JPS6024117B2 - 新規なるヌクレオシド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物、更に詳しくは下記一般式（式中、
Ｒはカルボキシアミジン、カルボン酸、力ルボキシアミ
ド、メチルホルムイミデート、チオカルボキシアミド、
力ルボキシアミドキシム、カルボキシアミドラゾーンお
よびシア／からなる群より選ばれる）で表わされる４ー
アミ／−３一層襖−１−Ｐ−Ｄ−リボフラノシルピラゾ
ロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンヌクレオシド‘こ関するも
のであぬ。

これら化合物は抗代謝作用を有するので有用である。本
発明は米国政府、厚生文部省、国立衛生研究所、国立癖
研究所、医薬研究開発部の支持を得て（研究契約書ＮＯ
Ｉ−ＣＭ−４斑０６およびＮＯＩ−ＣＭ−２３７１０）
行なわれた。本発明は新規化合物、就中４−アミノー３
一置換１一８−Ｄ−リボフラノシルピラゾロ〔３・４−
ｄ〕ピリミジンで置換基がカルボキシアミジン、カルボ
ン酸、カルボキシアミド、メチルホルムイミデート、チ
オカルボキシアミド、力ルボキシアミドキシム、カルボ
キシアミドラゾーンおよびシアノからなる群より選ばれ
るものに関するものである。

マウスによる研究を含めた予試験でこういった新規化合
物が強い抗代謝剤であることが見出された。

従って本発明の目的の一つはある種の新規かつ有用なピ
ラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジンヌクレオシドを提供す
るにある。

本発明はまた４ーアミノー３一層襖１一８一Ｄ−リポフ
ラ／シルピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンの合成にか
かり、抗代謝剤としての生物学的ならびにイｂ学療法的
評価のため有用な一連のヌクレオシドを提供する。

こういった化合物の製造では、４ーアセタミド−３ーシ
アノー１一（２・３・５−トリー○ーアセチル−８一Ｄ
−リボフラノシル）ピラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン
を作り、次にこの化合物の３一置換体、すなわち４ーア
ミノー３一置換一１−８一〇−リポフラノシルピラゾロ
〔３・４−ｄ〕ピリミジンを作るのである。

こういった譲導化合物は有効な抗代謝剤であることが実
験的に確認された。これら化合物は１一（８−Ｄーリボ
フラ／シル）ピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンの３・
４ージ置換誘導体の合成から得られる。これら化合物あ
るいは３‐置換議導体をそれぞれ下記に示す。３ーメチ
ルホルムィミデート誘導体 ３ーメチルホルミイミデート誘導体は下記構造式を有し
イｂ学名、メチル４ーアミ／−１一（８一Ｄ−リボフラ
／シル）ピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジン−３ーホル
ムィミデート１水和物として知られるものであるが、簡
便をきすため以下「３ーメチルホルムィミデート譲導体
」と称す。

３ーカルボキシアミジン誘導体 ３−カルボキシアミジン誘導体は下記構造式を有し、化
学名は４−アミ／−１−（８−Ｄ−リボフラノシル）ピ
ラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー３ーカルポキシアミ
ジンであるが、簡便のため、以下出釆るだけ「３−カル
ボキシアミジン誘導体」と称す。

３−チオカルボキシアミド譲導体 ３一チオカルボキシアミド誘導体は下記構造式を有し、
化学名は４ーアミ／−１一（３一Ｄーリボフラ／シル）
ピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー３一チオカルボキ
シアミドであるが、簡便のため以下出来るだけ「３一チ
オカルボキシアミド誘導体」と称す。

３ーカルボキシアミド誘導体 ３−カルボキシアミド誘導体は下記構造式を有し、化学
名は４ーアミノー１一（８一〇リボフラノシル）ピラゾ
ロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン−３ーカルボキシアミドで
あるが、簡便のため以下できる限り「３ーカルボキシア
ミド誘導体」と称す。

３ーカルボン酸議導体 ３−カルボン酸誘導体は下記構造式を有し、化学名は４
ーアミノー１−（３一〇ーリボフラノシル）ピラゾロ〔
３・４一ｄ〕ピリミジン−３ーカルボン酸であるが、簡
便のため以下できる限り「３ーカルボン酸誘導体」と称
す。

３ーカルボキシアミドキシム誘導体 ３ーカルボキシアミドキシム誘導体は下記構造式を有し
、化学名は４ーアミノー１一（Ｂ−Ｄ−リボフラノシル
）ピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー３−カルボキシ
アミドキシムヘミハイドレートであるが、簡便のため以
下できる限り「３−力ルボキシアミドキシム誘導体」と
称す。

３−カルボキシアミドラゾーン誘導体 ３ーカルポキシアミドラゾーン誘導体は下記機造式を有
し、化学名は４ーアミ／−１一（８−Ｄ−リボフラ／シ
ル）ピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー３−カルボキ
シアミドラゾーンヘミハイドレートであるが、簡便のた
め以下できるだけ「３−カルボキシアミドラゾーン譲導
体」と称す。

３−シアノ誘導体 ３ーシアノ誘導体は下記構造式を有し、 イゼ学名は４−アミノー３−シア／−１−（８−Ｄーリ
ボフラノシル）ピラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン１水
和物であるが、簡便のため以下できる限り「３−シア／
誘導体」と称す。

本発明の新規かつ有用な化合物のスクリーニングは国立
類研究所医薬研究開発部の援助の下にキヤンサー ヘモ
テラピー レポート２５、３（１９６２）のィンストラ
クション１４に記載されている方法に従い実施された。

国立漣研究所ではロィケミアＬ・１２１０に対しＴ／Ｃ
Ｉ２５あるいはそれ以上の化合物を全て活性化合物とす
ることを認めている。Ｔ／Ｃというのは試験動物（Ｔ）
対コントロール動物（Ｃ）の比であって、コントロール
動物に比しての試験動物の予想寿命の増大を示すもので
ある。例えばＴ／ＣＩ２５は試験動物（Ｔ）がコントロ
ール動物（Ｃ）より予想寿命が２５％増大したことを示
す。本発明の化合物を評価するため実施された試験全て
において、一群のマウス（ＢＤＦＩ マィス）の各々に
腫場誘発剤、この場合ロィケミックセルを腹腔内注射し
た。

この一群を次にランダムに試験マウス群とコントロール
マウス群に分けた。試験マウスのみ特定試験化合物で処
理したが、他の点では試験マウスもコントロールマウス
も同様の管理を行った。試験化合物の注射量は動物体重
ｌｋ９当りの一定の９数（雌／ｋ９）の基準で投与され
たものである。各化合物評価の結果は各実施例の後に報
告されている。

本発明の新規３一置換誘導化合物は先ず、４−アセタミ
ドー３ーシアノピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンと結
晶２・３・５−トリ−○ーアセチル−８一Ｄ−リボフラ
ノシルクロラィドを縮合させて良好な収率で先駆物質４
−アセタミド−３−シアノー１−（２・３・５ートリ−
０−アセチルー３一Ｄ−リポフラノシル）ピラゾロ〔３
．４一ｄ〕ピリミジンを作り、これをメタノール中のナ
トリウムメチラートで処理して高収率で３−メチルホル
ムィミデート誘導体と確認されたヌクレオシドにする方
法で作られた。この３ーメチルホルムイミデート誘導体
のホルムィミデート官能基は極めて反応性が大であるこ
とが見出された。

またこの３ーメチルホルムイミデート誘導体は後段の実
施例に充分記載されているように適当な求核剤で処理す
ると容易に対応する３ーカルボキシアミジン譲導体、３
ーカルボキシアミドキシム誘導体および３−カルボキシ
アミドラゾーン誘導体に変えられた。またこのイミデー
ト、すなわち３−メチルホルムィミデート誘導体をナト
リウム水素サルフアィドで処理すると高収率で３−チオ
カルボキシアミド誘導体を与え、これは次に容易に３ー
シアノ譲導体に変えられた。

３−メチルホルムィミデート誘導体は水性塩基で３−カ
ルボキシアミド議導体に変えられ、またより強力な塩基
加水分解で殆んど定量的収率で対応する３−カルボン酸
誘導体に変えられる。

リボシル化の部位および本願で請求されているヌクレオ
シドの異例の配置は３ーカルボン酸誘導体を高温スルホ
ラン中で脱カルポキシル化して高収率で公知化合物の４
ーアミノー１−（８−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾ。〔
３・４一ｄ〕ピリミジンにすることにより明瞭に確認さ
れた。４ーアセタミドー３−シアノピラゾロ〔３・４−
ｄ〕ピリミジンと結晶２・３・５ートリ−○−アセチル
ー８−Ｄ−リボフラノシルクロライドとの沸騰ニトロメ
タン中での反応（酸受容体としてカリウムシアニド利用
）で良好な収率（薄層クロマトグラフ法）でヌクレオシ
ドを得た。

カラムクロマトグラフ法により５６％の収率でクロマト
グラフ的に均質なシロップを得、このものは４ーアセタ
ミドー３−シアノー１一（２・３・５ートリＯ−アセチ
ル−８一Ｄーリボフラ／シル）ピラゾロ（３・４一ｄ〕
ピリミジンであることが確認された。４−アセタミド−
３ーシアノー１−（２・３・５−トリー○−アセチルー
８一Ｄーリボフラノシル）ピラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリ
ミジンを〆タノール中のナトリウムメチラートで処理す
ると８２％の収率で結晶ヌクレオシドが得られた。

このヌクレオシドは３ーメチルホルムィミデート誘導体
であることが確認された。３ーメチルホルムイミデート
はまた粗４−アセタミドー３−シアノー１一（２・３・
５ートリー○−アセチル−Ｂ一Ｄ−リボフラノシル）ピ
ラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジンをメタノ−ル中のナト
リウムメチラートで処理しても５０〜６０％の収率で直
接（クロマトグラフを用いず）製造しうろことが判った
。

また４ーアセタミドー３ーシアノー１−（２・３１５ー
トリ０−アセチルー８−Ｄ−リボフラ／シル）ピラゾロ
〔３・４一ｄ〕ピリミジンと液体アンモニアとの室温で
の反応（４餌時間）で３−カルボキシアミジン誘導体が
良好な収率（７６％）で得られることも見出された。

３−メチルホルムイミデートをこういった条件下に液体
アンモニアで処理しても殆んど同じ収率（７７％）で結
晶アミジンすなわち３−カルボキシアミジン誘導体が得
られた。

イミデートの３−メチルホルムィミデート誘導体は４−
アミノ−３ーシアノー１−（３−Ｄ−リボフラノシル）
ピラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジンの活性化された形の
ものとみなすことができ、従ってこの３−メチルホルム
ィミデート誘導体を本発明の他の所望４ーアミノー３一
置換−１一ａ一Ｄーリボフラノシルピラゾロ〔３・４一
ｄ〕ピリミジンヌクレオシド合成の中間体として用いる
ことが推奨される。

ヒドロキシルアミンもヒドラジンヒドラート何れも３ー
メチルホルムィミデート誘導体と容易に反応しそれぞれ
対応する３−力ルボキシアミドキシム誘導体（８６％）
および３ーカルボキシアミドラゾーン誘導体（８１％）
を与える。

メタノール中のナトリウムハイドロサルフアイドは室温
で極めて迅速（約３分）に３−メチルホルムィミデート
誘導体と反応し、溶液から３−チオカルボキシアミド誘
導体が沈澱し始めた。

３−チオカルボキシアミド誘導体は始め低融点（ｍ．ｐ
．１３２〜１３５℃）固体として得られたが、ヱタ／−
ルー水温液で再結晶させると高融点（ｍ．ｐ．２５０．
５〜２５１．５ｑＣ）となつた。

３−力ルボキシアミドキシム誘導体の場合にも同様のこ
とが認められた。

３−チオカルボキシアミド誘導体をジメチルホルムアミ
ド中盤化第二水銀およびトリェチルアミンで処理すると
３ーシア／誘導体が得られた。

融煤量の苛性ソーダ水溶液はィミデートすなわち３−メ
チルホルムイミデート誘導体をスムースにより水不溶性
である３−カルボキシアミド誘導体に変えた。３−カル
ボキシアミド誘導体をやや過剰の高温苛性ソーダ水溶液
で処理すると高収率（８９％）で３−カルボン酸誘導体
が得られた。

当量の鉱酸を加えると最後には結晶化するゼラチン状沈
澱の形で３−カルポン酸誘導体が得られた。この３ーカ
ルボン酸誘導体は驚くほど熱に安定（約３０５℃で競結
）であった。本発明の新規化合物の製造には中間体の４
ーアセタミド−３ーシアノピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリ
ミジンおよび４ーアセタミド−３−シアノ−１一（２・
３・５ートリー○ーアセチル−８一Ｄ−リボフラノシル
）ピラゾ０〔３・４−ｄ〕ピリミジンを作る必要があっ
た。

実施例 １ ４−アセタミドー３−シアノピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピ
リミジンの製法無水項乍酸（１００の‘）と乾燥ピーＪ
ジン（１００の‘、水酸化カリウムベレツト上で貯蔵さ
れていたもの）の混合物に乾燥（１時間／１１ぴ００．
５−トル〉４ーアミノー３ーシアノビラゾロ〔３・４一
ｄ〕ピリミジン（２０９）を懸濁させた液を激しく燭拝
し５分間で還流温度まで加熱した。

この混合物を激しく縄拝し還流温度に３筋ご間加熱した
。（約２０分で溶解）。この溶液を次に室温まで冷却（
氷俗）し、減圧濃縮して暗色ペースト様固体を得た。（
特にことわりなき限り、濃縮は全て減圧下３５℃で実施
した。）メタノール（１００の‘）を加え、溶液を放置
（０．５時間）し、次にまた減圧濃縮した。固体を氷と
水の混合物（全量で６０夕）を用い１８分間粉砕し、固
体を櫨取した。時色フィルターケーキを冷水（０℃）（
２×２０のと）で洗った。湿った固体を次に８５０の【
の沸騰水にとかし、精製木炭（３夕）で処理し熱時薄遇
した。櫨液を０℃に冷却し、黄褐色固体を猿取した。固
体を次に溶液にするに最少量（約７５の【）の１．２５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液にとかし、精製木炭（２夕）で
処理し櫨遇した。様液を０℃に冷却し、婿拝しながら酢
酸を滴下しｐＨを５にした。白色沈澱物を櫨取し、冷水
（０℃）（２×１５の‘）で洗い、減圧で乾燥（２軍○
、０．５トル日ｇ）し、１３．４９（５３％）の４ーア
セタミドー３ーシアノピラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジ
ソ（ｍ．ｐ．＞３６０ｏ０）を得た。少量のサンプルを
水から２回再結晶させ小さな白色針状鼠（ｍ．ｐ．＞３
６０℃）を得た。元素分析 Ｃ８はＮ６０として 計算値：Ｃ、４７．４０：日、２．９９；Ｎ、４１．球
実測値：Ｃ、４７．３８；日、２．９３：Ｎ、４１．４
９実施例 ２４ーアセタミドー３−シアノー１一（２・
３・５ートリー○−アセチルー８−Ｄ−リボフラノシル
）ピラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジンの製造本実施例で
の操作は全て有効な排煙フードの中で行った。

というのは多量の青酸ガスが発生するからである。実施
例１で得られた４ーアセタミドー３−シアノピラゾロ〔
３・４−ｄ〕ピリミジン（１０．４夕；５１．３ミリモ
ル）とカリウムシアニド（３．４１夕；５２．３ミリモ
ル）をそれぞれ微細に粉砕し、乾燥（８時間、１１ぴ０
／０．５トルＨｇ）させ次にニトロメタン（斑４の‘、
４Ａ分子節上で２日間乾燥）を入れた乾燥フラスコに入
れた。混合物を激しく縄拝しつつ還流温度まで加熱し、
次に１４．８夕（５０．３ミリモル）の結晶２・３・５
ートリー○−アセチルー８−Ｄーリボフラノシルクロラ
イド（ｍ．ｐ．４６〜５ぴ０）を一度に加えた。激しい
蝿梓および加熱を２時間続け、次に減圧濃縮し幾分かの
懸濁固体を含む褐色シロップを得た。このシロップを３
００の‘のエチルアセテートにとかし、水（１００の【
）、飽和重炭酸ナトリウム液（４×５０の‘）次に飽和
食塩水（２×２０泌）で順に洗った。液を乾燥（無水硫
酸ナトリウム）させ、次にシリカゲルのパッド（５肌×
７弧）中を通過させた。シリカゲルのパッドをエチルア
セテート（２×２０の【）で洗い、櫨液を合わせ、減圧
濃縮して淡褐色フオーム（２０夕）を得た。このフオー
ムをクロロホルム（１５の‘）にとかし、シリカゲル（
６０７夕）の乾燥充填カラム（３７伽×６．５仇）の頂
部に注入し、このカラムをクロロホルム一アセトンーメ
タノール（４４：５：１）の混液で溶離させ２０の【つ
つのフラクション群を得た。

フラクション１０一３４には迅速に溶離される成分（淡
黄色フオーム、１２．９９、５６％）が含まれ、フラク
ション３４−４５には３４夕の混合物（大部分は迅速に
溶離される成分）が含まれ、またフラクション４６−５
０には７３０の夕の徐々に溶離される成分が含まれてい
た。プロトン マグネチツク レゾナンスによりこの徐
々に溶離される成分をしらべた結果、二つの化合物の混
合物であることが判ったがそれ以上は判っていない。迅
速に港離される主要成分は確認物理化学的データ−から
４ーアセタミド−３−シアノー１−（２・３・５ートリ
ー○−アセチルー８−Ｄーリボフラノシル）ピラゾロ〔
３・４−ｄ〕ピリミジンであることが判った。実施例
３Ａ ３−メチルホルムィミデート誘導体、すなわちメチル−
４ーアミノー１−（８一○ーリボフラノシル）ピラゾロ
〔３・４一ｄ〕ピリミジン−３ーホルムィミデート１水
和物の製法金属ナトリウム（約１■ｃ）を５０の‘の乾
燥メタノール（カルシウムハイドラィドを加え蒸留）に
溶かし、次にクロマトグラフ的に均質な４−アセタミド
ー３ーシア／一１一（２・３・５ートリー○ーアセチル
−８−Ｄーリボフラノシル）ピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピ
リミジン（乾燥フオームとして、実施例２で得られたも
の３．８９夕）を加えた。

直ちに熔解し、約７び分で反応は完結した。反応混合物
は少量のダウヱックス５０（ダウ・ケミカル・カンパニ
ーの市販．ィオウ交ｆ期樹脂の登録商標名、Ｈ＋型、無
水メタノールで予め洗ったもの）を加えｐＨを７に調節
した。溶液を次に迅速に猿過してイオン交千期樹脂を除
き、減圧濃縮した。残櫨をィソプロパノール（３×１０
の【）を用い砕いて淡黄色粉末（２．４４夕）を得、こ
れをメタノールから再結晶して淡黄色粉末（ｍ．ｐ．約
１２７−１３１℃）の３ーメチルホルムィミデート誘導
体２．２夕（８２％）を得た。

サンプルをもう一度メタノール−水で再結晶し分析用の
光輝あるクラスターｍ．ｐ．１３〆○（１４５ＣＯで泡
立つ非常に粘穂な溶融物を作るに）を得た。元素分析結
果Ｃ，２ＨｗＮ６０５・比○として 計算値：Ｃ、４２．１：日、５．３：Ｎ、２４．５５実
測値：Ｃ、４２．１；日、５．４；Ｎ；２４．７別法と
し、４ーアセタミドー３−シアノ−１−（２・３・５−
トリー０−アセチル−８一Ｄーリボフラノシル）ピラゾ
ロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンの製法（実施例２）中に得
た粗生成物（淡褐色フオーム）（溶液をシリカゲルパッ
ド中を通し次に蒸発させたもの）を上記の如く処理し全
収率５０〜６０％（反応に用いた４ーアセタミドー３−
シアノピラゾ。

〔３・４一ｄ〕ピリミジンの量に基いて）で上記生成物
を得ることが出釆た。実施例 渡 国立梶研究所医薬研究開発部の前述の方法を用い、各サ
ンプルマウス群を選んだ。

各サンプル群の全てのマウスにロィケミックセルを腹腔
内注射した。マウスの半数を次にランダムにコントロー
ルマウス（Ｃ）とし選んだ。残りのマウスは試験用マウ
ス（Ｔ）とし、それぞれに予定量の特定３−置換誘導体
を（動物の体重ｌｋ９当りの雌数（地／ｋ９））投与し
た。コントロールマウス（Ｃ）の死亡から測定し、試験
マウス群の予想寿命の増加をＴ／Ｃ比で示し、注射量を
示す値の次に示した。

実施例３Ａで得られた３−メチルホルムィミデートの評
価が次のＴ／Ｃ値で示されている。サンプルＮｏ．１
４００の９／ｋ９ １私Ｔ／ＣサンプルＮｏ
．２ ２０咳９／ｋ９ １５３ｒ／Ｃサンプ
ルＮｏ．３ １００雌／Ｘ９ １３紅／Ｃ実
施例 ４Ａ３−カルボキシアミジン誘導体、４ーアミノ
ー１一（８一Ｄ−リポフラノシル）ピラゾロ〔３・４一
ｄ〕ピリミジンー３ーカルボキシアミジンの製法製法
１ 実施例泌で得られた３‐メチルホルムィミデート誘導体
（１．５夕）をスチール反応器中の液体アンモニア１０
のとに加え、容器を密封し、室温に４０時間放置した。

次にアンモニアを蒸発させ、残澄を１０ｗ‘の沸騰水中
に懸濁させた。メタノールを沸騰混合物に澄明溶液が得
られるまで加え、次にこの溶液を加熱し１０の‘に濃縮
した。室温で結晶化せしめた。固体を櫨取し少量の冷（
０℃）メタノールで洗い、小さな〇ゼット（ｍ．ｐ．１
８８〜１９０ｑｏ）として１．１夕（７７％）の３−カ
ルボキシアミジン誘導体を得た。サンプルをメタノール
から再結晶させ、ｍ．ｐ．１８９〜１９０℃の針状晶を
得た。元素分析結果Ｃ，．日，ぶ７０４としての 計算値：Ｃ、４２．７；日、４．９；Ｎ、３１．７実測
値：Ｃ、４２．７：日、５０；Ｎ、３１．６製法 ２
一クロマトグラフ的に均質の４ーアセタ
ミドー３−シア／−１−（２・３・５−トリ−○−アセ
チル−８−○ーリボフラノシル）ピラゾロ〔３．４一ｄ
〕ピリミジソ（実施例２で得たフオーム斑０のｏ）を上
記の如く処理した。

アンモニアを蒸発させた後、固体磯澄を１３の‘のエタ
ノールノィソプロパノール（１：２）でもつて破砕し、
次にメタノール−水から再結晶させ５００岬（７６％）
の３ーカルポキシアミジン誘導体（２群に、ｍ．ｐ．１
８０〜１９０℃）を得た。実施例 の 実施例斑に述べたと同じ基本的方法を用い、実施例心で
得た３‐力ルボキシァミジン誘導体をしらべ次の結果を
得た。

サンプルＮｏ．１ ２５肋ｏ／ｋ９ １９の／
ＣサンプルＮｏ．２ ４２．０脚′ｋ９ ２０
４Ｔ／ＣサンプルＮｏ．３ ２５．物夕／ｋ９
２０１Ｔ／ＣサンプルＮｏ．４ １５．０ｍｃ／
ＸＱ １８５Ｔ／ＣサンプルＮｏ．５ ９．
０のｏ／ｋ９ １５９『／Ｃ実施例 松３ーカルボ
キシアミドキシム誘導体、４−アミノー１一（８−Ｄー
リポフラノシル）ピラゾロ〔３・４−ｄ〕−ピリミジン
−３ーカルボキシアミドキシムヘミ／・ィドレートの製
法実施例松で得られた３‐メチルホルムィミデート誘導
体（１．５夕、４．１７ミリモル）を無水メタノール（
２５の【）に還流温度でとかし、０．５夕（１５ミリモ
ル）の結晶ヒドロキシルアミンを加えた。

０．錨時間で殆んど完全に溶解し、３ーメチルホルムィ
ミデート誘導体以外の固体が溶液から析出し始めた。

懸濁液を２時間還流温度に加熱し、０℃まで冷却させ、
固体を猿取し、冷（０℃）メタノール（２×５の【）で
洗った。１．乳夕（ｍ．ｐ．１５１〜１５？○フオーム
）の固体（微結晶）を得た。

１：１メタノール‐水（４０の【）から再結晶し１．２
１夕（８６％）の純粋な力ルボキシアミドキシム誘導体
（ｍ．ｐ．２４２〜２４４ｑｏ、きれいに溶融）元素分
析結果Ｃ，．日，５Ｎ７０５・０．９日２０としての計
算値：Ｃ、３９．５５：日、４．８：Ｎ、２９．３実測
値：Ｃ、３９．８；日、４．９：Ｎ、２９．２実施例
＄実施例斑に述べた基本的方法を用い、実施例５Ａで得
られた３ーカルポキシアミドキシム誘導体をしらべ下記
の結果を得た。

サンプルＮｏ．１ ５０．物９／ｋ９ １２の
／ＣサンプルＮｏ．２ ２５．仇ｏ／ｋ９ １
８訂／ＣサンプルＮｏ．３ １２．５の３′ｋ９
１４虹／Ｃ実施例 船３ーカルボキシアミドラゾー
ル誘導体、４−アミノー１一（８一Ｄーリボフラノシル
）ピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー３−力ルボキシ
アミドラゾーンヘミノ・ィドレートの製法実施例松で得
られた３‐メチルホルムィミデート誘導体（１．５夕、
４．１６ミリモル）をメタノール（３０地）に懸濁させ
た液に８５％ヒドラジンヒドラート２．５の‘（４２．
５ミリモル）を加えた。

混合物を加温して澄明溶液となし、２９０で１細時間放
置した。生成せる淡黄色のかたまりを猿取し、少量のメ
タノールで洗って１．２５夕の３−カルボキシアミドラ
ゾーン誘導体（ｍ．ｐ．２１８〜２２０ｏｏ）を得た。
上燈液から第２群の生成物（１００雌、ｍ．ｐ．２０８
〜２１ぴ０）を得た。これらの結晶を合わせ、水（１０
の‘）から再結晶させ１．１２夕（８１．２％）の純粋
な３ーカルボキシアミドラゾーン誘導体、ｍ．ｐ．２２
０〜２２ｒｏを得た。元素分析結果 Ｃ，．日，６Ｎ６０４・０．９日２０として計算値：Ｃ
、３９．６：日、５．１；Ｎ、３３．６実測値：Ｃ、３
９．８；日、５．２；Ｎ、３３．７５実施例 解実施例
＄に述べたと同じ基本的方法を用い、実施例６Ａで得た
３−カルポキシアミドラゾーン誘導体をしらべ、下記の
結果を得た。

サンプルＮｏ．１ ２００の９／ｋ９ １１
虹／ＣサンプルＮｏ．２ １６鰍９／ｋ９
１３１Ｔ／ＣサンプルＮｏ．３ １００の９′ｋ９
１２５Ｔ／ＣサンプルＮｏ．４ ６０．０の
９／ｋ９ １１６Ｔ／Ｃ実施例 ７Ａ３一チオカル
ボキシアミド誘導体、４ーアミノ−１−（８−Ｄーリボ
フラノシル）ピラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン−３−
チオカルボキシアミドの製法金属ナトリウム（１４０脚
、６．４ミリモル）を４５叫の無水メタノールにとかし
、次にこの溶液に熱水硫化水素を磁気燈梓下に、５分間
適した。

実施例船で得られたヌクレオシドの３‐メチルホルムィ
ミデート誘導体（２．３夕、６４ミリモル）をこのナト
リウム水素サルフアイドの蝿群落液に一度に加えると、
約３分間で澄明溶液となり次に直ちに黄色固体が析出し
始めた。混合物を２５℃で２時間損拝し、０℃に冷却し
、析出せる固体を様取し、冷メタノール（２×７の【）
で洗った。この固体（ｍ．ｐ．１３２〜１３５０、糠臭
で激しく発泡）を４００叫のエタノール−水（１：１）
混液にとかした。加熱して２００の‘に濃縮し、室温ま
で冷却せしめた。析出せる固体を濠取し、冷エタノール
（２×５奴【）で次に無水エーテル（１０の‘）で洗っ
た。３−チオカルボキシアミド誘導体１．６９夕（８１
．３％）（ｍ．ｐ．２５０〜２５１．げ○、激しい分解
、不快臭）が淡黄色固体として得られた。

少量のサンプルをメタノール−水濠液から再結晶した。
（ｍ．ｐ．２５２〜２５３℃、上記の如く分解）。元素
分析結果 Ｃ，．日，４Ｎ６０４Ｓとしての 計算値：Ｃ、４０．５：日、４．３：Ｎ、２５．６実測
値：Ｃ、４０．６；日、４．６；Ｎ、２５．４実施例
７Ｂ実施例斑に述べたと同じ基本的方法を用い実施例７
Ａで得た３−チオカルボキシアミド誘導体をしらべ下記
の結果を得た。

サンプルＮｏ．１ ３．１２の９′ｋ９ １２
の／ＣサンプルＮｏ．２ １．５６雌′ｋ９
１４３ｒノＣ実施例 ８Ａ３ーシアノ誘導体、４ーア
ミノー３ーシアノー１−（８−Ｄ−リボフラノシル）ピ
ラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン１水和物の製法実施例
７Ａで得た乾燥（０．５トルＨｇ、２５ｏｏ、１時間）
３−チオカルボキシアミド誘導体（１夕、３．０６ミリ
モル）を７０の‘の加温（５０℃）ジメチルホルムアミ
ドにとかした。

このジメチルホルムアミド溶液に塩化第二水銀（０．８
４夕、３．１０ミリモル）とトリエチルアミン（１の【
、７．２４ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間灘
拝した。次に溶液をけいそう土フィルター助剤中を通し
て櫨過し、形成せる黒色硫化水銀を除去した。フィルタ
ーケーキを乾燥ジメチルホルムアミド（１０の上）で洗
い、淡黄色漣液を合わせ減圧濃縮した。残漣を袷（０℃
）メタノールを用い破砕し、８０＆ｏの淡黄色固体を得
た。この固体を２０の‘の沸騰メタノールに懸濁させ、
次にこの高温懸濁液に完全な溶液となるまで水を滴下し
加えた。結晶が析出し始めるまで溶剤を加熱除去し、最
終容積約１５私とした。迅速燈梓および０℃までの冷却
で、斑物ｏ（６１％）の３ーシアノ誘導体が白色固体（
ｍ．ｐ．２３５〜２総℃、分解）として得られた。精製
木炭を用い上記結晶化法を繰返し、５００のｃ（４２．
６％）の純粋な３ーシアノ譲導体（ｍ．ｐ．２斑〜２４
０℃、松５℃で先行暗色化を伴い嫌結）を得た。元素分
析結果 Ｃ，．日，２Ｎ６０４・比０としての 計算値：Ｃ、４２．６：日、４．５：Ｎ、２７．１実測
値：Ｃ、４２．８；日、４８：Ｎ、２７．２実施例 紙
実施例窓に述べたと同じ基本的方法を用いて実施例船で
得た３−シァ／誘導体をしらべ、下記の結果を得た。

サンプルＮｏ．１ １０血９／ｋ９ １２汀
／ＣサンプルＮｏ．２ ５咳ｏ／ｋ９ １１
４Ｔ／ＣサンプルＮｏ．３ ２５の夕／ｋ９
１１０Ｔ／Ｃ実施例 鮒３ーカルボキシアミド誘導体
、４ーアミノー１一（８−Ｄーリボフラノシル）ピラゾ
ロ〔３．４一ｄ〕ピリミジン−３−力ルボキシアミドの
製法実施例粕で得たヌクレオシドの３‐メチルホルムイ
ミデート誘導体（２夕、５．５７ミリモル）を３０の‘
の水に懸濁させ、次に１．２斑−苛性ソーダ液１．０の
‘を加えた。

混合物を室温で１８時間楓拝し、微細懸濁固体を櫨取し
た（０℃に冷却後）。３−カルボキシアミド誘導体が白
色固体として回収され、これを袷（０００）水（２×１
０泌）で洗い減圧乾燥（２５『０、０．５トル日ｇ）し
て１．７８夕の３−カルボキシアミド誘導体（ｍ．ｐ．
２６２〜２６５ｑｏ）を得た。

この固体を水（２３０私を要した）から再結晶し、分析
的に純粋な生成物１．４３夕（７４．５％）（ｍ．ｐ．
２７０〜２７１００、褐色熔融物、発泡）を得た。元素
分析結果Ｃ，．日，４Ｎ６０５としての 計算値：Ｃ、４２．６；日、４．５：Ｎ、２７．１実測
値：Ｃ、４２．６：日、４．７：Ｎ、２７．１実施例
班実施例＄に述べたと同じ基本的方法を用い、実施例鱗
で得た３‐力ルボキシァミド誘導体をしらべ、下記の結
果を得た。

サンプルＮｏ．１ ２０仇ｃ／【９ ２３紅
／ＣサンプルＮｏ．２ １００側／Ｋ９ ２
５幻／ＣサンプルＮｏ．３ ５０．仇ｏ／ｋ９
２３紅／Ｃ実施例 １０３−カルボン酸誘導体、４−
アミノー１一（８一〇ーリボフラノシル）ピラゾロ〔３
・４一ｄ〕ピリミジンー３−カルボン酸の製法実施例鱗
で得た３‐力ルポキシァミド誘導体（７３０のｃ、２．
１４ミリモル）を１．２卵苛性ソーダ液２０の‘を含む
水１０の‘にとかした。

この溶液を還流温度で１斑時間加熱した。（１細時間で
アンモニアの発生は終った）。次にこの澄明溶液に１．
０が塩酸液２．４５の‘を加えて酸性にした。直ちにゼ
ラチン様沈澱物が出来、さらに渡梓を続けるとこれは白
色固体になった。０℃で１時間この懸濁液を縄拝し、固
体を渡敬した。

この固体を袷（０℃）水（２×５の‘）で洗い次に温水
（６０の【）にとかした。結晶化が進行するにつれ温度
を徐々に０℃まで下げた。固体を渡取し、５９仮９の白
色針状晶（ｍ．ｐ．２９６℃、２４０℃で階色化し競結
）（収率８９％）を得た。少量のサンプルを水から再結
晶し分析用サンプルの３ーカルボン酸誘導体（２４ず○
で階色化、３０５ｑｏで競結、ｍ．ｐ．＞３６びＣ）を
得た。元素分析結果 Ｃ，．日，３Ｎ５０６としての 計算値：Ｃ、４２．４５；日、４．２；Ｎ、２２．５実
測値：Ｃ、４２．４：日、４．３；Ｎ、２２．４参考例
１公知化合物の４ーアミノー１−（８一旦ーリボフラ
ノシル）ピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンを作るため
下記実験が行われ、また３ーカルボン酸誘導体の脱カル
ボキシル化によりリボシル化の部位および異常立体配置
が特許請求の範囲に記載された化合物のとおりであるこ
とを明らかにした。

実施例１０で得られた乾燥粉砕３−カルボン酸誘導体（
３３０．３の３、１．０６ミリモル）を１５の【の新ら
しく蒸留したスルホラン（フィリップス ベトロＩＪア
ム カンバニ−製）に懸濁させた。

乾燥窒素を０．虫時間この懸濁液中に通し、この３ーカ
ルボン酸誘導体の懸濁液を次に子熱（２１３００）され
たウッドメタル裕中につけた。炭酸ガスの発生が始まっ
た。（発生炭酸ガスはゴム管を通り倒立水充填目盛りシ
リンダー（水を入れたビーカー中に置かれている）中へ
送られ反応のモニターが行いうるようになされ、４０分
で１９の【が瓶集された）。反応は１０分間で１′竿完
了した。次に大部分（１２５の【）のスルホランを減圧
蒸留で除いた。銭澄をメチレンクロライド（２００の【
）を用い粉砕し、オフホワィトの粉末を濃取した。（２
５０雌、ｍ．ｐ．２２０〜２３５℃）（この粉末の紫外
線スペクトルは純粋な４−アミノ−１一（８−旦ーリボ
フラノシル）ピラゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジンのもの
と同じであった）。この固体を水（４０の【）にとかし
、精製木炭（０．３夕）で処理し、溶液を次に加熱し４
机に濃縮した。溶液から分離された純粋生成物は小さな
白色針状晶で、１７０の２（６０％）、ｍ．ｐ．２４７
．５〜２４９００（２２５ｏｏで階色化、分解を伴う融
点）であった。櫨液を濃縮しさらに２０の９（７．７％
）の生成物を得た。この物の紫外線スペクトルおよびＮ
ＭＲスペクトルは確認サンプル４−アミノー１一（８一
Ｄーリポフラノシル）ピラゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジ
ンのものと同じであった。本発明は本発明の精神あるい
は必須の特徴から逸脱することなくさらに別の特定の形
でも具体化される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはカルボキシアミジン、カルボン酸、カルボキ
   シアミド、メチルホルムイミデート、チオカルボキシア
   ミド、カルボキシアミドキシム、カルボキシアミドラゾ
   ーンおよびシアノからなる群より選ばれる）で表わされ
   る化合物。 ２ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。