 28,56, e que compreende ainda picos de difração em 2θ ± 0;20° de 16,35, 18,23, 21,36, 25,00 e 31,68; sendo que o resultado da análise térmica diferencial da forma cristalina mostra um pico endotérmico acentuado de fusão a 110,9 °C; e sendo que a forma cristalina apresenta um espectro de difração de raios X substancialmente condizente com a Figura 1.
2. Método para preparação da forma cristalina de fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil] metoxil]propil]adenina de Fórmula (I), como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas a seguir: (1) dissolver quaisquer formas de fumarato de 9-[( R )-2-[[( S)- [[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil] adenina em um solvente orgânico sob aquecimento; (2) resfriar a solução de fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1- (isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil] adenina para precipitar um cristal; (3) filtrar o cristal para obter a forma cristalina pretendida.
3. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em acetonitrila, metanol anidro, etanol anidro, isopropanol, metanol anidro/n-heptano, etanol anidro/n-heptano, isopropanol/n-heptano, metanol anidro/terc-butil éter metílico, etanol anidro/terc-butil éter metílico, isopropanol/terc-butil éter metílico, metanol anidro/éter isopropílico, etanol anidro/éter isopropílico, isopropanol/éter isopropílico, metanol anidro/éter dietílico, etanol anidro/éter dietílico e isopropanol/éter dietílico.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em metanol anidro/n-heptano.
5. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a temperatura de aquecimento do solvente orgânico é em geral de 30 °C à temperatura de refluxo.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura de aquecimento do solvente orgânico é a temperatura de refluxo.
7. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a temperatura de resfriamento para cristalização é -40 ~ 40°C.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a temperatura de resfriamento para cristalização é 0°C ~ 10°C.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina de fumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil] adenina de Fórmula (I), como definida na reivindicação 1, compreendendo ainda opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é administrada através de uma via adequada como via oral e via injetável.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que é administrada através de via oral.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que pode ser formulada em comprimidos, cápsulas, dispersões e suspensões.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que pode ser formulada em comprimidos.
14. Uso da forma cristalina de fumarato de 9-[( R )-2-[[( S )-[[[1- (isopropoxicarbonil)-1-metil]etil]amino]fenoxifosfinil]metoxil]propil] adenina de Fórmula (I), como definida na reivindicação 1, ou da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento ou a prevenção de AIDS ou de infecção pelo vírus da hepatite B.
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
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