JPS6024117B2 - 新規なるヌクレオシド化合物 - Google Patents
新規なるヌクレオシド化合物Info
- Publication number
- JPS6024117B2 JPS6024117B2 JP51003727A JP372776A JPS6024117B2 JP S6024117 B2 JPS6024117 B2 JP S6024117B2 JP 51003727 A JP51003727 A JP 51003727A JP 372776 A JP372776 A JP 372776A JP S6024117 B2 JPS6024117 B2 JP S6024117B2
- Authority
- JP
- Japan
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- derivative
- pyrimidine
- pyrazolo
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- solution
- Prior art date
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- Expired
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物、更に詳しくは下記一般式(式中、
Rはカルボキシアミジン、カルボン酸、力ルボキシアミ
ド、メチルホルムイミデート、チオカルボキシアミド、
力ルボキシアミドキシム、カルボキシアミドラゾーンお
よびシア/からなる群より選ばれる)で表わされる4ー
アミ/−3一層襖−1−P−D−リボフラノシルピラゾ
ロ〔3・4一d〕ピリミジンヌクレオシド‘こ関するも
のであぬ。
Rはカルボキシアミジン、カルボン酸、力ルボキシアミ
ド、メチルホルムイミデート、チオカルボキシアミド、
力ルボキシアミドキシム、カルボキシアミドラゾーンお
よびシア/からなる群より選ばれる)で表わされる4ー
アミ/−3一層襖−1−P−D−リボフラノシルピラゾ
ロ〔3・4一d〕ピリミジンヌクレオシド‘こ関するも
のであぬ。
これら化合物は抗代謝作用を有するので有用である。本
発明は米国政府、厚生文部省、国立衛生研究所、国立癖
研究所、医薬研究開発部の支持を得て(研究契約書NO
I−CM−4斑06およびNOI−CM−23710)
行なわれた。本発明は新規化合物、就中4−アミノー3
一置換1一8−D−リボフラノシルピラゾロ〔3・4−
d〕ピリミジンで置換基がカルボキシアミジン、カルボ
ン酸、カルボキシアミド、メチルホルムイミデート、チ
オカルボキシアミド、力ルボキシアミドキシム、カルボ
キシアミドラゾーンおよびシアノからなる群より選ばれ
るものに関するものである。
発明は米国政府、厚生文部省、国立衛生研究所、国立癖
研究所、医薬研究開発部の支持を得て(研究契約書NO
I−CM−4斑06およびNOI−CM−23710)
行なわれた。本発明は新規化合物、就中4−アミノー3
一置換1一8−D−リボフラノシルピラゾロ〔3・4−
d〕ピリミジンで置換基がカルボキシアミジン、カルボ
ン酸、カルボキシアミド、メチルホルムイミデート、チ
オカルボキシアミド、力ルボキシアミドキシム、カルボ
キシアミドラゾーンおよびシアノからなる群より選ばれ
るものに関するものである。
マウスによる研究を含めた予試験でこういった新規化合
物が強い抗代謝剤であることが見出された。
物が強い抗代謝剤であることが見出された。
従って本発明の目的の一つはある種の新規かつ有用なピ
ラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンヌクレオシドを提供す
るにある。
ラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンヌクレオシドを提供す
るにある。
本発明はまた4ーアミノー3一層襖1一8一D−リポフ
ラ/シルピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンの合成にか
かり、抗代謝剤としての生物学的ならびにイb学療法的
評価のため有用な一連のヌクレオシドを提供する。
ラ/シルピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンの合成にか
かり、抗代謝剤としての生物学的ならびにイb学療法的
評価のため有用な一連のヌクレオシドを提供する。
こういった化合物の製造では、4ーアセタミド−3ーシ
アノー1一(2・3・5−トリー○ーアセチル−8一D
−リボフラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジン
を作り、次にこの化合物の3一置換体、すなわち4ーア
ミノー3一置換一1−8一〇−リポフラノシルピラゾロ
〔3・4−d〕ピリミジンを作るのである。
アノー1一(2・3・5−トリー○ーアセチル−8一D
−リボフラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジン
を作り、次にこの化合物の3一置換体、すなわち4ーア
ミノー3一置換一1−8一〇−リポフラノシルピラゾロ
〔3・4−d〕ピリミジンを作るのである。
こういった譲導化合物は有効な抗代謝剤であることが実
験的に確認された。これら化合物は1一(8−Dーリボ
フラ/シル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンの3・
4ージ置換誘導体の合成から得られる。これら化合物あ
るいは3‐置換議導体をそれぞれ下記に示す。3ーメチ
ルホルムィミデート誘導体 3ーメチルホルミイミデート誘導体は下記構造式を有し
イb学名、メチル4ーアミ/−1一(8一D−リボフラ
/シル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジン−3ーホル
ムィミデート1水和物として知られるものであるが、簡
便をきすため以下「3ーメチルホルムィミデート譲導体
」と称す。
験的に確認された。これら化合物は1一(8−Dーリボ
フラ/シル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンの3・
4ージ置換誘導体の合成から得られる。これら化合物あ
るいは3‐置換議導体をそれぞれ下記に示す。3ーメチ
ルホルムィミデート誘導体 3ーメチルホルミイミデート誘導体は下記構造式を有し
イb学名、メチル4ーアミ/−1一(8一D−リボフラ
/シル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジン−3ーホル
ムィミデート1水和物として知られるものであるが、簡
便をきすため以下「3ーメチルホルムィミデート譲導体
」と称す。
3ーカルボキシアミジン誘導体
3−カルボキシアミジン誘導体は下記構造式を有し、化
学名は4−アミ/−1−(8−D−リボフラノシル)ピ
ラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3ーカルポキシアミ
ジンであるが、簡便のため、以下出釆るだけ「3−カル
ボキシアミジン誘導体」と称す。
学名は4−アミ/−1−(8−D−リボフラノシル)ピ
ラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3ーカルポキシアミ
ジンであるが、簡便のため、以下出釆るだけ「3−カル
ボキシアミジン誘導体」と称す。
3−チオカルボキシアミド譲導体
3一チオカルボキシアミド誘導体は下記構造式を有し、
化学名は4ーアミ/−1一(3一Dーリボフラ/シル)
ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3一チオカルボキ
シアミドであるが、簡便のため以下出来るだけ「3一チ
オカルボキシアミド誘導体」と称す。
化学名は4ーアミ/−1一(3一Dーリボフラ/シル)
ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3一チオカルボキ
シアミドであるが、簡便のため以下出来るだけ「3一チ
オカルボキシアミド誘導体」と称す。
3ーカルボキシアミド誘導体
3−カルボキシアミド誘導体は下記構造式を有し、化学
名は4ーアミノー1一(8一〇リボフラノシル)ピラゾ
ロ〔3・4−d〕ピリミジン−3ーカルボキシアミドで
あるが、簡便のため以下できる限り「3ーカルボキシア
ミド誘導体」と称す。
名は4ーアミノー1一(8一〇リボフラノシル)ピラゾ
ロ〔3・4−d〕ピリミジン−3ーカルボキシアミドで
あるが、簡便のため以下できる限り「3ーカルボキシア
ミド誘導体」と称す。
3ーカルボン酸議導体
3−カルボン酸誘導体は下記構造式を有し、化学名は4
ーアミノー1−(3一〇ーリボフラノシル)ピラゾロ〔
3・4一d〕ピリミジン−3ーカルボン酸であるが、簡
便のため以下できる限り「3ーカルボン酸誘導体」と称
す。
ーアミノー1−(3一〇ーリボフラノシル)ピラゾロ〔
3・4一d〕ピリミジン−3ーカルボン酸であるが、簡
便のため以下できる限り「3ーカルボン酸誘導体」と称
す。
3ーカルボキシアミドキシム誘導体
3ーカルボキシアミドキシム誘導体は下記構造式を有し
、化学名は4ーアミノー1一(B−D−リボフラノシル
)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3−カルボキシ
アミドキシムヘミハイドレートであるが、簡便のため以
下できる限り「3−力ルボキシアミドキシム誘導体」と
称す。
、化学名は4ーアミノー1一(B−D−リボフラノシル
)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3−カルボキシ
アミドキシムヘミハイドレートであるが、簡便のため以
下できる限り「3−力ルボキシアミドキシム誘導体」と
称す。
3−カルボキシアミドラゾーン誘導体
3ーカルポキシアミドラゾーン誘導体は下記機造式を有
し、化学名は4ーアミ/−1一(8−D−リボフラ/シ
ル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3−カルボキ
シアミドラゾーンヘミハイドレートであるが、簡便のた
め以下できるだけ「3−カルボキシアミドラゾーン譲導
体」と称す。
し、化学名は4ーアミ/−1一(8−D−リボフラ/シ
ル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3−カルボキ
シアミドラゾーンヘミハイドレートであるが、簡便のた
め以下できるだけ「3−カルボキシアミドラゾーン譲導
体」と称す。
3−シアノ誘導体
3ーシアノ誘導体は下記構造式を有し、
イゼ学名は4−アミノー3−シア/−1−(8−Dーリ
ボフラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジン1水
和物であるが、簡便のため以下できる限り「3−シア/
誘導体」と称す。
ボフラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジン1水
和物であるが、簡便のため以下できる限り「3−シア/
誘導体」と称す。
本発明の新規かつ有用な化合物のスクリーニングは国立
類研究所医薬研究開発部の援助の下にキヤンサー ヘモ
テラピー レポート25、3(1962)のィンストラ
クション14に記載されている方法に従い実施された。
類研究所医薬研究開発部の援助の下にキヤンサー ヘモ
テラピー レポート25、3(1962)のィンストラ
クション14に記載されている方法に従い実施された。
国立漣研究所ではロィケミアL・1210に対しT/C
I25あるいはそれ以上の化合物を全て活性化合物とす
ることを認めている。T/Cというのは試験動物(T)
対コントロール動物(C)の比であって、コントロール
動物に比しての試験動物の予想寿命の増大を示すもので
ある。例えばT/CI25は試験動物(T)がコントロ
ール動物(C)より予想寿命が25%増大したことを示
す。本発明の化合物を評価するため実施された試験全て
において、一群のマウス(BDFI マィス)の各々に
腫場誘発剤、この場合ロィケミックセルを腹腔内注射し
た。
I25あるいはそれ以上の化合物を全て活性化合物とす
ることを認めている。T/Cというのは試験動物(T)
対コントロール動物(C)の比であって、コントロール
動物に比しての試験動物の予想寿命の増大を示すもので
ある。例えばT/CI25は試験動物(T)がコントロ
ール動物(C)より予想寿命が25%増大したことを示
す。本発明の化合物を評価するため実施された試験全て
において、一群のマウス(BDFI マィス)の各々に
腫場誘発剤、この場合ロィケミックセルを腹腔内注射し
た。
この一群を次にランダムに試験マウス群とコントロール
マウス群に分けた。試験マウスのみ特定試験化合物で処
理したが、他の点では試験マウスもコントロールマウス
も同様の管理を行った。試験化合物の注射量は動物体重
lk9当りの一定の9数(雌/k9)の基準で投与され
たものである。各化合物評価の結果は各実施例の後に報
告されている。
マウス群に分けた。試験マウスのみ特定試験化合物で処
理したが、他の点では試験マウスもコントロールマウス
も同様の管理を行った。試験化合物の注射量は動物体重
lk9当りの一定の9数(雌/k9)の基準で投与され
たものである。各化合物評価の結果は各実施例の後に報
告されている。
本発明の新規3一置換誘導化合物は先ず、4−アセタミ
ドー3ーシアノピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンと結
晶2・3・5−トリ−○ーアセチル−8一D−リボフラ
ノシルクロラィドを縮合させて良好な収率で先駆物質4
−アセタミド−3−シアノー1−(2・3・5ートリ−
0−アセチルー3一D−リポフラノシル)ピラゾロ〔3
.4一d〕ピリミジンを作り、これをメタノール中のナ
トリウムメチラートで処理して高収率で3−メチルホル
ムィミデート誘導体と確認されたヌクレオシドにする方
法で作られた。この3ーメチルホルムイミデート誘導体
のホルムィミデート官能基は極めて反応性が大であるこ
とが見出された。
ドー3ーシアノピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンと結
晶2・3・5−トリ−○ーアセチル−8一D−リボフラ
ノシルクロラィドを縮合させて良好な収率で先駆物質4
−アセタミド−3−シアノー1−(2・3・5ートリ−
0−アセチルー3一D−リポフラノシル)ピラゾロ〔3
.4一d〕ピリミジンを作り、これをメタノール中のナ
トリウムメチラートで処理して高収率で3−メチルホル
ムィミデート誘導体と確認されたヌクレオシドにする方
法で作られた。この3ーメチルホルムイミデート誘導体
のホルムィミデート官能基は極めて反応性が大であるこ
とが見出された。
またこの3ーメチルホルムイミデート誘導体は後段の実
施例に充分記載されているように適当な求核剤で処理す
ると容易に対応する3ーカルボキシアミジン譲導体、3
ーカルボキシアミドキシム誘導体および3−カルボキシ
アミドラゾーン誘導体に変えられた。またこのイミデー
ト、すなわち3−メチルホルムィミデート誘導体をナト
リウム水素サルフアィドで処理すると高収率で3−チオ
カルボキシアミド誘導体を与え、これは次に容易に3ー
シアノ譲導体に変えられた。
施例に充分記載されているように適当な求核剤で処理す
ると容易に対応する3ーカルボキシアミジン譲導体、3
ーカルボキシアミドキシム誘導体および3−カルボキシ
アミドラゾーン誘導体に変えられた。またこのイミデー
ト、すなわち3−メチルホルムィミデート誘導体をナト
リウム水素サルフアィドで処理すると高収率で3−チオ
カルボキシアミド誘導体を与え、これは次に容易に3ー
シアノ譲導体に変えられた。
3−メチルホルムィミデート誘導体は水性塩基で3−カ
ルボキシアミド議導体に変えられ、またより強力な塩基
加水分解で殆んど定量的収率で対応する3−カルボン酸
誘導体に変えられる。
ルボキシアミド議導体に変えられ、またより強力な塩基
加水分解で殆んど定量的収率で対応する3−カルボン酸
誘導体に変えられる。
リボシル化の部位および本願で請求されているヌクレオ
シドの異例の配置は3ーカルボン酸誘導体を高温スルホ
ラン中で脱カルポキシル化して高収率で公知化合物の4
ーアミノー1−(8−D−リボフラノシル)ピラゾ。〔
3・4一d〕ピリミジンにすることにより明瞭に確認さ
れた。4ーアセタミドー3−シアノピラゾロ〔3・4−
d〕ピリミジンと結晶2・3・5ートリ−○−アセチル
ー8−D−リボフラノシルクロライドとの沸騰ニトロメ
タン中での反応(酸受容体としてカリウムシアニド利用
)で良好な収率(薄層クロマトグラフ法)でヌクレオシ
ドを得た。
シドの異例の配置は3ーカルボン酸誘導体を高温スルホ
ラン中で脱カルポキシル化して高収率で公知化合物の4
ーアミノー1−(8−D−リボフラノシル)ピラゾ。〔
3・4一d〕ピリミジンにすることにより明瞭に確認さ
れた。4ーアセタミドー3−シアノピラゾロ〔3・4−
d〕ピリミジンと結晶2・3・5ートリ−○−アセチル
ー8−D−リボフラノシルクロライドとの沸騰ニトロメ
タン中での反応(酸受容体としてカリウムシアニド利用
)で良好な収率(薄層クロマトグラフ法)でヌクレオシ
ドを得た。
カラムクロマトグラフ法により56%の収率でクロマト
グラフ的に均質なシロップを得、このものは4ーアセタ
ミドー3−シアノー1一(2・3・5ートリO−アセチ
ル−8一Dーリボフラ/シル)ピラゾロ(3・4一d〕
ピリミジンであることが確認された。4−アセタミド−
3ーシアノー1−(2・3・5−トリー○−アセチルー
8一Dーリボフラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリ
ミジンを〆タノール中のナトリウムメチラートで処理す
ると82%の収率で結晶ヌクレオシドが得られた。
グラフ的に均質なシロップを得、このものは4ーアセタ
ミドー3−シアノー1一(2・3・5ートリO−アセチ
ル−8一Dーリボフラ/シル)ピラゾロ(3・4一d〕
ピリミジンであることが確認された。4−アセタミド−
3ーシアノー1−(2・3・5−トリー○−アセチルー
8一Dーリボフラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリ
ミジンを〆タノール中のナトリウムメチラートで処理す
ると82%の収率で結晶ヌクレオシドが得られた。
このヌクレオシドは3ーメチルホルムィミデート誘導体
であることが確認された。3ーメチルホルムイミデート
はまた粗4−アセタミドー3−シアノー1一(2・3・
5ートリー○−アセチル−B一D−リボフラノシル)ピ
ラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンをメタノ−ル中のナト
リウムメチラートで処理しても50〜60%の収率で直
接(クロマトグラフを用いず)製造しうろことが判った
。
であることが確認された。3ーメチルホルムイミデート
はまた粗4−アセタミドー3−シアノー1一(2・3・
5ートリー○−アセチル−B一D−リボフラノシル)ピ
ラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンをメタノ−ル中のナト
リウムメチラートで処理しても50〜60%の収率で直
接(クロマトグラフを用いず)製造しうろことが判った
。
また4ーアセタミドー3ーシアノー1−(2・315ー
トリ0−アセチルー8−D−リボフラ/シル)ピラゾロ
〔3・4一d〕ピリミジンと液体アンモニアとの室温で
の反応(4餌時間)で3−カルボキシアミジン誘導体が
良好な収率(76%)で得られることも見出された。
トリ0−アセチルー8−D−リボフラ/シル)ピラゾロ
〔3・4一d〕ピリミジンと液体アンモニアとの室温で
の反応(4餌時間)で3−カルボキシアミジン誘導体が
良好な収率(76%)で得られることも見出された。
3−メチルホルムイミデートをこういった条件下に液体
アンモニアで処理しても殆んど同じ収率(77%)で結
晶アミジンすなわち3−カルボキシアミジン誘導体が得
られた。
アンモニアで処理しても殆んど同じ収率(77%)で結
晶アミジンすなわち3−カルボキシアミジン誘導体が得
られた。
イミデートの3−メチルホルムィミデート誘導体は4−
アミノ−3ーシアノー1−(3−D−リボフラノシル)
ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンの活性化された形の
ものとみなすことができ、従ってこの3−メチルホルム
ィミデート誘導体を本発明の他の所望4ーアミノー3一
置換−1一a一Dーリボフラノシルピラゾロ〔3・4一
d〕ピリミジンヌクレオシド合成の中間体として用いる
ことが推奨される。
アミノ−3ーシアノー1−(3−D−リボフラノシル)
ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンの活性化された形の
ものとみなすことができ、従ってこの3−メチルホルム
ィミデート誘導体を本発明の他の所望4ーアミノー3一
置換−1一a一Dーリボフラノシルピラゾロ〔3・4一
d〕ピリミジンヌクレオシド合成の中間体として用いる
ことが推奨される。
ヒドロキシルアミンもヒドラジンヒドラート何れも3ー
メチルホルムィミデート誘導体と容易に反応しそれぞれ
対応する3−力ルボキシアミドキシム誘導体(86%)
および3ーカルボキシアミドラゾーン誘導体(81%)
を与える。
メチルホルムィミデート誘導体と容易に反応しそれぞれ
対応する3−力ルボキシアミドキシム誘導体(86%)
および3ーカルボキシアミドラゾーン誘導体(81%)
を与える。
メタノール中のナトリウムハイドロサルフアイドは室温
で極めて迅速(約3分)に3−メチルホルムィミデート
誘導体と反応し、溶液から3−チオカルボキシアミド誘
導体が沈澱し始めた。
で極めて迅速(約3分)に3−メチルホルムィミデート
誘導体と反応し、溶液から3−チオカルボキシアミド誘
導体が沈澱し始めた。
3−チオカルボキシアミド誘導体は始め低融点(m.p
.132〜135℃)固体として得られたが、ヱタ/−
ルー水温液で再結晶させると高融点(m.p.250.
5〜251.5qC)となつた。
.132〜135℃)固体として得られたが、ヱタ/−
ルー水温液で再結晶させると高融点(m.p.250.
5〜251.5qC)となつた。
3−力ルボキシアミドキシム誘導体の場合にも同様のこ
とが認められた。
とが認められた。
3−チオカルボキシアミド誘導体をジメチルホルムアミ
ド中盤化第二水銀およびトリェチルアミンで処理すると
3ーシア/誘導体が得られた。
ド中盤化第二水銀およびトリェチルアミンで処理すると
3ーシア/誘導体が得られた。
融煤量の苛性ソーダ水溶液はィミデートすなわち3−メ
チルホルムイミデート誘導体をスムースにより水不溶性
である3−カルボキシアミド誘導体に変えた。3−カル
ボキシアミド誘導体をやや過剰の高温苛性ソーダ水溶液
で処理すると高収率(89%)で3−カルボン酸誘導体
が得られた。
チルホルムイミデート誘導体をスムースにより水不溶性
である3−カルボキシアミド誘導体に変えた。3−カル
ボキシアミド誘導体をやや過剰の高温苛性ソーダ水溶液
で処理すると高収率(89%)で3−カルボン酸誘導体
が得られた。
当量の鉱酸を加えると最後には結晶化するゼラチン状沈
澱の形で3−カルポン酸誘導体が得られた。この3ーカ
ルボン酸誘導体は驚くほど熱に安定(約305℃で競結
)であった。本発明の新規化合物の製造には中間体の4
ーアセタミド−3ーシアノピラゾロ〔3・4一d〕ピリ
ミジンおよび4ーアセタミド−3−シアノ−1一(2・
3・5ートリー○ーアセチル−8一D−リボフラノシル
)ピラゾ0〔3・4−d〕ピリミジンを作る必要があっ
た。
澱の形で3−カルポン酸誘導体が得られた。この3ーカ
ルボン酸誘導体は驚くほど熱に安定(約305℃で競結
)であった。本発明の新規化合物の製造には中間体の4
ーアセタミド−3ーシアノピラゾロ〔3・4一d〕ピリ
ミジンおよび4ーアセタミド−3−シアノ−1一(2・
3・5ートリー○ーアセチル−8一D−リボフラノシル
)ピラゾ0〔3・4−d〕ピリミジンを作る必要があっ
た。
実施例 1
4−アセタミドー3−シアノピラゾロ〔3・4一d〕ピ
リミジンの製法無水項乍酸(100の‘)と乾燥ピーJ
ジン(100の‘、水酸化カリウムベレツト上で貯蔵さ
れていたもの)の混合物に乾燥(1時間/11ぴ00.
5−トル〉4ーアミノー3ーシアノビラゾロ〔3・4一
d〕ピリミジン(209)を懸濁させた液を激しく燭拝
し5分間で還流温度まで加熱した。
リミジンの製法無水項乍酸(100の‘)と乾燥ピーJ
ジン(100の‘、水酸化カリウムベレツト上で貯蔵さ
れていたもの)の混合物に乾燥(1時間/11ぴ00.
5−トル〉4ーアミノー3ーシアノビラゾロ〔3・4一
d〕ピリミジン(209)を懸濁させた液を激しく燭拝
し5分間で還流温度まで加熱した。
この混合物を激しく縄拝し還流温度に3筋ご間加熱した
。(約20分で溶解)。この溶液を次に室温まで冷却(
氷俗)し、減圧濃縮して暗色ペースト様固体を得た。(
特にことわりなき限り、濃縮は全て減圧下35℃で実施
した。)メタノール(100の‘)を加え、溶液を放置
(0.5時間)し、次にまた減圧濃縮した。固体を氷と
水の混合物(全量で60夕)を用い18分間粉砕し、固
体を櫨取した。時色フィルターケーキを冷水(0℃)(
2×20のと)で洗った。湿った固体を次に850の【
の沸騰水にとかし、精製木炭(3夕)で処理し熱時薄遇
した。櫨液を0℃に冷却し、黄褐色固体を猿取した。固
体を次に溶液にするに最少量(約75の【)の1.25
N水酸化ナトリウム溶液にとかし、精製木炭(2夕)で
処理し櫨遇した。様液を0℃に冷却し、婿拝しながら酢
酸を滴下しpHを5にした。白色沈澱物を櫨取し、冷水
(0℃)(2×15の‘)で洗い、減圧で乾燥(2軍○
、0.5トル日g)し、13.49(53%)の4ーア
セタミドー3ーシアノピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジ
ソ(m.p.>360o0)を得た。少量のサンプルを
水から2回再結晶させ小さな白色針状鼠(m.p.>3
60℃)を得た。元素分析 C8はN60として 計算値:C、47.40:日、2.99;N、41.球
実測値:C、47.38;日、2.93:N、41.4
9実施例 24ーアセタミドー3−シアノー1一(2・
3・5ートリー○−アセチルー8−D−リボフラノシル
)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンの製造本実施例で
の操作は全て有効な排煙フードの中で行った。
。(約20分で溶解)。この溶液を次に室温まで冷却(
氷俗)し、減圧濃縮して暗色ペースト様固体を得た。(
特にことわりなき限り、濃縮は全て減圧下35℃で実施
した。)メタノール(100の‘)を加え、溶液を放置
(0.5時間)し、次にまた減圧濃縮した。固体を氷と
水の混合物(全量で60夕)を用い18分間粉砕し、固
体を櫨取した。時色フィルターケーキを冷水(0℃)(
2×20のと)で洗った。湿った固体を次に850の【
の沸騰水にとかし、精製木炭(3夕)で処理し熱時薄遇
した。櫨液を0℃に冷却し、黄褐色固体を猿取した。固
体を次に溶液にするに最少量(約75の【)の1.25
N水酸化ナトリウム溶液にとかし、精製木炭(2夕)で
処理し櫨遇した。様液を0℃に冷却し、婿拝しながら酢
酸を滴下しpHを5にした。白色沈澱物を櫨取し、冷水
(0℃)(2×15の‘)で洗い、減圧で乾燥(2軍○
、0.5トル日g)し、13.49(53%)の4ーア
セタミドー3ーシアノピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジ
ソ(m.p.>360o0)を得た。少量のサンプルを
水から2回再結晶させ小さな白色針状鼠(m.p.>3
60℃)を得た。元素分析 C8はN60として 計算値:C、47.40:日、2.99;N、41.球
実測値:C、47.38;日、2.93:N、41.4
9実施例 24ーアセタミドー3−シアノー1一(2・
3・5ートリー○−アセチルー8−D−リボフラノシル
)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンの製造本実施例で
の操作は全て有効な排煙フードの中で行った。
というのは多量の青酸ガスが発生するからである。実施
例1で得られた4ーアセタミドー3−シアノピラゾロ〔
3・4−d〕ピリミジン(10.4夕;51.3ミリモ
ル)とカリウムシアニド(3.41夕;52.3ミリモ
ル)をそれぞれ微細に粉砕し、乾燥(8時間、11ぴ0
/0.5トルHg)させ次にニトロメタン(斑4の‘、
4A分子節上で2日間乾燥)を入れた乾燥フラスコに入
れた。混合物を激しく縄拝しつつ還流温度まで加熱し、
次に14.8夕(50.3ミリモル)の結晶2・3・5
ートリー○−アセチルー8−Dーリボフラノシルクロラ
イド(m.p.46〜5ぴ0)を一度に加えた。激しい
蝿梓および加熱を2時間続け、次に減圧濃縮し幾分かの
懸濁固体を含む褐色シロップを得た。このシロップを3
00の‘のエチルアセテートにとかし、水(100の【
)、飽和重炭酸ナトリウム液(4×50の‘)次に飽和
食塩水(2×20泌)で順に洗った。液を乾燥(無水硫
酸ナトリウム)させ、次にシリカゲルのパッド(5肌×
7弧)中を通過させた。シリカゲルのパッドをエチルア
セテート(2×20の【)で洗い、櫨液を合わせ、減圧
濃縮して淡褐色フオーム(20夕)を得た。このフオー
ムをクロロホルム(15の‘)にとかし、シリカゲル(
607夕)の乾燥充填カラム(37伽×6.5仇)の頂
部に注入し、このカラムをクロロホルム一アセトンーメ
タノール(44:5:1)の混液で溶離させ20の【つ
つのフラクション群を得た。
例1で得られた4ーアセタミドー3−シアノピラゾロ〔
3・4−d〕ピリミジン(10.4夕;51.3ミリモ
ル)とカリウムシアニド(3.41夕;52.3ミリモ
ル)をそれぞれ微細に粉砕し、乾燥(8時間、11ぴ0
/0.5トルHg)させ次にニトロメタン(斑4の‘、
4A分子節上で2日間乾燥)を入れた乾燥フラスコに入
れた。混合物を激しく縄拝しつつ還流温度まで加熱し、
次に14.8夕(50.3ミリモル)の結晶2・3・5
ートリー○−アセチルー8−Dーリボフラノシルクロラ
イド(m.p.46〜5ぴ0)を一度に加えた。激しい
蝿梓および加熱を2時間続け、次に減圧濃縮し幾分かの
懸濁固体を含む褐色シロップを得た。このシロップを3
00の‘のエチルアセテートにとかし、水(100の【
)、飽和重炭酸ナトリウム液(4×50の‘)次に飽和
食塩水(2×20泌)で順に洗った。液を乾燥(無水硫
酸ナトリウム)させ、次にシリカゲルのパッド(5肌×
7弧)中を通過させた。シリカゲルのパッドをエチルア
セテート(2×20の【)で洗い、櫨液を合わせ、減圧
濃縮して淡褐色フオーム(20夕)を得た。このフオー
ムをクロロホルム(15の‘)にとかし、シリカゲル(
607夕)の乾燥充填カラム(37伽×6.5仇)の頂
部に注入し、このカラムをクロロホルム一アセトンーメ
タノール(44:5:1)の混液で溶離させ20の【つ
つのフラクション群を得た。
フラクション10一34には迅速に溶離される成分(淡
黄色フオーム、12.99、56%)が含まれ、フラク
ション34−45には34夕の混合物(大部分は迅速に
溶離される成分)が含まれ、またフラクション46−5
0には730の夕の徐々に溶離される成分が含まれてい
た。プロトン マグネチツク レゾナンスによりこの徐
々に溶離される成分をしらべた結果、二つの化合物の混
合物であることが判ったがそれ以上は判っていない。迅
速に港離される主要成分は確認物理化学的データ−から
4ーアセタミド−3−シアノー1−(2・3・5ートリ
ー○−アセチルー8−Dーリボフラノシル)ピラゾロ〔
3・4−d〕ピリミジンであることが判った。実施例
3A 3−メチルホルムィミデート誘導体、すなわちメチル−
4ーアミノー1−(8一○ーリボフラノシル)ピラゾロ
〔3・4一d〕ピリミジン−3ーホルムィミデート1水
和物の製法金属ナトリウム(約1■c)を50の‘の乾
燥メタノール(カルシウムハイドラィドを加え蒸留)に
溶かし、次にクロマトグラフ的に均質な4−アセタミド
ー3ーシア/一1一(2・3・5ートリー○ーアセチル
−8−Dーリボフラノシル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピ
リミジン(乾燥フオームとして、実施例2で得られたも
の3.89夕)を加えた。
黄色フオーム、12.99、56%)が含まれ、フラク
ション34−45には34夕の混合物(大部分は迅速に
溶離される成分)が含まれ、またフラクション46−5
0には730の夕の徐々に溶離される成分が含まれてい
た。プロトン マグネチツク レゾナンスによりこの徐
々に溶離される成分をしらべた結果、二つの化合物の混
合物であることが判ったがそれ以上は判っていない。迅
速に港離される主要成分は確認物理化学的データ−から
4ーアセタミド−3−シアノー1−(2・3・5ートリ
ー○−アセチルー8−Dーリボフラノシル)ピラゾロ〔
3・4−d〕ピリミジンであることが判った。実施例
3A 3−メチルホルムィミデート誘導体、すなわちメチル−
4ーアミノー1−(8一○ーリボフラノシル)ピラゾロ
〔3・4一d〕ピリミジン−3ーホルムィミデート1水
和物の製法金属ナトリウム(約1■c)を50の‘の乾
燥メタノール(カルシウムハイドラィドを加え蒸留)に
溶かし、次にクロマトグラフ的に均質な4−アセタミド
ー3ーシア/一1一(2・3・5ートリー○ーアセチル
−8−Dーリボフラノシル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピ
リミジン(乾燥フオームとして、実施例2で得られたも
の3.89夕)を加えた。
直ちに熔解し、約7び分で反応は完結した。反応混合物
は少量のダウヱックス50(ダウ・ケミカル・カンパニ
ーの市販.ィオウ交f期樹脂の登録商標名、H+型、無
水メタノールで予め洗ったもの)を加えpHを7に調節
した。溶液を次に迅速に猿過してイオン交千期樹脂を除
き、減圧濃縮した。残櫨をィソプロパノール(3×10
の【)を用い砕いて淡黄色粉末(2.44夕)を得、こ
れをメタノールから再結晶して淡黄色粉末(m.p.約
127−131℃)の3ーメチルホルムィミデート誘導
体2.2夕(82%)を得た。
は少量のダウヱックス50(ダウ・ケミカル・カンパニ
ーの市販.ィオウ交f期樹脂の登録商標名、H+型、無
水メタノールで予め洗ったもの)を加えpHを7に調節
した。溶液を次に迅速に猿過してイオン交千期樹脂を除
き、減圧濃縮した。残櫨をィソプロパノール(3×10
の【)を用い砕いて淡黄色粉末(2.44夕)を得、こ
れをメタノールから再結晶して淡黄色粉末(m.p.約
127−131℃)の3ーメチルホルムィミデート誘導
体2.2夕(82%)を得た。
サンプルをもう一度メタノール−水で再結晶し分析用の
光輝あるクラスターm.p.13〆○(145COで泡
立つ非常に粘穂な溶融物を作るに)を得た。元素分析結
果C,2HwN605・比○として 計算値:C、42.1:日、5.3:N、24.55実
測値:C、42.1;日、5.4;N;24.7別法と
し、4ーアセタミドー3−シアノ−1−(2・3・5−
トリー0−アセチル−8一Dーリボフラノシル)ピラゾ
ロ〔3・4一d〕ピリミジンの製法(実施例2)中に得
た粗生成物(淡褐色フオーム)(溶液をシリカゲルパッ
ド中を通し次に蒸発させたもの)を上記の如く処理し全
収率50〜60%(反応に用いた4ーアセタミドー3−
シアノピラゾ。
光輝あるクラスターm.p.13〆○(145COで泡
立つ非常に粘穂な溶融物を作るに)を得た。元素分析結
果C,2HwN605・比○として 計算値:C、42.1:日、5.3:N、24.55実
測値:C、42.1;日、5.4;N;24.7別法と
し、4ーアセタミドー3−シアノ−1−(2・3・5−
トリー0−アセチル−8一Dーリボフラノシル)ピラゾ
ロ〔3・4一d〕ピリミジンの製法(実施例2)中に得
た粗生成物(淡褐色フオーム)(溶液をシリカゲルパッ
ド中を通し次に蒸発させたもの)を上記の如く処理し全
収率50〜60%(反応に用いた4ーアセタミドー3−
シアノピラゾ。
〔3・4一d〕ピリミジンの量に基いて)で上記生成物
を得ることが出釆た。実施例 渡 国立梶研究所医薬研究開発部の前述の方法を用い、各サ
ンプルマウス群を選んだ。
を得ることが出釆た。実施例 渡 国立梶研究所医薬研究開発部の前述の方法を用い、各サ
ンプルマウス群を選んだ。
各サンプル群の全てのマウスにロィケミックセルを腹腔
内注射した。マウスの半数を次にランダムにコントロー
ルマウス(C)とし選んだ。残りのマウスは試験用マウ
ス(T)とし、それぞれに予定量の特定3−置換誘導体
を(動物の体重lk9当りの雌数(地/k9))投与し
た。コントロールマウス(C)の死亡から測定し、試験
マウス群の予想寿命の増加をT/C比で示し、注射量を
示す値の次に示した。
内注射した。マウスの半数を次にランダムにコントロー
ルマウス(C)とし選んだ。残りのマウスは試験用マウ
ス(T)とし、それぞれに予定量の特定3−置換誘導体
を(動物の体重lk9当りの雌数(地/k9))投与し
た。コントロールマウス(C)の死亡から測定し、試験
マウス群の予想寿命の増加をT/C比で示し、注射量を
示す値の次に示した。
実施例3Aで得られた3−メチルホルムィミデートの評
価が次のT/C値で示されている。サンプルNo.1
400の9/k9 1私T/CサンプルNo
.2 20咳9/k9 153r/Cサンプ
ルNo.3 100雌/X9 13紅/C実
施例 4A3−カルボキシアミジン誘導体、4ーアミノ
ー1一(8一D−リポフラノシル)ピラゾロ〔3・4一
d〕ピリミジンー3ーカルボキシアミジンの製法製法
1 実施例泌で得られた3‐メチルホルムィミデート誘導体
(1.5夕)をスチール反応器中の液体アンモニア10
のとに加え、容器を密封し、室温に40時間放置した。
価が次のT/C値で示されている。サンプルNo.1
400の9/k9 1私T/CサンプルNo
.2 20咳9/k9 153r/Cサンプ
ルNo.3 100雌/X9 13紅/C実
施例 4A3−カルボキシアミジン誘導体、4ーアミノ
ー1一(8一D−リポフラノシル)ピラゾロ〔3・4一
d〕ピリミジンー3ーカルボキシアミジンの製法製法
1 実施例泌で得られた3‐メチルホルムィミデート誘導体
(1.5夕)をスチール反応器中の液体アンモニア10
のとに加え、容器を密封し、室温に40時間放置した。
次にアンモニアを蒸発させ、残澄を10w‘の沸騰水中
に懸濁させた。メタノールを沸騰混合物に澄明溶液が得
られるまで加え、次にこの溶液を加熱し10の‘に濃縮
した。室温で結晶化せしめた。固体を櫨取し少量の冷(
0℃)メタノールで洗い、小さな〇ゼット(m.p.1
88〜190qo)として1.1夕(77%)の3−カ
ルボキシアミジン誘導体を得た。サンプルをメタノール
から再結晶させ、m.p.189〜190℃の針状晶を
得た。元素分析結果C,.日,ぶ704としての 計算値:C、42.7;日、4.9;N、31.7実測
値:C、42.7:日、50;N、31.6製法 2
一クロマトグラフ的に均質の4ーアセタ
ミドー3−シア/−1−(2・3・5−トリ−○−アセ
チル−8−○ーリボフラノシル)ピラゾロ〔3.4一d
〕ピリミジソ(実施例2で得たフオーム斑0のo)を上
記の如く処理した。
に懸濁させた。メタノールを沸騰混合物に澄明溶液が得
られるまで加え、次にこの溶液を加熱し10の‘に濃縮
した。室温で結晶化せしめた。固体を櫨取し少量の冷(
0℃)メタノールで洗い、小さな〇ゼット(m.p.1
88〜190qo)として1.1夕(77%)の3−カ
ルボキシアミジン誘導体を得た。サンプルをメタノール
から再結晶させ、m.p.189〜190℃の針状晶を
得た。元素分析結果C,.日,ぶ704としての 計算値:C、42.7;日、4.9;N、31.7実測
値:C、42.7:日、50;N、31.6製法 2
一クロマトグラフ的に均質の4ーアセタ
ミドー3−シア/−1−(2・3・5−トリ−○−アセ
チル−8−○ーリボフラノシル)ピラゾロ〔3.4一d
〕ピリミジソ(実施例2で得たフオーム斑0のo)を上
記の如く処理した。
アンモニアを蒸発させた後、固体磯澄を13の‘のエタ
ノールノィソプロパノール(1:2)でもつて破砕し、
次にメタノール−水から再結晶させ500岬(76%)
の3ーカルポキシアミジン誘導体(2群に、m.p.1
80〜190℃)を得た。実施例 の 実施例斑に述べたと同じ基本的方法を用い、実施例心で
得た3‐力ルボキシァミジン誘導体をしらべ次の結果を
得た。
ノールノィソプロパノール(1:2)でもつて破砕し、
次にメタノール−水から再結晶させ500岬(76%)
の3ーカルポキシアミジン誘導体(2群に、m.p.1
80〜190℃)を得た。実施例 の 実施例斑に述べたと同じ基本的方法を用い、実施例心で
得た3‐力ルボキシァミジン誘導体をしらべ次の結果を
得た。
サンプルNo.1 25肋o/k9 19の/
CサンプルNo.2 42.0脚′k9 20
4T/CサンプルNo.3 25.物夕/k9
201T/CサンプルNo.4 15.0mc/
XQ 185T/CサンプルNo.5 9.
0のo/k9 159『/C実施例 松3ーカルボ
キシアミドキシム誘導体、4−アミノー1一(8−Dー
リポフラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕−ピリミジン
−3ーカルボキシアミドキシムヘミ/・ィドレートの製
法実施例松で得られた3‐メチルホルムィミデート誘導
体(1.5夕、4.17ミリモル)を無水メタノール(
25の【)に還流温度でとかし、0.5夕(15ミリモ
ル)の結晶ヒドロキシルアミンを加えた。
CサンプルNo.2 42.0脚′k9 20
4T/CサンプルNo.3 25.物夕/k9
201T/CサンプルNo.4 15.0mc/
XQ 185T/CサンプルNo.5 9.
0のo/k9 159『/C実施例 松3ーカルボ
キシアミドキシム誘導体、4−アミノー1一(8−Dー
リポフラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕−ピリミジン
−3ーカルボキシアミドキシムヘミ/・ィドレートの製
法実施例松で得られた3‐メチルホルムィミデート誘導
体(1.5夕、4.17ミリモル)を無水メタノール(
25の【)に還流温度でとかし、0.5夕(15ミリモ
ル)の結晶ヒドロキシルアミンを加えた。
0.錨時間で殆んど完全に溶解し、3ーメチルホルムィ
ミデート誘導体以外の固体が溶液から析出し始めた。
ミデート誘導体以外の固体が溶液から析出し始めた。
懸濁液を2時間還流温度に加熱し、0℃まで冷却させ、
固体を猿取し、冷(0℃)メタノール(2×5の【)で
洗った。1.乳夕(m.p.151〜15?○フオーム
)の固体(微結晶)を得た。
固体を猿取し、冷(0℃)メタノール(2×5の【)で
洗った。1.乳夕(m.p.151〜15?○フオーム
)の固体(微結晶)を得た。
1:1メタノール‐水(40の【)から再結晶し1.2
1夕(86%)の純粋な力ルボキシアミドキシム誘導体
(m.p.242〜244qo、きれいに溶融)元素分
析結果C,.日,5N705・0.9日20としての計
算値:C、39.55:日、4.8:N、29.3実測
値:C、39.8;日、4.9:N、29.2実施例
$実施例斑に述べた基本的方法を用い、実施例5Aで得
られた3ーカルポキシアミドキシム誘導体をしらべ下記
の結果を得た。
1夕(86%)の純粋な力ルボキシアミドキシム誘導体
(m.p.242〜244qo、きれいに溶融)元素分
析結果C,.日,5N705・0.9日20としての計
算値:C、39.55:日、4.8:N、29.3実測
値:C、39.8;日、4.9:N、29.2実施例
$実施例斑に述べた基本的方法を用い、実施例5Aで得
られた3ーカルポキシアミドキシム誘導体をしらべ下記
の結果を得た。
サンプルNo.1 50.物9/k9 12の
/CサンプルNo.2 25.仇o/k9 1
8訂/CサンプルNo.3 12.5の3′k9
14虹/C実施例 船3ーカルボキシアミドラゾー
ル誘導体、4−アミノー1一(8一Dーリボフラノシル
)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3−力ルボキシ
アミドラゾーンヘミノ・ィドレートの製法実施例松で得
られた3‐メチルホルムィミデート誘導体(1.5夕、
4.16ミリモル)をメタノール(30地)に懸濁させ
た液に85%ヒドラジンヒドラート2.5の‘(42.
5ミリモル)を加えた。
/CサンプルNo.2 25.仇o/k9 1
8訂/CサンプルNo.3 12.5の3′k9
14虹/C実施例 船3ーカルボキシアミドラゾー
ル誘導体、4−アミノー1一(8一Dーリボフラノシル
)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンー3−力ルボキシ
アミドラゾーンヘミノ・ィドレートの製法実施例松で得
られた3‐メチルホルムィミデート誘導体(1.5夕、
4.16ミリモル)をメタノール(30地)に懸濁させ
た液に85%ヒドラジンヒドラート2.5の‘(42.
5ミリモル)を加えた。
混合物を加温して澄明溶液となし、290で1細時間放
置した。生成せる淡黄色のかたまりを猿取し、少量のメ
タノールで洗って1.25夕の3−カルボキシアミドラ
ゾーン誘導体(m.p.218〜220oo)を得た。
上燈液から第2群の生成物(100雌、m.p.208
〜21ぴ0)を得た。これらの結晶を合わせ、水(10
の‘)から再結晶させ1.12夕(81.2%)の純粋
な3ーカルボキシアミドラゾーン誘導体、m.p.22
0〜22roを得た。元素分析結果 C,.日,6N604・0.9日20として計算値:C
、39.6:日、5.1;N、33.6実測値:C、3
9.8;日、5.2;N、33.75実施例 解実施例
$に述べたと同じ基本的方法を用い、実施例6Aで得た
3−カルポキシアミドラゾーン誘導体をしらべ、下記の
結果を得た。
置した。生成せる淡黄色のかたまりを猿取し、少量のメ
タノールで洗って1.25夕の3−カルボキシアミドラ
ゾーン誘導体(m.p.218〜220oo)を得た。
上燈液から第2群の生成物(100雌、m.p.208
〜21ぴ0)を得た。これらの結晶を合わせ、水(10
の‘)から再結晶させ1.12夕(81.2%)の純粋
な3ーカルボキシアミドラゾーン誘導体、m.p.22
0〜22roを得た。元素分析結果 C,.日,6N604・0.9日20として計算値:C
、39.6:日、5.1;N、33.6実測値:C、3
9.8;日、5.2;N、33.75実施例 解実施例
$に述べたと同じ基本的方法を用い、実施例6Aで得た
3−カルポキシアミドラゾーン誘導体をしらべ、下記の
結果を得た。
サンプルNo.1 200の9/k9 11
虹/CサンプルNo.2 16鰍9/k9
131T/CサンプルNo.3 100の9′k9
125T/CサンプルNo.4 60.0の
9/k9 116T/C実施例 7A3一チオカル
ボキシアミド誘導体、4ーアミノ−1−(8−Dーリボ
フラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−3−
チオカルボキシアミドの製法金属ナトリウム(140脚
、6.4ミリモル)を45叫の無水メタノールにとかし
、次にこの溶液に熱水硫化水素を磁気燈梓下に、5分間
適した。
虹/CサンプルNo.2 16鰍9/k9
131T/CサンプルNo.3 100の9′k9
125T/CサンプルNo.4 60.0の
9/k9 116T/C実施例 7A3一チオカル
ボキシアミド誘導体、4ーアミノ−1−(8−Dーリボ
フラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−3−
チオカルボキシアミドの製法金属ナトリウム(140脚
、6.4ミリモル)を45叫の無水メタノールにとかし
、次にこの溶液に熱水硫化水素を磁気燈梓下に、5分間
適した。
実施例船で得られたヌクレオシドの3‐メチルホルムィ
ミデート誘導体(2.3夕、64ミリモル)をこのナト
リウム水素サルフアイドの蝿群落液に一度に加えると、
約3分間で澄明溶液となり次に直ちに黄色固体が析出し
始めた。混合物を25℃で2時間損拝し、0℃に冷却し
、析出せる固体を様取し、冷メタノール(2×7の【)
で洗った。この固体(m.p.132〜1350、糠臭
で激しく発泡)を400叫のエタノール−水(1:1)
混液にとかした。加熱して200の‘に濃縮し、室温ま
で冷却せしめた。析出せる固体を濠取し、冷エタノール
(2×5奴【)で次に無水エーテル(10の‘)で洗っ
た。3−チオカルボキシアミド誘導体1.69夕(81
.3%)(m.p.250〜251.げ○、激しい分解
、不快臭)が淡黄色固体として得られた。
ミデート誘導体(2.3夕、64ミリモル)をこのナト
リウム水素サルフアイドの蝿群落液に一度に加えると、
約3分間で澄明溶液となり次に直ちに黄色固体が析出し
始めた。混合物を25℃で2時間損拝し、0℃に冷却し
、析出せる固体を様取し、冷メタノール(2×7の【)
で洗った。この固体(m.p.132〜1350、糠臭
で激しく発泡)を400叫のエタノール−水(1:1)
混液にとかした。加熱して200の‘に濃縮し、室温ま
で冷却せしめた。析出せる固体を濠取し、冷エタノール
(2×5奴【)で次に無水エーテル(10の‘)で洗っ
た。3−チオカルボキシアミド誘導体1.69夕(81
.3%)(m.p.250〜251.げ○、激しい分解
、不快臭)が淡黄色固体として得られた。
少量のサンプルをメタノール−水濠液から再結晶した。
(m.p.252〜253℃、上記の如く分解)。元素
分析結果 C,.日,4N604Sとしての 計算値:C、40.5:日、4.3:N、25.6実測
値:C、40.6;日、4.6;N、25.4実施例
7B実施例斑に述べたと同じ基本的方法を用い実施例7
Aで得た3−チオカルボキシアミド誘導体をしらべ下記
の結果を得た。
(m.p.252〜253℃、上記の如く分解)。元素
分析結果 C,.日,4N604Sとしての 計算値:C、40.5:日、4.3:N、25.6実測
値:C、40.6;日、4.6;N、25.4実施例
7B実施例斑に述べたと同じ基本的方法を用い実施例7
Aで得た3−チオカルボキシアミド誘導体をしらべ下記
の結果を得た。
サンプルNo.1 3.12の9′k9 12
の/CサンプルNo.2 1.56雌′k9
143rノC実施例 8A3ーシアノ誘導体、4ーア
ミノー3ーシアノー1−(8−D−リボフラノシル)ピ
ラゾロ〔3・4−d〕ピリミジン1水和物の製法実施例
7Aで得た乾燥(0.5トルHg、25oo、1時間)
3−チオカルボキシアミド誘導体(1夕、3.06ミリ
モル)を70の‘の加温(50℃)ジメチルホルムアミ
ドにとかした。
の/CサンプルNo.2 1.56雌′k9
143rノC実施例 8A3ーシアノ誘導体、4ーア
ミノー3ーシアノー1−(8−D−リボフラノシル)ピ
ラゾロ〔3・4−d〕ピリミジン1水和物の製法実施例
7Aで得た乾燥(0.5トルHg、25oo、1時間)
3−チオカルボキシアミド誘導体(1夕、3.06ミリ
モル)を70の‘の加温(50℃)ジメチルホルムアミ
ドにとかした。
このジメチルホルムアミド溶液に塩化第二水銀(0.8
4夕、3.10ミリモル)とトリエチルアミン(1の【
、7.24ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間灘
拝した。次に溶液をけいそう土フィルター助剤中を通し
て櫨過し、形成せる黒色硫化水銀を除去した。フィルタ
ーケーキを乾燥ジメチルホルムアミド(10の上)で洗
い、淡黄色漣液を合わせ減圧濃縮した。残漣を袷(0℃
)メタノールを用い破砕し、80&oの淡黄色固体を得
た。この固体を20の‘の沸騰メタノールに懸濁させ、
次にこの高温懸濁液に完全な溶液となるまで水を滴下し
加えた。結晶が析出し始めるまで溶剤を加熱除去し、最
終容積約15私とした。迅速燈梓および0℃までの冷却
で、斑物o(61%)の3ーシアノ誘導体が白色固体(
m.p.235〜2総℃、分解)として得られた。精製
木炭を用い上記結晶化法を繰返し、500のc(42.
6%)の純粋な3ーシアノ譲導体(m.p.2斑〜24
0℃、松5℃で先行暗色化を伴い嫌結)を得た。元素分
析結果 C,.日,2N604・比0としての 計算値:C、42.6:日、4.5:N、27.1実測
値:C、42.8;日、48:N、27.2実施例 紙
実施例窓に述べたと同じ基本的方法を用いて実施例船で
得た3−シァ/誘導体をしらべ、下記の結果を得た。
4夕、3.10ミリモル)とトリエチルアミン(1の【
、7.24ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間灘
拝した。次に溶液をけいそう土フィルター助剤中を通し
て櫨過し、形成せる黒色硫化水銀を除去した。フィルタ
ーケーキを乾燥ジメチルホルムアミド(10の上)で洗
い、淡黄色漣液を合わせ減圧濃縮した。残漣を袷(0℃
)メタノールを用い破砕し、80&oの淡黄色固体を得
た。この固体を20の‘の沸騰メタノールに懸濁させ、
次にこの高温懸濁液に完全な溶液となるまで水を滴下し
加えた。結晶が析出し始めるまで溶剤を加熱除去し、最
終容積約15私とした。迅速燈梓および0℃までの冷却
で、斑物o(61%)の3ーシアノ誘導体が白色固体(
m.p.235〜2総℃、分解)として得られた。精製
木炭を用い上記結晶化法を繰返し、500のc(42.
6%)の純粋な3ーシアノ譲導体(m.p.2斑〜24
0℃、松5℃で先行暗色化を伴い嫌結)を得た。元素分
析結果 C,.日,2N604・比0としての 計算値:C、42.6:日、4.5:N、27.1実測
値:C、42.8;日、48:N、27.2実施例 紙
実施例窓に述べたと同じ基本的方法を用いて実施例船で
得た3−シァ/誘導体をしらべ、下記の結果を得た。
サンプルNo.1 10血9/k9 12汀
/CサンプルNo.2 5咳o/k9 11
4T/CサンプルNo.3 25の夕/k9
110T/C実施例 鮒3ーカルボキシアミド誘導体
、4ーアミノー1一(8−Dーリボフラノシル)ピラゾ
ロ〔3.4一d〕ピリミジン−3−力ルボキシアミドの
製法実施例粕で得たヌクレオシドの3‐メチルホルムイ
ミデート誘導体(2夕、5.57ミリモル)を30の‘
の水に懸濁させ、次に1.2斑−苛性ソーダ液1.0の
‘を加えた。
/CサンプルNo.2 5咳o/k9 11
4T/CサンプルNo.3 25の夕/k9
110T/C実施例 鮒3ーカルボキシアミド誘導体
、4ーアミノー1一(8−Dーリボフラノシル)ピラゾ
ロ〔3.4一d〕ピリミジン−3−力ルボキシアミドの
製法実施例粕で得たヌクレオシドの3‐メチルホルムイ
ミデート誘導体(2夕、5.57ミリモル)を30の‘
の水に懸濁させ、次に1.2斑−苛性ソーダ液1.0の
‘を加えた。
混合物を室温で18時間楓拝し、微細懸濁固体を櫨取し
た(0℃に冷却後)。3−カルボキシアミド誘導体が白
色固体として回収され、これを袷(000)水(2×1
0泌)で洗い減圧乾燥(25『0、0.5トル日g)し
て1.78夕の3−カルボキシアミド誘導体(m.p.
262〜265qo)を得た。
た(0℃に冷却後)。3−カルボキシアミド誘導体が白
色固体として回収され、これを袷(000)水(2×1
0泌)で洗い減圧乾燥(25『0、0.5トル日g)し
て1.78夕の3−カルボキシアミド誘導体(m.p.
262〜265qo)を得た。
この固体を水(230私を要した)から再結晶し、分析
的に純粋な生成物1.43夕(74.5%)(m.p.
270〜27100、褐色熔融物、発泡)を得た。元素
分析結果C,.日,4N605としての 計算値:C、42.6;日、4.5:N、27.1実測
値:C、42.6:日、4.7:N、27.1実施例
班実施例$に述べたと同じ基本的方法を用い、実施例鱗
で得た3‐力ルボキシァミド誘導体をしらべ、下記の結
果を得た。
的に純粋な生成物1.43夕(74.5%)(m.p.
270〜27100、褐色熔融物、発泡)を得た。元素
分析結果C,.日,4N605としての 計算値:C、42.6;日、4.5:N、27.1実測
値:C、42.6:日、4.7:N、27.1実施例
班実施例$に述べたと同じ基本的方法を用い、実施例鱗
で得た3‐力ルボキシァミド誘導体をしらべ、下記の結
果を得た。
サンプルNo.1 20仇c/【9 23紅
/CサンプルNo.2 100側/K9 2
5幻/CサンプルNo.3 50.仇o/k9
23紅/C実施例 103−カルボン酸誘導体、4−
アミノー1一(8一〇ーリボフラノシル)ピラゾロ〔3
・4一d〕ピリミジンー3−カルボン酸の製法実施例鱗
で得た3‐力ルポキシァミド誘導体(730のc、2.
14ミリモル)を1.2卵苛性ソーダ液20の‘を含む
水10の‘にとかした。
/CサンプルNo.2 100側/K9 2
5幻/CサンプルNo.3 50.仇o/k9
23紅/C実施例 103−カルボン酸誘導体、4−
アミノー1一(8一〇ーリボフラノシル)ピラゾロ〔3
・4一d〕ピリミジンー3−カルボン酸の製法実施例鱗
で得た3‐力ルポキシァミド誘導体(730のc、2.
14ミリモル)を1.2卵苛性ソーダ液20の‘を含む
水10の‘にとかした。
この溶液を還流温度で1斑時間加熱した。(1細時間で
アンモニアの発生は終った)。次にこの澄明溶液に1.
0が塩酸液2.45の‘を加えて酸性にした。直ちにゼ
ラチン様沈澱物が出来、さらに渡梓を続けるとこれは白
色固体になった。0℃で1時間この懸濁液を縄拝し、固
体を渡敬した。
アンモニアの発生は終った)。次にこの澄明溶液に1.
0が塩酸液2.45の‘を加えて酸性にした。直ちにゼ
ラチン様沈澱物が出来、さらに渡梓を続けるとこれは白
色固体になった。0℃で1時間この懸濁液を縄拝し、固
体を渡敬した。
この固体を袷(0℃)水(2×5の‘)で洗い次に温水
(60の【)にとかした。結晶化が進行するにつれ温度
を徐々に0℃まで下げた。固体を渡取し、59仮9の白
色針状晶(m.p.296℃、240℃で階色化し競結
)(収率89%)を得た。少量のサンプルを水から再結
晶し分析用サンプルの3ーカルボン酸誘導体(24ず○
で階色化、305qoで競結、m.p.>36びC)を
得た。元素分析結果 C,.日,3N506としての 計算値:C、42.45;日、4.2;N、22.5実
測値:C、42.4:日、4.3;N、22.4参考例
1公知化合物の4ーアミノー1−(8一旦ーリボフラ
ノシル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンを作るため
下記実験が行われ、また3ーカルボン酸誘導体の脱カル
ボキシル化によりリボシル化の部位および異常立体配置
が特許請求の範囲に記載された化合物のとおりであるこ
とを明らかにした。
(60の【)にとかした。結晶化が進行するにつれ温度
を徐々に0℃まで下げた。固体を渡取し、59仮9の白
色針状晶(m.p.296℃、240℃で階色化し競結
)(収率89%)を得た。少量のサンプルを水から再結
晶し分析用サンプルの3ーカルボン酸誘導体(24ず○
で階色化、305qoで競結、m.p.>36びC)を
得た。元素分析結果 C,.日,3N506としての 計算値:C、42.45;日、4.2;N、22.5実
測値:C、42.4:日、4.3;N、22.4参考例
1公知化合物の4ーアミノー1−(8一旦ーリボフラ
ノシル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジンを作るため
下記実験が行われ、また3ーカルボン酸誘導体の脱カル
ボキシル化によりリボシル化の部位および異常立体配置
が特許請求の範囲に記載された化合物のとおりであるこ
とを明らかにした。
実施例10で得られた乾燥粉砕3−カルボン酸誘導体(
330.3の3、1.06ミリモル)を15の【の新ら
しく蒸留したスルホラン(フィリップス ベトロIJア
ム カンバニ−製)に懸濁させた。
330.3の3、1.06ミリモル)を15の【の新ら
しく蒸留したスルホラン(フィリップス ベトロIJア
ム カンバニ−製)に懸濁させた。
乾燥窒素を0.虫時間この懸濁液中に通し、この3ーカ
ルボン酸誘導体の懸濁液を次に子熱(21300)され
たウッドメタル裕中につけた。炭酸ガスの発生が始まっ
た。(発生炭酸ガスはゴム管を通り倒立水充填目盛りシ
リンダー(水を入れたビーカー中に置かれている)中へ
送られ反応のモニターが行いうるようになされ、40分
で19の【が瓶集された)。反応は10分間で1′竿完
了した。次に大部分(125の【)のスルホランを減圧
蒸留で除いた。銭澄をメチレンクロライド(200の【
)を用い粉砕し、オフホワィトの粉末を濃取した。(2
50雌、m.p.220〜235℃)(この粉末の紫外
線スペクトルは純粋な4−アミノ−1一(8−旦ーリボ
フラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンのもの
と同じであった)。この固体を水(40の【)にとかし
、精製木炭(0.3夕)で処理し、溶液を次に加熱し4
机に濃縮した。溶液から分離された純粋生成物は小さな
白色針状晶で、170の2(60%)、m.p.247
.5〜24900(225ooで階色化、分解を伴う融
点)であった。櫨液を濃縮しさらに20の9(7.7%
)の生成物を得た。この物の紫外線スペクトルおよびN
MRスペクトルは確認サンプル4−アミノー1一(8一
Dーリポフラノシル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジ
ンのものと同じであった。本発明は本発明の精神あるい
は必須の特徴から逸脱することなくさらに別の特定の形
でも具体化される。
ルボン酸誘導体の懸濁液を次に子熱(21300)され
たウッドメタル裕中につけた。炭酸ガスの発生が始まっ
た。(発生炭酸ガスはゴム管を通り倒立水充填目盛りシ
リンダー(水を入れたビーカー中に置かれている)中へ
送られ反応のモニターが行いうるようになされ、40分
で19の【が瓶集された)。反応は10分間で1′竿完
了した。次に大部分(125の【)のスルホランを減圧
蒸留で除いた。銭澄をメチレンクロライド(200の【
)を用い粉砕し、オフホワィトの粉末を濃取した。(2
50雌、m.p.220〜235℃)(この粉末の紫外
線スペクトルは純粋な4−アミノ−1一(8−旦ーリボ
フラノシル)ピラゾロ〔3・4−d〕ピリミジンのもの
と同じであった)。この固体を水(40の【)にとかし
、精製木炭(0.3夕)で処理し、溶液を次に加熱し4
机に濃縮した。溶液から分離された純粋生成物は小さな
白色針状晶で、170の2(60%)、m.p.247
.5〜24900(225ooで階色化、分解を伴う融
点)であった。櫨液を濃縮しさらに20の9(7.7%
)の生成物を得た。この物の紫外線スペクトルおよびN
MRスペクトルは確認サンプル4−アミノー1一(8一
Dーリポフラノシル)ピラゾロ〔3・4一d〕ピリミジ
ンのものと同じであった。本発明は本発明の精神あるい
は必須の特徴から逸脱することなくさらに別の特定の形
でも具体化される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Rはカルボキシアミジン、カルボン酸、カルボキ
シアミド、メチルホルムイミデート、チオカルボキシア
ミド、カルボキシアミドキシム、カルボキシアミドラゾ
ーンおよびシアノからなる群より選ばれる)で表わされ
る化合物。 2 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 9 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第1項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US540740 | 1975-01-13 | ||
US05/540,740 US3962211A (en) | 1975-01-13 | 1975-01-13 | 7-substituted nucleoside compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5195095A JPS5195095A (ja) | 1976-08-20 |
JPS6024117B2 true JPS6024117B2 (ja) | 1985-06-11 |
Family
ID=24156739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51003727A Expired JPS6024117B2 (ja) | 1975-01-13 | 1976-01-13 | 新規なるヌクレオシド化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3962211A (ja) |
JP (1) | JPS6024117B2 (ja) |
CA (1) | CA1056823A (ja) |
DE (1) | DE2600729A1 (ja) |
FR (1) | FR2297216A1 (ja) |
GB (1) | GB1497763A (ja) |
ZA (1) | ZA76113B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6211158B1 (en) * | 1987-04-10 | 2001-04-03 | Roche Diagnostics Gmbh | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents |
US4892865A (en) * | 1987-12-01 | 1990-01-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents |
US4968686A (en) * | 1988-04-08 | 1990-11-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Acyclic pyrrolo [2,3-d]pyrimidine analogs as antiviral agents |
USRE36187E (en) * | 1988-04-08 | 1999-04-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Acyclic pyrrolo 2,3-d!pyrimidine analogs as antiviral agents |
US4927830A (en) * | 1988-04-08 | 1990-05-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Acyclic pyrrolo[2,3-D]pyrimidine analogs as antiviral agents |
US5824796A (en) * | 1988-09-28 | 1998-10-20 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Cross-linking oligonucleotides |
WO1990003370A1 (en) * | 1988-09-28 | 1990-04-05 | Microprobe Corporation | DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE |
USRE38416E1 (en) | 1988-09-28 | 2004-02-03 | Epoch Biosciences, Inc. | Cross-linking oligonucleotides |
US5849482A (en) * | 1988-09-28 | 1998-12-15 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Crosslinking oligonucleotides |
US5721356A (en) * | 1989-09-15 | 1998-02-24 | Gensia, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
US5248672A (en) * | 1990-11-01 | 1993-09-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents |
CA2100863A1 (en) * | 1991-01-23 | 1992-07-24 | David A. Bullough | Adenosine kinase inhibitors |
US6136601A (en) * | 1991-08-21 | 2000-10-24 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Targeted mutagenesis in living cells using modified oligonucleotides |
US5594121A (en) * | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
AU6632094A (en) * | 1993-04-19 | 1994-11-08 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
US6455508B1 (en) * | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
Family Cites Families (1)
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