CN106046055A - R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物晶体及制备、富马酸替诺福韦二吡呋酯制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物晶体，本发明晶体纯度高、质量好，能够用于进一步制备高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。同时，本发明还提供了一种所述R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物晶体的制备方法，本发明方法所用原料易得，且操作简便，晶体产率高、质量好；同时，本发明方法中通过分批加料等操作步骤，也进一步提高了所述晶体的产率。进一步的，本发明还提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，本发明方法中，以本发明所制得的高纯度R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物晶体为原料，从而可以制得高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯产物，并具有产物产量好，操作方法简便等优点。

Description

R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体及制备、富马 酸替诺福韦二吡呋酯制备
技术领域
本发明涉及化合物晶体领域，具体的，本发明涉及R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体及制备、富马酸替诺福韦二吡呋酯制备。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种核苷酸反转录酶抑制剂(NRTI)替诺福韦的酯类前体药物，并能够用于治疗艾滋病及HBV感染。富马酸替诺福韦二吡呋酯最早是由美国吉利德科学公司(Gilead Sciences)研制的，其制剂为300mg片剂，商品名。
2001年10月26日由美国FDA首次批准富马酸替诺福韦二吡呋酯上市的。随后，在欧盟、日本和澳大利亚等100多个国家和地区批准临床使用。我国于2007年8月22日批准美国吉利德公司进口替诺福韦二吡呋酯300mg片剂，商品名为韦瑞德。FDA于2008年8月11日将扩大适应症，并将其用于治疗有肝代偿功能的成人慢性乙肝病毒感染者。欧盟、澳大利亚、新西兰和土耳其等国也相继批准临床使用。
富马酸替诺福韦二吡呋酯片主药成分为富马酸替诺福韦二吡呋酯，为一种一磷酸腺苷的开环核苷磷化二酯结构类似物，富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后发挥药理作用。
R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物是合成富马酸替诺福韦二吡呋酯最关键的中间体，直接影响着终产物富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量。 然而，在现有技术中，对R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体并没有进行过任何深入的研究或者报道。同时，由于富马酸替诺福韦二吡呋酯片是经美国FDA和欧盟EDMA批准即可用于HIV感染又可用于HBV感染的少数药物之一，而且富马酸替诺福韦二吡呋酯也是一种非常好的抗乙肝病毒药。因此，开发一种高纯度R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，并进一步将其用于制备富马酸替诺福韦二吡呋酯，这无论是对于治疗艾滋病还是乙肝而言，都是非常有意义的。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体纯度高、质量好，能够用于进一步制备高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本发明的第二目的在于提供一种所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的制备方法，本发明方法所用原料易得，且操作简便，晶体产率高、质量好；同时，本发明方法中通过分批加料等操作步骤，也进一步提高了所述晶体的产率。
本发明的第三个目的在于提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，本发明方法中，通过首先制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体再进一步制备目标产物，从而可以制得高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯产物，并具有产物产量好，操作方法简便等优点。
一种R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，所述晶体的X-射线粉末图中2θ为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135；其中，所述R-9-(2- 膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物结构如下：
本发明中，R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物以特定的晶体形式存在，而这也使得该化合物具有较高的纯度以及较好的稳定性，这也进一步有利于制备高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯终产物。
可选的，本发明中，所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的X-射线粉末图中2θ为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135、18.2180、22.5071、23.5315、24.8028。
可选的，本发明中，所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的X-射线粉末图基本如图8所示。
可选的，本发明中，所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的X-射线粉末数据基本如表1所示。
同时，本发明还提供了一种所述的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)向DMF中分别加入腺嘌呤、R-(+)-碳酸丙烯酯以及氢氧化钠，并加热保温反应，然后降温并加入甲醇和异丙醇的混合溶液，加入后，继续降温析晶，然后过滤，并将滤饼洗涤、干燥，即得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；(2)向NMP中分别加入步骤(1)所制得的R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、叔丁醇镁并反应；然后，向反应体系内加入冰醋酸、溴化钠以及环己烷，回流分水后，将环己烷蒸出，降温并再次加入溴化钠，继续反应；在反应体系中分批次加入三甲基氯硅烷， 并继续反应，然后停止反应，并在冷却后，向反应体系中加入水，并搅拌溶解，然后静置分液，在水相中加入三水合乙酸钠，并在其溶解后冷却静置，然后过滤，并将滤饼洗涤干燥，即得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品；(3)将步骤(2)中所制得的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品溶于水中，并加热溶解，然后降温搅拌析晶并过滤，将滤饼洗涤干燥后，即得到产物R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体。
本发明方法所用原料易得，且制备过程的操作简便，所制得的晶体产率高、质量好。同时，本发明方法中，通过分批加入溴化钠、三甲基氯硅烷等原料，也避免了一次加入原料而产生反应速率过快、副反应过多所导致的产率降低。
本发明中的反应流程如下：
可选的，本发明中，步骤(1)中所述加热反应并保温为加热至135～145℃并保温反应。进一步的，所述保温反应的时间为4-5h。
可选的，本发明中，步骤(1)中所述降温为降温至100-120℃。
可选的，本发明步骤(1)中所述甲醇的用量为腺嘌呤用量的2-4倍， 所述异丙醇的用量为腺嘌呤用量的2-4倍；优选的，本发明步骤(1)中所述甲醇的用量为腺嘌呤用量的3倍，所述异丙醇的用量为腺嘌呤用量的3倍。进一步的所述甲醇和异丙醇混合溶液的加入时间为15-60min。
可选的，本发明中，步骤(1)中所述继续降温为继续降温至0-5℃；进一步的，所述继续降温反应的时间为2-3h。
可选的，本发明中，步骤(1)中所述滤饼洗涤为先将滤饼以异丙醇泡洗一次，然后再以少量异丙醇淋洗2次。
可选的，本发明中，步骤(1)中还进一步包括在滤饼洗涤后，将滤饼用离心机将滤饼中产物与溶剂分离(即甩干)后，再进行干燥的步骤。
可选的，本发明中，步骤(1)所述干燥的时间为4-6h，所述干燥的温度为70-80℃。
可选的，本发明中，步骤(2)中R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯以及叔丁醇镁反应的温度为70-80℃；进一步的，所述反应的时间为3-4h。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述回流反应的时间为1-2h。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述环己烷蒸出的温度为110-120℃。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述降温为降温至90℃以内。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述继续反应为在80-90℃条件下继续搅拌反应30-60min。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述反应体系中分批次加入三甲基氯硅烷并继续反应的反应温度为80-90℃；进一步的，所述反应步骤的整 体反应时间为5-8h。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述冷却为冷却至60-70℃。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述搅拌溶解的温度为60-70℃，搅拌溶解的时间为1-2h。
可选的，本发明中，步骤(2)中所加入三水合乙酸钠的质量为腺嘌呤质量的1.1-1.3倍。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述冷却静置为冷却至0-5℃，并静置3-5h。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述滤饼洗涤干燥为将滤饼分别以冷纯化水和丙酮洗涤，然后将滤饼用离心机将滤饼中产物与溶剂分离(即甩干)后，再进行干燥；进一步的，所述干燥温度为65～75℃，干燥时间5～6小时。
可选的，本发明中，所述水的质量为R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品的8～13倍。
可选的，本发明中，步骤(3)中所述加热溶解为加热到回流温度进行溶解。进一步的，在加热溶解后，还进一步包括继续搅拌1h，再进行降温析晶的步骤。
可选的，本发明中，步骤(3)中所述降温搅拌为降温至0-5℃，并搅拌1h。
可选的，本发明中，步骤(3)中所述滤饼洗涤干燥为滤饼分别以冷纯化水和丙酮洗涤后，然后将滤饼用离心机将滤饼中产物与溶剂分离(即甩干)后，再进行干燥；进一步的，所述干燥的温度为65～75℃，干燥 的时间7～8小时。
可选的，本发明所述方法中，步骤(1)中腺嘌呤、R-(+)-碳酸丙烯酯、氢氧化钠以及DMF的质量比为(0.8-1.2)：(0.9-1.1)：(0.2-0.3)：(6-7)。
本发明中，通过对原料加入比例的选择和调整，从而可以提高原料的转化率，并提高反应收率。
可选的，本发明所述方法中，步骤(2)中R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、叔丁醇镁以及NMP的质量比为(0.9-1.1)：(2-3)：(0.6-1.0)：(3-5)。
可选的，本发明所述方法中，步骤(2)中R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、冰醋酸、溴化钠、环己烷、再次加入溴化钠以及三甲基氯硅烷的质量比为：(0.9-1.1)：(0.3-0.6)：(0.2-0.5)：(1.5-2.5)：(1.4-2)：(3-4)。
可选的，本发明所述方法中，步骤(2)中所述三甲基氯硅烷为分三次加入，每次加入时间间隔为0.5-1.5h。
本发明中，通过对三甲基氯硅烷加入次数以及加入时间间隔的选择和调整，从而可以对反应速率进行调控，进而抑制副反应的发生，并提高产率。
可选的，本发明所述方法中，每次加入三甲基氯硅烷的比例为(5-7)：(1-3)：(0.5-2)。
本发明中，通过对三甲基氯硅烷每次加入量的调整和优化，从而进一步控制了反应速率，提高了反应收率。
可选的，本发明所述方法中，步骤(3)中，R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品与水的质量比为1：(8-13)。
本发明中，通过对重结晶所用水量的调整和优化，可以使得晶体粗品 能够完全溶解，同时也会由于用水量过多而导致的晶体过渡溶解无法析出，以及进一步所带来的晶体产率降低。
进一步的，本发明还提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法：首先按照本发明所述方法制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，再由R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体经酯化成盐制备富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本发明中，通过使用本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体为原料制备富马酸替诺福韦二吡呋酯，因而可以制得高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯产物，并具有产物产量好，操作方法简便等优点。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体纯度高、稳定性好，能够用于进一步制备高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
(2)本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的制备方法所用原料易得，且操作简便，晶体产率高、质量好；同时，本发明方法中通过分批加料等操作步骤，也进一步提高了所述晶体的产率。
(3)本发明富马酸替诺福韦二吡呋酯以本发明高纯度R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体为原料，从而可以制得高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯产物，并具有产物产量好，操作方法简便等优点。
附图说明
图1为本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的HPLC图谱；
图2为本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体差示扫 描量热测定图(DSC图)；
图3为本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体热重测定图(TGA图)；
图4为本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体红外吸收光谱图；
图5为本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体质谱图；
图6为本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体H-NMR图；
图7为本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体C-NMR图；
图8为本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体X-射线衍射图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
1)按重量份数比，称取1份腺嘌呤、0.983份R-(+)-碳酸丙烯酯、0.025份氢氧化钠、7份的N,N-二甲基甲酰胺，备用；
将N,N-二甲基甲酰胺、腺嘌呤、R-(+)-碳酸丙烯酯、氢氧化钠依次加入到反应容器中，加热至135～145℃，保温反应4～5h，降温，冷却到约100～120℃时，向反应溶液中加入3倍甲醇和3倍异丙醇的混合溶液，15～60min加完，冷却到0～5℃，搅拌2～3小时后离心过滤，滤饼以冷异丙醇泡洗一次，再以少量冷异丙醇淋洗2次，甩干，并在70～80℃条件下干燥4～6h，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)，备用。
2)按重量份数比计称取1份HPA、2.5份对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)、0.88份叔丁醇镁(MTB)和4份N-甲基吡咯烷酮(NMP)，备用；
向NMP(N-甲基吡咯烷酮)溶液中加入HPA、DESMP和叔丁醇，并在70～80℃条件下反应3～4h；反应完成后，向反应体系内加入0.5份冰醋酸，15分钟后加入0.36份溴化钠、2份环己烷，并在升温回流分水条件下1～2小时，并在110～120℃条件下蒸出环己烷；然后对反应体系进行降温，并在降温至90℃内后，再在反应体系内加入1.77份溴化钠，并在80～90℃搅拌30～60分钟；
然后，在80～90℃温度条件下，向反应液内分三次加入3.28份三甲基氯硅烷(TMSCl)，其中第一次加入TMSCl总量的6/9，第二次加入TMSCl总量的2/9,第三次加入TMSCl总量的1/9，每次加入的间隔时间为1h，并在加入后继续反应4h，停止反应。
将反应液冷却到60～70℃，加入水溶解固体，60～70℃搅拌1小时，静置，分液。水层加入1.13份三水合乙酸钠，溶解后，冷却静置12～48小时，析出固体产物，降温到0～5℃，静置4小时，离心过滤，滤饼分别 以冷纯化水和丙酮洗涤，甩干，并在65～75℃条件下干燥5～6小时，得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)一水合物晶体粗品。
3)将步骤2)所得R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)一水合物晶体粗品溶于10倍的纯化水中；然后，将体系升温到回流温度，待固体完全溶解后，继续搅拌1小时；接着，将体系降温到0-5℃，并在搅拌1小时后离心过滤，滤饼分别以冷纯化水和丙酮洗涤，甩干，并在65～75℃条件下干燥5～6小时，得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，并称重，经计算晶体的收率为52％。
然后，对实施例1所制得的晶体进行产物表征，其结果如下：
首先，对晶体进行HPLC检测，由图1所示本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的HPLC图谱可知，实施例1所制得晶体的纯度为99.6。
然后，对晶体进行DSC检测，由图2所示本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体差示扫描量热测定图(DSC图)可知，实施例1中所制得的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体熔点为275℃。
接着，对晶体进行TGA检测，由图3所示本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体热重测定图(TGA图)可知，实施例1中晶体在99.03℃附近有一个吸热峰为初熔，在272.25℃附近有一个吸热峰为分解点。进一步对TGA分析可知，实施例1中产物晶体在95-101.9℃重量减少约5.0％，与其1个结晶水的含量相近，在270℃后其慢慢分解，至492℃重量减少40％以上。以上说明实施例1中产物晶体含1个结晶水，其熔点(分 解点)约为272℃。
接下来，对晶体进行使用红外图谱检测，由图4所示本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体红外吸收光谱图可知，实施例1中晶体用KBr压片测得的图谱在3392cm-1，3218cm-1，3107cm-1，3066cm-1，2969cm-1，2931cm-1，2293cm-1，1698cm-1，1614cm-1，1558cm-1，1514cm-1，1483cm-1，1410cm-1，1359cm-1，1237cm-1，1105cm-1，1077cm-1，1005cm-1，937cm-1，879cm-1，834cm-1，787cm-1，751cm-1，716cm-1，652cm-1，606cm-1，527cm-1，477cm-1有较强吸收峰。
然后，对晶体进行质谱检测，由图5所示本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体质谱图可知，本发明晶体的分子离子峰为286，与其分子量M-1一致。
接下来，对实施例1的晶体进行H-NMR(DMSO，400MHZ)检测，由图6所示本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体H-NMR图可知，实施例1中晶体的δH为：8.132(s，1H，2-H)，8.138(s，1H，8-H)，7.246(dd，2H，-NH2)，，4.182-4.288(dd，2H，-NCH2CH)，3.896-3.904(m，1H，-CH2-CH-O)，3.551-3.624(dd，2H，-OCH2P)，3.346(dd，2H，2个-OH)，1.018-1.028(d，3H，-CH3)。
然后，对实施例1的晶体进行晶体C-NMR(DMSO，400MHZ)检测，由图7为本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体C-NMR图可知，实施例1种晶体的δC为：118.700-156.322(腺嘌呤环上5个C)，75.721(-CH2-CH(CH3)-O-上的C)，64.267(-CH2PO上的C)，39.571-40.405(与腺嘌呤环上N相连的亚甲基上的C)，17.467(甲基C)
最后，对实施例1的晶体进行粉末X射线衍射(XRD)分析，由图8所 示本发明R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体X-射线衍射图，实施例1晶体的在2θ值为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135、18.2180、22.5071、23.5315、24.8028等处有明显的特征峰；进一步的，实施例1晶体粉末衍射峰数据具体如下表1所示：
表1实施例1 R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体X-射线衍射峰数据：
实施例2
1)按重量份数比，称取0.8份腺嘌呤、1.1份R-(+)-碳酸丙烯酯、0.02份氢氧化钠、6份的N,N-二甲基甲酰胺，备用；
将N,N-二甲基甲酰胺、腺嘌呤、R-(+)-碳酸丙烯酯、氢氧化钠依次加入到反应容器中，加热至135～145℃，保温反应4～5h，降温，冷却到约100～120℃时，向反应溶液中加入3倍甲醇和3倍异丙醇的混合溶液，15～60min加完，冷却到0～5℃，搅拌2～3小时后离心过滤，滤饼以冷异丙醇泡洗一次，再以少量冷异丙醇淋洗2次，甩干，并在70～80℃条件下干燥4～6h， 得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)，备用。
2)按重量份数比计称取0.9份HPA、3份对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)、1份叔丁醇镁(MTB)和3份N-甲基吡咯烷酮(NMP)，备用；
向NMP(N-甲基吡咯烷酮)溶液中加入HPA、DESMP和叔丁醇，并在70～80℃条件下反应3～4h；反应完成后，向反应体系内加入0.3份冰醋酸，15分钟后加入0.2份溴化钠、1.5份环己烷，并在升温回流分水条件下1～2小时，并在110～120℃条件下蒸出环己烷；然后对反应体系进行降温，并在降温至90℃内后，再在反应体系内加入1.4份溴化钠，并在80～90℃搅拌30～60分钟；
然后，在80～90℃温度条件下，向反应液内分三次加入3份三甲基氯硅烷(TMSCl)，其中第一次加入TMSCl总量的5/7，第二次加入TMSCl总量的1/7,第三次加入TMSCl总量的1/7，每次加入的间隔时间为1h，并在加入后继续反应4h，停止反应。
将反应液冷却到60～70℃，加入水溶解固体，60～70℃搅拌1小时，静置，分液。水层加入1.1份三水合乙酸钠，溶解后，冷却静置12～48小时，析出固体产物，降温到0～5℃，静置4小时，离心过滤，滤饼分别以冷纯化水和丙酮洗涤，甩干，并在65～75℃条件下干燥5～6小时，得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)一水合物晶体粗品。
3)将步骤2)所得R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)一水合物晶体粗品溶于8倍的纯化水中；然后，将体系升温到回流温度，待固体完全溶解后，继续搅拌1小时；接着，将体系降温到0-5℃，并在搅拌1小时 后离心过滤，滤饼分别以冷纯化水和丙酮洗涤，甩干，并在65～75℃条件下干燥5～6小时，得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，并称重，经计算实施例2晶体的收率为42％，经过HPLC测试，实施例2晶体的纯度为99.1％，最大单杂≤0.8％。实施例2晶体的其他晶体表征结果与实施例1中检测结果相同。
实施例3
1)按重量份数比，称取1.2份腺嘌呤、0.9份R-(+)-碳酸丙烯酯、0.03份氢氧化钠、7份的N,N-二甲基甲酰胺，备用；
将N,N-二甲基甲酰胺、腺嘌呤、R-(+)-碳酸丙烯酯、氢氧化钠依次加入到反应容器中，加热至135～145℃，保温反应4～5h，降温，冷却到约100～120℃时，向反应溶液中加入3倍甲醇和3倍异丙醇的混合溶液，15～60min加完，冷却到0～5℃，搅拌2～3小时后离心过滤，滤饼以冷异丙醇泡洗一次，再以少量冷异丙醇淋洗2次，甩干，并在70～80℃条件下干燥4～6h，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)，备用。
2)按重量份数比计称取1.1份HPA、2份对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)、1份叔丁醇镁(MTB)和5份N-甲基吡咯烷酮(NMP)，备用；
向NMP(N-甲基吡咯烷酮)溶液中加入HPA、DESMP和叔丁醇，并在70～80℃条件下反应3～4h；反应完成后，向反应体系内加入0.6份冰醋酸，15分钟后加入0.5份溴化钠、2.5份环己烷，并在升温回流分水条件下1～2小时，并在110～120℃条件下蒸出环己烷；然后对反应体系进行降温，并在降温至90℃内后，再在反应体系内加入2份溴化钠，并在80～90℃搅拌 30～60分钟；
然后，在80～90℃温度条件下，向反应液内分三次加入4份三甲基氯硅烷(TMSCl)，其中第一次加入TMSCl总量的5/12，第二次加入TMSCl总量的2/12,第三次加入TMSCl总量的5/12，每次加入的间隔时间为1h，并在加入后继续反应4h，停止反应。
将反应液冷却到60～70℃，加入水溶解固体，60～70℃搅拌1小时，静置，分液。水层加入1.2份三水合乙酸钠，溶解后，冷却静置12～48小时，析出固体产物，降温到0～5℃，静置4小时，离心过滤，滤饼分别以冷纯化水和丙酮洗涤，甩干，并在65～75℃条件下干燥5～6小时，得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)一水合物晶体粗品。
3)将步骤2)所得R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)一水合物晶体粗品溶于13倍的纯化水中；然后，将体系升温到回流温度，待固体完全溶解后，继续搅拌1小时；接着，将体系降温到0-5℃，并在搅拌1小时后离心过滤，滤饼分别以冷纯化水和丙酮洗涤，甩干，并在65～75℃条件下干燥5～6小时，得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，并称重，经计算实施例3晶体的收率为48％，经过HPLC测试，实施例3晶体的纯度为99.3％，最大单杂≤0.5％。实施例3晶体的其他晶体表征结果与实施例1中检测结果相同。
实施例4
在DMF溶液中，分别加入适量实施例1所制得R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体晶体以及氯甲基碳酸异丙酯，60℃条件下反应4h后， 加入富马酸，继续反应5h，然后，将反应体系冷却至0℃后，离心过滤，滤饼分别以冷纯化水和丙酮洗涤，甩干，并在65～75℃条件下干燥5～6小时，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯，并称量，经计算，富马酸替诺福韦二吡呋酯产物收率为90％。经过HPLC测试，富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度为99％，最大单杂≤0.5％。
对比例1
首先，按照实施例1步骤(1)中所述方法制备(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)，并备用。然后，按照实施例1步骤(2)中所述方法制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)一水合物晶体粗品，其中溴化钠为一次加料。最后，按照实施例1步骤(3)所述方法制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，并称重，经计算对比例1晶体的收率为30％，经过HPLC测试，对比例1晶体的纯度为98.1％，最大单杂≤0.9％。对比例1晶体的其他晶体表征结果与实施例1中检测结果相同。
对比例2
首先，按照实施例1步骤(1)中所述方法制备(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)，并备用。然后，按照实施例1步骤(2)中所述方法制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)一水合物晶体粗品，其中三甲基氯硅烷(TMSCl)为一次加料，并在加料反应6h后，停止反应。最后，按照实施例1步骤(3)所述方法制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，并称重，经计算，对比例2晶体的收率为30％，经过HPLC测试，对比例,2晶体的纯度为98.3％，最大单杂≤0.7％。对比例2晶体的其他晶体表征结果与 实施例1中检测结果相同。
对比例3
首先，按照实施例1步骤(1)中所述方法制备(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)，并备用。然后，按照实施例1步骤(2)中所述方法制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)一水合物晶体粗品。其中，溴化钠为一次加料；同时，三甲基氯硅烷(TMSCl)也为一次加料，并在TMSCl加料反应6h后，停止反应。最后，按照实施例1步骤(3)所述方法制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，并称重，经计算对比例3晶体的收率为25％，经过HPLC测试，对比例3晶体的纯度为97.3％，最大单杂≤1.1％。对比例3晶体的其他晶体表征结果与实施例1中检测结果相同。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，所述晶体的X-射线粉末图中2θ为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135；其中，所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物结构如下：
2.根据权利要求1所述的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末图中2θ为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135、18.2180、22.5071、23.5315、24.8028。
3.根据权利要求1或2所述的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)向DMF中分别加入腺嘌呤、R-(+)-碳酸丙烯酯以及氢氧化钠，并加热保温反应，然后降温并加入甲醇和异丙醇的混合溶液，加入后，继续降温析晶，然后过滤，并将滤饼洗涤、干燥，即得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；
(2)向NMP中分别加入步骤(1)所制得的R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、叔丁醇镁并反应；然后，向反应体系内加入冰醋酸、溴化钠以及环己烷，回流分水后，将环己烷蒸出，降温并再次加入溴化钠，继续反应；在反应体系中分批次加入三甲基氯硅烷，并继续反应，然后停止反应，并在冷却后，向反应体系中加入水，并搅拌溶解，然后静置分液，在水相中加入三水合乙酸钠，并在其溶解后冷却静置，然后过滤，并将滤饼洗涤干燥，即得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品；
(3)将步骤(2)中所制得的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品溶于水中，并加热溶解，然后降温搅拌析晶并过滤，将滤饼洗涤干燥后，即得到产物R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法步骤(1)中腺嘌呤、R-(+)-碳酸丙烯酯、氢氧化钠以及DMF的质量比为(0.8-1.2)：(0.9-1.1)：(0.2-0.3)：(6-7)。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法步骤(2)中R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、叔丁醇镁以及NMP的质量比为(0.9-1.1)：(2-3)：(0.6-1.0)：(3-5)。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法步骤(2)中R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、冰醋酸、溴化钠、环己烷、再次加入溴化钠以及三甲基氯硅烷的质量比为：(0.9-1.1)：(0.3-0.6)：(0.2-0.5)：(1.5-2.5)：(1.4-2)：(3-4)。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法步骤(2)中，所述三甲基氯硅烷为分三次加入，每次加入时间间隔为0.5-1.5h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，每次加入三甲基氯硅烷的比例为(5-7)：(1-3)：(0.5-2)。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品与水的质量比为1：(8-13)。
10.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，首先按照权利要求3-9中任一项所述方法制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，再由R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体经酯化成盐制备富马酸替诺福韦二吡呋酯。
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