JP4628437B2 - ヌクレオチドアナログ組成物および合成方法 - Google Patents
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Description
本発明は、9−[2−(R)−[[ビス[[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メトキシ]ホスフィノイル]メトキシ]プロピル]アデニン(「ビス(POC)PMPA」)、および抗ウイルス剤として使用するための、(R)−9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン(「PMPA」)のヒトまたは動物への経口送達のために適切な組成物に関する。
本発明は、9-[2-(R)-[[ビス[[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メトキシ]ホスフィノイル]メトキシ]プロピル]-アデニン・フマル酸(1:1)(「ビス(POC)PMPAフマレート」または「BPPF」)を含む、式(1)の組成物を提供し、
(項目1)以下の式(1)の組成物であって、
(項目2)両方のRが-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2である、項目1に記載の組成物。
(項目3)前記組成物が結晶性固体である、項目1に記載の組成物。
(項目4)前記化合物が、炭素原子キラル中心(*)で富化されるかまたは分割される、項目1に記載の組成物。
(項目5)約25.0の2θ(度)で表される、Cu-Kα照射を使用するX-線粉末回折スペクトルピークを有する、項目1に記載の組成物。
(項目6)項目1に記載の組成物および受容可能な賦形剤を含む、組成物。
(項目7)リチウムアルコキシドおよび9-(2-ヒドロキシプロピル)アデニン溶液を含む、組成物。
(項目8)約2.7〜3.5のpHで(R,S)-PMPA溶液を含む組成物であって、ここで、該溶液は、約0.1g/mL未満の(R,S)-PMPAを有し、そしてここで、約90〜94%のPMPAは(R)立体配置である、組成物。
(項目9)ウイルスに感染したかまたはウイルス感染の危険のある患者へ、治療的に有効量の項目1に記載の組成物を、経口投与する工程を含む方法。
(項目10)ビス(POC)PMPAをフマル酸と接触する工程を含む、項目1に記載の組成物を生成するための方法。
(項目11)フマル酸が2-プロパノール中に溶解される、項目10に記載の方法。
(項目12)項目7に記載の組成物を生成するための方法であって、リチウムアルコキシドを9-(2-ヒドロキシプロピル)アデニン溶液と混合する工程を含む、方法。
(項目13)前記リチウムアルコキシドが、メトキシド、エトキシド、n-プロポキシド、i-プロポキシド、n-ブトキシド、i-ブトキシド、t-ブトキシド、ネオペントキシド、n-ペントキシド、i-ペントキシドまたはn-ヘキソキシド、n-ヘプトキシド、2-ヘプトキシド、n-オクトキシド、2-オクトキシド、典型的にはt-ブトキシドまたはi-プロポキシドからなる群より選択されるアルコキシドである、項目12に記載の方法。
(項目14)前記リチウムアルコキシドが、リチウムt-ブトキシドまたはリチウムi-プロポキシドである、項目13に記載の方法。
(項目15)約0.08g/mL未満の(R,S)-PMPAを含む溶液のpHを約2.7〜3.5に調節する工程を含む方法であって、ここで、約90〜94%のPMPAが(R)立体配置である、方法。
(項目16)9-[2-(R)-[[ビス[[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メトキシ]ホスフィノイル]メトキシ]プロピル]アデニン・フマル酸(1:1)、前ゼラチン化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤を含有する、組成物。
(項目17)前記9-[2-(R)-[[ビス[[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メトキシ]ホスフィノイル]メトキシ]プロピル]アデニン・フマル酸(1:1)が結晶性である、項目16に記載の組成物。
(項目18)前記錠剤が、75mgの9-[2-(R)-[[ビス[[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メトキシ]ホスフィノイル]メトキシ]プロピル]アデニン・フマル酸(1:1)、11mgの前ゼラチン化デンプン、8.8mgのクロスカルメロースナトリウム、123.6mgのラクトース一水和物および2.2mgのステアリン酸マグネシウムを含む、項目16に記載の組成物。
(項目19)液体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む混合物から、湿った顆粒を調製するプロセスによって生成される、9-[2-(R)-[[ビス[[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メトキシ]ホスフィノイル]メトキシ]プロピル]アデニン・フマル酸(1:1)を含む生成物。
(項目20)前記液体が水であり、そして前記プロセスが必要に応じてさらに湿った顆粒を乾燥させる工程を包含する、項目19に記載の生成物。
本明細書中で使用される「アルキル」は、反対の記述が無ければ、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12の第一級、第二級、第三級または環状構造を含む炭化水素である。その例は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル、1-シクロプロピル-1-エチル、2-シクロプロピル-1-エチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、1-シクロブチル-1-エチル、2-シクロブチル-1-エチル、1-シクロプロピル-1-プロピル、2-シクロプロピル-1-プロピル、3-シクロプロピル-1-プロピル、2-シクロプロピル-2-プロピル、および1-シクロプロピル-2-プロピル、である。
結晶性BPPFは、遊離の塩基および他の塩と比較して、予想外に優れた物理−化学の特性の組み合わせを有する。結晶性BPPFは、高融点を有し、非吸湿性であり、優れた固体状態安定性を有し、そして良好な水溶性および安定性を有する。これらの特性は、製造あるいはヒトおよび動物における優れた経口バイオアベイラビリティー特性の寄与のために有用である。これらの特性は、生体流体(例えば、血漿または細胞原形質)へのBPPFまたはPMPAの効率的な送達を可能とする。例えば、ヒトにおいて一日一回投与される、75mgの結晶性BPPFの経口バイオアベイラビリティーは、約30〜40%である。
PMPAおよびビス(POC)PMPAは、特にレトロウイルス、HIV、SIVおよびGALV、およびヘパドナウイルス(例えば、HBV)を含む、ヒトまたは動物における1つ以上のウイルス感染の、処置または予防法において有用であることが公知である。PMPAを用いて処理されるべき他の感染は、MSV、RSV、FIV、MuLV、および齧歯類および他の動物の他のレトロウイルス感染を含む。先行技術は、PMPAの抗ウイルス特異性を記述し、そして本発明の化合物はこの特異性を有する。
BPPFは、フマル酸とPMPAとの間に複合体または塩を形成することによって調製される。PMPAは、公知の方法によるかまたは以下の手順によって調製される、公知の化合物である。
PMPA調製方法について:(S)-グリシドール(Glycidol)を、接触水素化によって(R)-1,2-プロパンジオールに還元し、次いでこれをジエチルカーボネートと反応させて(R)-1,2-プロピレンカーボネートとする。このカーボネートを、アデニンおよび触媒量の塩基(例えば、水酸化ナトリウム)と反応させて、(R)-9-[2-(ジエチルホスホノメトキシ)プロピル]アデニンを得、これを、単離することなく、リチウムアルコキシドおよびジエチルp-トルエンスルホニル-オキシメチルホスホネート(ジエチルホスファイトとパラホルムアルデヒドとを反応させ、生成物をインサイチュでトシル化させることによって調製する)と反応させる。得られる(R)-9-[2-ジエチルホスホノメトキシプロピル]アデニンを、ブロモトリメチルシランで脱エステル化して、粗PMPAを得、次いでこれを、pHを調節した水からの沈殿によって精製する。生成物をさらに水からの再結晶によって精製してPMPA一水和物とする。
実施例1
ビス(POC)PMPAフマレートの物理特性。cBPPFのX-線粉末回折パターンを、General Electric model XRD-5 X-線回折計およびSiemens SoftwareSystemsインターフェースを使用して、公表された手順(U.S. Pharmacopoeia、第23巻、1995、方法941、U.S.P.Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD)に従って、1分あたり2度(degree)の2シータ(2θ)のスキャン速度で決定した。グラファイトモノクロメータ(ESIndustries)およびシンチレーション検出器を有する標準焦点銅X-線管(Varican CA-8)を使用して、40KVおよび-20mAで操作したX-線発生装置に曝することによって、BPPF結晶を、4と35度との間の2θで走査した。計算に使用したX-線波長の重み付き平均値は、CuKα1.541838Åであった。BPPFは、約4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24.0、25.0、25.5、27.8、30.1および30.4の2θ(度)で表される、特徴的なX-線粉末回折ピークを示す。例示的なX-線粉末回折パターンを以下に示す。
(R)-PMPAのキラル濃縮。(R,S)-PMPA・H2O(2.5g、約93% R異性体)を、水(100mL)を含むフラスコ中で懸濁し、必要ならばHClまたはNaOHを使用して、pHを7.12に調節した。溶液を40℃まで加温し、pHを約5.0に調節した。次いで、pHを3.1に調節し、溶液に(R)-PMPAを種播した。溶液を室温にまで冷却し、約2時間置いた。固体を、粗ガラスフリット焼結ガラス漏斗上で収集し、氷冷水(10mL)で洗浄し、次いでアセトン(10mL)で洗浄した。得られるPMPAは、98.3%の(R)異性体からなった。2.5gの(R,S)-PMPA(約93%(R)異性体)および25mLの水を使用して同様の手順を行った場合、(R)異性体のキラル濃縮は観察されなかった。0.766gの(R,S)-PMPA(約93%(R)異性体)および10mLの水を使用して同様の手順を行った場合、99.6%(R)異性体までの(R)異性体のキラル濃縮が観察された。
cBPPFおよびビス(POC)PMPA・クエン酸塩の、固体状態化学安定性を、各化合物を異なった条件下で貯蔵した後の分析によって比較した。その結果、BPPF粉末は予想外に、高温および相対湿度において貯蔵に対してより安定であることを示した。
実施例4
ビス(POC)PMPAフマレートの処方物。結晶性BPPFを、いくつかの以下の賦形剤を用いて処方した。
Claims (7)
- リチウムアルコキシドおよび9−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン溶液を含む、9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンを製造するための組成物。
- 請求項1に記載の組成物を生成するための方法であって、リチウムアルコキシドを9−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン溶液と混合する工程を含む、方法。
- 前記リチウムアルコキシドが、メトキシド、エトキシド、n−プロポキシド、i−プロポキシド、n−ブトキシド、i−ブトキシド、t−ブトキシド、ネオペントキシド、n−ペントキシド、i−ペントキシドまたはn−ヘキソキシド、n−ヘプトキシド、2−ヘプトキシド、n−オクトキシド、および2−オクトキシドからなる群より選択されるアルコキシドである、請求項2に記載の方法。
- 前記リチウムアルコキシドが、リチウムt−ブトキシドまたはリチウムi−プロポキシドである、請求項3に記載の方法。
- リチウムアルコキシドと9−(2−ヒドロキシプロピル)アデニンとを反応させる工程を含む、9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンを製造するための方法。
- 前記リチウムアルコキシドが、メトキシド、エトキシド、n−プロポキシド、i−プロポキシド、n−ブトキシド、i−ブトキシド、t−ブトキシド、ネオペントキシド、n−ペントキシド、i−ペントキシドまたはn−ヘキソキシド、n−ヘプトキシド、2−ヘプトキシド、n−オクトキシド、および2−オクトキシドからなる群より選択されるアルコキシドである、請求項5に記載の方法。
- 前記リチウムアルコキシドが、リチウムt−ブトキシドまたはリチウムi−プロポキシドである、請求項6に記載の方法。
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