JPS5899479A - ピリミドキノキサリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピリミドキノ午すリン誘導体、それら
の製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの抗
アレルギー剤に関する。

本発明の一特色によれば、次の一般式（１）〔ここで、
Ｒは水素原子、Ｃ１−、アルキル基、式−ＣＯ−ＫＡ　
（ここで１．はＣ０−、アルキル基、Ｃ３−。

シクロアルキル基、Ｃアルコキシ基又は７エ−５ エル基を表わし、該フェニル基は場合により１個以上の
〕）ロゲン原子、１個以上のＣ１−、アルコキシ基及び
（又は）１（１！以上のニドｐ基で置換されていてもよ
い）又は式−〇ＨＯ・基若しくは−Ｃ〇−ＮＨ−Ｃ・ｎ
＝を表わし、 Ｒ１はＣ８−、アルコキシ基を表わす〕の化合物及びそ
の酸付加塩が提供される。

ＲがＣアルキル基を表わすときは、これは−５ 例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル又はペンチル基であってよ
い。ＲＡがＣ１−、アルキル基を表わすときは、これは
、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル
基であってよい。鼠。

がＣ１−、シクロアルキル基を表わすときは、これは、
例工ばシクロプロピル又はシクロペンチ六晶であってよ
い。ＲＡが場合により１個以上のハレゲン原子で置換さ
れていてもよいフェニル基を表わすときは、これは、例
えば、ｐ−クロルフェニル、０−りエルフェニル、ｍ−
クロルフェニル又はｍＩｌｐ−ジクｐルフエ二ル基であ
ってよい。８ム及びＲ１がＣＩ−！ｌアルコキシ基を表
わすときは、これは、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ーギ中シ又はブトキシ基であってよい。

一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、塩酸、臭化水素酸、
よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロ
ピオン酸、安息香酸、！レイン１１％　７！ル酸、こは
（酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、
アスパラギレ酸、メタンスルホン酸のようなアルカンス
ルホン酸及びペンセンスルホン酸のようなアリールスル
ホン酸の如き無機又は有機酸と酸”付加塩を形成するこ
とができる。

一般式（１）の化金物及びそれらの酸付加塩を１、有益
なｍｓ学的性質、特に抗アレルギー活性を持っている。

なお、製薬用としては、上この塩は生理学的（二許容で
きることが必要である。しかし、他の付加塩も用途があ
り、例えば一般式（υの化合物及びそれらの生理学的に
許容できる酸付加塩の纒最に使用できる。

本発明に従う好ましい化合物は、Ｒ１がエト午シ基を表
わ、すものである。また好ましいものけ、Ｒが水素原子
、メチル基、式−Ｃｏ−Ｒム（ここでＲムはメチル、エ
チル、イソブービル、シフ−プロビル、シタリペンチル
、フェニル、ｐ−夕１１Ａ／フェニル又はエトキシ基を
表わす）又は式−ＣＨ０基しくは−Ｃｏ−ＮＨ−Ｃ・Ｍ
ｌを表わす化合物である。

本発明に従う特に好ましい化合物は、次のものである。

翫６−ジヒド′ａ−１−オ中ソー１Ｈ−ビリミド（＄２
−ａ）キノキサリン−２−カルボン酸エチル及びその酸
付加塩、 ６−ペンゾイルー１−オ午ソー５．６−ジヒドーー１Ｈ
−ピリミド〔嶌２−ａ〕キノ中サリンー２−カルボン酸
エチル及びその酸付加塩、翫６−ジヒドａ−１−オキソ
−１Ｈ−ビリミド（１２−ａ）キノキサリン−２，６−
ジカルｌン酸ジエチル及びその酸付加塩。

一般式（１）の化合物は下記の方法で製造することがで
きる。これらの方法は本発明の他の特色をなすものであ
る。

Ａ、　　Ｒが水素原子を表わす一般式（１）の化合物を
製造するためには、 次式（］ （ここでＲ１は先に窺義した通りである）の化合物を還
元して所望の式（１）の化合物を得ることからなる。

還元は、好ましくは、例えばパラジウムのような触媒の
存在下に水素で行われる。還元は、好ましくは、例えば
酢酸エチルのような不活性有機溶媒の存在下に、そして
好ましくは周囲温度で行われる。

Ｂ、　　ＲがＣアルキル基、前記の式−〇〇−ＲＡ！−
墨 の基又は式−ｃｎｏ着しくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ・Ｈ番の
基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を製造するためには、
Ｒが水素原子を表わす式（１）の化合物と所望のＲ基の
導入剤、との反応が行われる。

ＲがＣ８−、アルキル基又は式−〇〇−Ｒ，の基を表わ
す式（夏）の化合物をｉ１造したいときは、所望のＲ基
の導入剤は、好ましくは式Ｒ’）１ｍｌ　（ここでＲ１
はＣ□−、アルキル基又は式−〇〇−ＲＡの基を表わし
、Ｈ魯ｌはハ四ゲン原子、鰻も好ましくは複素原子を表
わす）のハロゲン化−である。反応は、好ましくは無水
条件下に例えばジメチルホルムアミド又は塩化メチレン
のような不活性有機溶媒の存在下に、好ましくはＲＷ！
ｉ温度で行われる。別法として、Ｒがメチル基を表わす
式（１）の化合物を製造したいときは、Ｒが水素原子を
表わす式（１）の゛化合物をホルムアルデヒドと反応さ
せ、続いて得られた生成物を還元して式Ｉの所望の６−
メチル化合物とすることができる。

Ｒが式−〇ＨＯの基を表わす一般式（１）−の化合物は
、Ｒが水素原子を表わす式（りめ化金物をぎ酸と反応さ
せることによって得ることができる。この反応は、好ま
しくは、例えばカルボニルジイミダゾールのような輪金
剤の存在下に、好ましくは周囲温度で行われる。

Ｒが式−Ｃｏ−ＮＨ−Ｃ＠Ｈ，の基を表わす一般式（Ｉ
）の化合物は、好ましくは、Ｒが水素原子を表わす式（
１）の化合物をイソシアン＃１フェニルと反応させるこ
とによって得られる。この反応は、好ましくは、無水条
件下に、例えばトルエンのような不活性有機溶媒の存在
下に、そして好ましくは反応混合愉の還元温度で行われ
る。

一般式（１）の化合物は、好ましくは集賃上化学量論的
量の酸と反応させることによってその酸付加塩に変換す
ることができる。

出発物質として有用なＲ１がエトキシ基を表わす式（１
）の化合物は、１．　Ｈ＠ｒｍｅｓ氏他によりＪ。

Ｃｈ＠ｗｓ、　ｇｏｓ、　Ｐｓｒｋｌｍ　Ｉ、　７８９
　（１？　７７　）に記載されている。一般式（７）の
他の化合物、即ち、Ｒ１がメ）キシ又はＣアルコキシ基
を表わすものは、−５ １Ｍ似の方法により製造することができる。

前述したように、一般式（１，）の化合物及び生理学的
に許容できる酸付加塩は、有益な薬理学的性質を持って
いる。試験した化金物は、顕著な抗アレルギー活性を示
した。このような化合物は、アレルギー性喘息、アレル
ギー性起源の喘息性気管支炎の治療に有効である。これ
らの活性は、次のように例示できる。

（ＰＣＢ） ラットにおける受身皮膚アーナフイテ中シーを体重１８
０〜２００ｔの雄のウィスターラットで行なった。ラッ
トの毛を削った背←の４個所に皮膚内注射することによ
り感作させて、ＩｇＧ抗体で調停された受身皮膚反応゛
を生じさせた（４時間′感作させ、続いて５６℃に１時
間加熱した抗血清を注射した）。

抗体攻撃反応を同じ方法で行った。１１１９のオパルプ
メンをα５−の１％エバンスブルー染料溶液と共に静脈
内投与し、３０分後に動物を殺し、各青色斑点の強さ１
′と面積を皮膚の反対側から見て記録した。

被検化合物の経口投与により観察された抑止率を表Ｉに
示す。

表■ ２　　　　　　　５　ｔ　ＯＳ　４．９Ｓ　　　　　　
　　ＩＥＬ５　　　５五５４　　　４１　　　１４０　
　　　　Ｂ、９５　　　　　　２工０　　３五５ ６　　　　　　　２１０　　　４　＆０７　　　　　　
　　＆２　　　４８ Ｂ　　　　　　　　　５．４　　　１４．８１３　　　
　　ｃＬ６　　　　　　４．１　　　　　１２．４１４
　　　　　　　１７．６　　　１５．２１　Ｓ　　　　
７．７　　　　７．７　　　５　（１２本発明の他の特
色に従えば、製薬用相体又は補助剤と共に、活性成分と
して少なくとも１種の前記の式■の化合物又はその生理
学的に許容できる酸付加塩を含有する製薬組成物が提供
される。

製薬上投与するためには、一般式（Ｉ）の化合物及びそ
れらの生理学上許容できる酸付加塩は、場合によっては
他の活性成分を加えてもよい固体か又は液体状の慣用の
調剤中に配合することができる。

組成物は、例えば経口、直腸、局所又は非経口投与に適
した形態で提供できる。好ましい形態としては、例えば
、無味錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、８粒、座薬、
シロップ−、エーロゾル、クリーム、軟膏、注射用溶液
が含まれる。

活性成分は、これらの製薬組成物に一般：二使用される
補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、テタトース、で
ん粉、ステアリン酸マグネシウム゛、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パテフィン誘導体、ダリコール、各種の１！滴、分散若
しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することがで
きる。

組成物は、好ましくは、服用単位、即ち一定薬量の活性
成分を供給するように適合された各単位量で処方するこ
とができる。成人の場合の好ましい薬量は、α１〜１０
００ｓｖ、好ましくは１〜１００Ｍｖの活性成分を含有
する。毎日の経口投与量は、用いる化合物、治療患者及
び病気によって変り得るが、例えば成人の場合１〜１ｏ
ｏｏｑ／日であってよい。

下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限し
ない。

例１ ル １−オキソ−１Ｈ−ビ９ミド［Ｌ２−ａ）キｌキサリン
ー２−カルボン酸エチル（１，Ｈ＠ｒｗ＊＠ｅｘ氏他、
Ｊ、　Ｃｋ＠ｙｓ、　Ｓｏｅ、　Ｐ＠ｒｋｌｎ　Ｉ、　
７８５　（１９７７）；５、　Ｏｆ　）を酢酸エチル（
４０ｏｌｌＩｇ）１二溶解し、これに濃Ｈｅ　１　（ｔ
　Ｏｄ）、次いで５％Ｐａ−Ｃ（５００ｍ１ｆ）を加え
た。得られた混合物を室温で加圧下に５時間水素化した
。反応が終ったならば溶液をＮ　ａ　ＨＣ０１溶液で塩
基性となし、七ライトでＩ過した。；＊＊層を分離し、
乾燥しくＭｇ８０４）、Ｎ、下）二３５℃で蒸発させて
翫６−ジヒドＩ２−１−オ中ソー１Ｈ−ビリ虚ド〔先２
−ｍ〕中ノ牛すリンー２−カルボン酸エチルを得た。４
．２ｔ（８３％）、ｒｍ　ｐ　’：？　１７０℃。

例２ ジエチル 乾燥ＤＭＦ（４ｄ）ｌ二１０分間窒嵩を飽和させてから
夕、ロルぎ酸エチル（１５０１９）及び翫６−シヒドロ
ー１−オキソ−１Ｈ−ピリミド〔ｔ２−畠〕キノキサリ
ンー２−カルボン酸エチル（２８０ｑｌ　）を加える。

得られた溶液を密封し、室温て一液放置し、水に注入し
、酢酸エチルで抽出した。

有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、蒸発させた。その残留
物を酢酸エチルを用いてシリカゲルでりシマトゲラフイ
ーして飄６−シヒドロー１−オキソ−１Ｈ−ピリミド（
ｔ２−ａ）キノ午すリンー２．６−ジカルボン酸ジエチ
ルを得た。１４ｏｑ（ａｔ％）、ｍｐ＝１４０〜２℃。

例５ 塩化アセチ／＆／（α６５ｆ）と炭酸ナトリウム（ｔｓ
ｒ）を乾燥塩化メチレン（７０ｓｄ）ζ二加えてなる混
合物を窒素雰囲気下にかきまぜ、これと平行して翫６−
ジヒドシー１−オキソ−１Ｈ−ピリミド（＄２−ａ）中
７中サリンー２−カルｌン酸エチル（ｔｓｒ）を加えた
。４時間かきまぜ続け、次いで溶液を水洗し、乾燥しく
Ｍｇ１ｉ０４）、蒸発させて６−アセチル−！１．６−
シヒドロー１−オキソーピリ之ド（＄２−ｉ）キノキサ
リン−２−カルｌン酸エチルを得た。１４５Ｆ（８４％
）、ｍｐ＝１５２〜５℃。

例４〜１２ 例６で用いた方法と類似の方法を用いるが、対応する塩
化物（Ｒが表冒に示す意味を有するＣｌ−１）より出発
して、例４〜１２の化合物を製造した。

例１３ ぎ酸（９８％、７００ｑ）をＣＨ，Ｃ１，（７２ｓｇ）
に溶解してなる溶液を窒素下に室温でかきまぜ、それと
平行してカルｌニルジイミダゾール（１００りを加えた
。３０分後に翫６−ジヒドａ−ｉ−オキソ−１Ｈ−ピリ
ミド［ｔ、２−ａ〕キノキサリン−２−力ルボン酸エチ
＃（１５Ｆ）を加えた。

さらに６時間かきまぜ続け、次いでその溶液をＮ　ａ　
ＨＣＯＢ溶液上に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を乾燥しくＭｇ８０ａ）し、活性炭で脱色し、蒸発さ
せ鮒。その残留物を酢酸エチルより結晶化して５，６−
シヒドロー６−ホルミＡ／−１−オキソ−１Ｈ−ピリミ
ド［”ｔ２−１３キノキサリン−２−カルプン酸エチル
を得た。１．１　ｔ　（６７％）、ｍ　ｐ　＝＝　１７
２〜４℃。

例１４ 翫６−ジヒＦロー１−オ中ソー６−プエニルカル翫６−
ジヒド冒−１−オキソー１Ｈ−ピリミド［＄２−ａ］キ
ノキサリンー２−カルボン酸エチル（ｔｓｒ）とイソシ
アン酸フェニル（α８−）を乾燥トルエン（７０ｍｇ）
に加えてなる混合物をかきまぜ、窒素下に一液還流させ
、次いで冷麺し、？過して翫６−ジヒド０−１−オキソ
−６−７ヱニルカルハモイ＃−ＩＨ−ピリミド［Ｌ２−
ａ）キノ中すリンー２−カルボン酸エチルを得た。

ｔ４７ｆ（６８鋒）、ｍｐ＝１８８〜９０℃。

例１５ ５．６−１ヒＦＥｔ−１−１＝ｌ／−Ｉ　Ｈ−ビ９　ｔ
　ｙ〔１，２−畠〕キノキサリンー２−カルボン酸エチ
ル（ｔｓｒ）をエチルアルコール（２００ｍ）と濃塩酸
（１５Ｆ）に加えたものをＳ７％ホルムＴルデしド水溶
液（５，０ｍ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（α２０ｔ）で処理し
た。この混合物を大気圧の水素雰囲気下に４時間かきま
ぜて１１０ｍの水素を吸収させた。この混合物を七ライ
トで？過し、減圧下に濃縮し、重＃２Ｍナトリウム（６
０ｍのＨ，Ｏ中１６０ｆ）で塩基性となし、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を乾燥しくＭｇ８０４）、蒸発させ
てオレンジ色固体（ｔＳｔ）を得た。１襲メタノール／
ジクロルメタンを溶離剤として高圧液相クーマドグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）すると純翫６−ジヒド四−６−メチル
−１−オキソ−１■−ビリ１ド［２−ａ］キノキサリン
−２−力ルボン酸エチルからなる画分２及び３（α８ｆ
、ｓｔ％）が輝黄色結晶として得られた。ｍｐ＝１１１
〜４℃。

例１６ 次の処方に従う錠剤を調製した。

例１の化合物　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−、１５岬補助剤−−−−−ｍ−−−−−・１錠１
００ｑとするに十分な量（補助剤の評ｍｌラクトース、
でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム） 例１７ 投与量ごとに放出するニールゾルを調製した。

例１の化合物　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−２ｑ乳化剤　−一−
−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−−
−−−−−−−−−１α１５キ 発射剤　−−−−−−−−−−−一−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−ｓ　ｏ　ｑ代理人
の氏名　　倉　内　基　弘 同　　倉橋　暎

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次の一般式（１） 〔ここで、翼は水素原子、Ｃ，、アルキル基、式−ＣＯ
   −ＲＡ（ここでＲＪＬはＣ１−６アル中ル基、Ｃ８−。 シクロアルキル基、Ｃ１−５アルコ牛シ基又は７エ二ル
   基を表わし、該フェニル基は場合により１個以上のハロ
   ゲン原子、１個以上のＣアルコ午シ−３ 基及び（又は）１個以上のニトロ基で置換されていても
   よい）又は式−ＣＲ２若しくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ，Ｈ，
   を表わし、 Ｒ１はＣ８−、アルコキシ基を表わす〕の化合物及びそ
   の酸付加塩。 （２）　　Ｒｕがエトキシ基を表わす特許請求の範ｌｌ
   ！Ｉ籐１項記載の化合物及びその酸付加塩。 （５）Ｒが水素原子、メチル基、式−〇〇−Ｒ□（ここ
   でＲＡはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピ
   ル、シクロペンチル、フェニル、ｐ−りｐルフェニル又
   はエトキシ基を表わす）又は式−ＣｕＯ若しくは−ＣＯ
   −ＮＨ−Ｃ，Ｈ，を表わす特許請求の範Ｓ第１又は２項
   記載の化合物及びその酸付加塩。 （４）５．６−シヒドロー１−オキソ−１Ｈ−ピリミド
   ［２−ａ）キノキサリン−２−カルボン酸エチル及びそ
   の酸付加塩である特許請求の範囲ｌｉ１項紀載の化合物
   。 （５）６−ペンゾイルー１−オキソ−５，６−シヒドロ
   ー１Ｈ−ピリミド（１，２−ａ）キノキサリン−２−力
   ルボン酸エチル及びその酸付加塩である特許請求の範１
   ｉ！！第１項記載の化合物。 （６）　　飄６−シヒドロー１−オキソ−１Ｈ−ビリ攬
   ド〔ｔ２−島〕午ノキサリンー２．６−ジカＡ−ボン酸
   ジエチル及びその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 （７）特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合
   物及びその酸付加塩を製造するにあたり、次の一般式（
   １） （ここでＲ１は特許請求の範囲第１項記載の通りである
   ） の化合物を還元してＲが水素原子を表わす式（１）の化
   合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成する
   か、又はこの化合物を水素原子と異なるＲ基の導入剤と
   反応させてＲが特許請求の範囲第１項記載の通り（水素
   原子は除く）である式（１）の化合物を得、所望ならば
   この化合物を塩形成することを特徴とする一般式（Ｉ）
   の化合物及びその酸付加塩の製造法。 （８）式（６）の化合墳の還元が触媒の存在下に水素で
   行われ、 Ｒ基の導入剤が、Ｒがアルキル基又は−〇〇Ｒ。 基を表わすときは、この基のハｐゲン化物であり、Ｒ基
   の導入剤が、Ｒが−ＣＨ０基を表わすときは、カルボニ
   ルジイミダゾールの存在下でのぎ酸であり、 Ｒ基の導入剤が、Ｒが−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ＠Ｈ，基を表わ
   すときは、イソシアン酸フェニルであり、Ｒ基の導入剤
   が、Ｒがメチル基を表わすときは、ホルムアルデヒドで
   あり、そして反応に続いて還元が行われる ことを特徴とする特許請求の範１ｕｌＩＩＩ７項記載の
   方法。 （９）薬剤として使用される特許請求の範囲第１項記載
   の式（１）の化合物及びその生理学上許容できる酸付加
   塩。 （１０）特許請求の範囲第２〜６項のいずれかに記載の
   式（１）の化合物及びその生理学上許容できる酸付加塩
   よりなる特許請求の範［１９項記載の薬剤。 （１１）少なくとも１種の製薬担体又は補助剤と共に、
   活性成分として少なくとも１檎の特許請求の範囲ｗＩＩ
   項記載の式（１）の化合物又はその生理学上許容できる
   酸付加塩を含む製薬組成物。