CN106336396B - 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，在所述苯甲酸阿格列汀制备方法中，包括对所述中间体IV反应液进行处理的步骤，所述步骤具体为：将中间体IV反应液加热至50～80℃，趁热加入稀醇，降温至0～40℃使晶体析出，析出大量晶体后，加入水，搅拌洗涤，过滤，干燥，得到中间体IV。本发明采用一锅法制备中间体IV，在高温下加入一定量的稀醇，降温后形成饱和溶液，继续降温析晶，避免了直接水析导致晶体结块的问题，使得中间体IV晶体分散均匀，不贴壁，不成团，不粘搅拌浆，操作方便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种苯甲酸阿格列汀的制备方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀的化学名2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐，结构式如下：
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名称为2-((6-((3R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基)苯甲腈苯甲酸盐，是日本武田制药研发的治疗2型糖尿病的新药。该药是一种丝氨酸蛋白二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，它能维持体内胰高血糖素样-1肽和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。临床研究显示患者对该药的耐受性良好，不良反应轻微，对病人体重影响不明显，与安慰剂相比，未增加低血糖发生率。
苯甲酸阿格列汀已于2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，商品名NESINA(通用名：Alogliptin Benzoate，苯甲酸阿格列汀)；2011年获得美国FDA批准上市，2013年CFDA批准了其进口制剂在国内销售。
中国专利CN102361557采用boc保护的(R)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶进行反应合成苯甲酸阿格列汀，合成路线如下：
该方法工艺路线较长，成本高，并且使用到危险试剂三氯氧磷和五氯化磷，不适合工业化生产。
专利WO2015092807和专利CN105037325对苯甲酸阿格列汀的制备方法做了改进，公开了一锅法制备中间体IV，在有机溶剂中加入缚酸剂、6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-氰基溴苄加热反应一段时间后，再补加缚酸剂和(R)-3-Boc-氨基哌啶，继续加热至反应结束。该工艺路线短，操作方便。专利WO2015092807公开的中间体IV后处理方法为：往反应液中缓慢加水。
但是该中间体IV后处理方法存在两个缺点：
1、往反应液中缓慢加水，析出的固体容易结块，黏性大，容易贴反应容器内壁和搅拌浆，放料困难，导致洗涤效果差，产品纯度低，且不适合工业化生产。
2、反应液未经过滤，直接加水，产品中含有大量的无机盐，需要使用大量的纯化水洗涤，产生大量的废水，环境污染大。
专利CN105037325公开的另一种中间体IV后处理方法：热滤，去除碳酸钾等无机盐不溶物，滤液中缓慢加入浓盐酸，加热反应2小时，脱去Boc，回收大部分四氢呋喃或二甲基甲酰胺，静置，析出阿格列汀盐酸盐固体物。
该中间体IV后处理方法也存在两个缺点：
1、采用浓盐酸作为脱boc试剂，由于含有大量的水，容易导致氰基水解，产生酰胺或羧酸杂质，很难静置去除。
2、脱Boc结束后，需要浓缩溶剂，特别是二甲基甲酰胺，沸点高，不易浓缩，也不适合工业化生产。
因此，亟需一种产品纯度高、高效、并且适合工业化生产的苯甲酸阿格列汀的制备方法来解决现有技术中存在的上述问题。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种苯甲酸阿格列汀制备方法，该制备方法提高了产品纯度，提高了生产效率，适合工业化生产。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，包括对所述中间体IV反应液进行处理的步骤，所述步骤具体为：将中间体IV反应液加热至50～80℃，趁热加入稀醇，降温至0～40℃使晶体析出，待析出大量晶体后，加入水，搅拌洗涤，过滤，干燥，得到中间体IV；其中，所述中间体IV的结构式为
优选地，所述稀醇为稀甲醇溶液或稀乙醇溶液。
优选地，所述稀醇的加入方式为一次性加入或分批加入。由于溶液高温的原因，加入稀醇时并没析出晶体，降温后才慢慢析出晶体，稀醇的加入方式不影响中间体IV的析晶效果。
优选地，所述稀醇与所述中间体IV反应液的重量比例为0.40～0.60：1。添加稀醇的量是对所述中间体IV反应液进行处理的步骤中一个重要因素，加入的稀醇太多或太少，也会导致析出晶体结块。
更优选地，所述稀醇与所述中间体IV反应液的重量比例为0.48～0.52：1。
优选地，所述稀醇的质量分数为5～30％。
更优选地，所述稀醇的质量分数为10～20％。
优选地，所述水可为自来水，也可为纯化水；所述水与所述中间体IV反应液的重量比例为1.0～5.0：1。
更优选地，所述水与所述中间体IV反应液的重量比例为2.0～2.5：1。
优选地，所述中间体IV反应液加热温度为60～70℃。温度控制是对所述中间体IV反应液进行处理的步骤中至关重要的一个因素，在过低温度下加入稀醇也会导致析出晶体结块。
在本发明一优选实施例中，所述中间体IV反应液加热温度为65℃。
优选地，固体物析出的温度为5～25℃。
更优选地，固体物析出的温度为10～15℃。
优选地，所述搅拌洗涤的时间为0.5h～3.0h。
更优选地，所述搅拌洗涤的时间为1h～1.5h。
所述苯甲酸阿格列汀的制备方法还包括如下步骤：
1)以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基卤苄在极性非质子溶剂、缚酸剂的条件下进行烷基化反应获得中间体III，所述中间体III与(R)-3-Boc-氨基哌啶进行烷基化反应获得所述中间体IV反应液，反应方程式如下：
2)将所述中间体IV进行脱Boc(叔丁基氧羰基)保护反应，制备获得阿格列汀，反应方程式如下：
3)将所述阿格列汀与苯甲酸成盐，即制备获得苯甲酸阿格列汀，反应方程式如下：
优选地，所述苯甲酸阿格列汀的制备方法具体包括以下步骤：
1)在极性非质子溶剂中加入所述6-氯-3-甲基尿嘧啶、所述2-氰基卤苄和所述缚酸剂，加热反应，待所述2-氰基卤苄反应完后，再加入所述(R)-3-Boc-氨基哌啶，继续保温反应，反应结束，热过滤除去不溶物，得到中间体IV的反应液；将所述中间体IV反应液进行处理，得到所述中间体IV。
优选地，所述2-氰基卤苄选自2-氰基碘苄、2-氰基溴苄和2-氰基氯苄中的一种。
在本发明一优选实施例中，所述2-氰基卤苄为2-氰基溴苄。
优选地，所述非质子极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种；
优选地，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯和碳酸氢锂的一种或多种。所述缚酸剂的加入方式为一次性加入，简化了工序。
在本发明一优选实施例中，所述缚酸剂为碳酸钾。
优选地，所选用的缚酸剂为颗粒状或粉末状。
在本发明一优选实施例中，所选用的缚酸剂为粉末状。粉末状有利于缚酸剂更好地溶解于极性非质子溶剂中。
优选地，所述6-氯-3-甲基尿嘧啶、所述2-氰基卤苄、所述缚酸剂和所述(R)-3-Boc-氨基哌啶的重量比为1.0：0.85～0.95：1.5～2.0：0.9～1.0。
在本发明一优选实施例中，所述6-氯-3-甲基尿嘧啶、所述2-氰基卤苄、所述缚酸剂和所述(R)-3-Boc-氨基哌啶的重量比为1.0：0.92：1.83：0.96。
优选地，在所述步骤1)中，所述加热反应温度为60～100℃。
更优选地，在所述步骤1)中，所述加热反应温度为70～80℃。
2)将所述中间体IV与三氟乙酸溶于第一溶媒中进行脱Boc保护反应，得到阿格列汀反应液，向所述阿格列汀反应液中加入pH调节剂，然后分液和洗涤，然后将所述阿格列汀反应液进行重结晶得到所述阿格列汀。
优选地，所述脱Boc保护反应的温度为10～30℃。
优选地，所述第一溶媒为二氯甲烷。
优选地，所述中间体IV、所述三氟乙酸与所述第一溶媒之间重量比为1.0：4.5～5.5：10.0～11.0。
优选地，在所述步骤2)中，加入pH调节剂将溶液pH调节至9-12。pH调节剂用来中和三氟乙酸，形成三氟乙酸盐。
优选地，所述pH调节剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液和氢氧化铯中溶液的一种或几种。
优选地，所述pH调节剂的质量分数为10～30％。
3)将所述阿格列汀与苯甲酸加入到第二溶媒中加热回流，进行成盐反应，然后降温析晶，得到所述苯甲酸阿格列汀的粗品。
优选地，在所述步骤3)中，所述第二溶媒选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
在本发明一优选实施例中，所述第二溶媒为乙酸乙酯。
优选地，在所述步骤3)中，所述加热回流时间为3-8h，更优选为4-6h。
优选地，在所述步骤3)中，所述降温析晶的温度为0～10℃。
4)将所述苯甲酸阿格列汀的粗品加入到第三溶媒中加热回流，直至苯甲酸阿格列汀的粗品完全溶解，然后降温析晶，得到所述苯甲酸阿格列汀的精品。
优选地，所述第三溶媒选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
在本发明一优选实施例中，所述第三溶媒为甲醇。
优选地，所述苯甲酸阿格列汀与所述第三溶媒重量比为1.0：6.0～8.0。
在本发明一优选实施例中，所述苯甲酸阿格列汀与所述第三溶媒的重量比为1.0：7.0。
优选地，在所述步骤4)中，所述降温析晶的温度为0～20℃。
更优选地，在所述步骤4)中，所述降温析晶的温度为0～5℃。
如上所述，本发明所提供的苯甲酸阿格列汀的制备方法具有以下有益效果：
本发明采用一锅法制备中间体IV，在高温下加入一定量的稀醇，降温后形成饱和溶液，继续缓慢降温析出晶体，避免了直接水析导致析出物结块的问题，使得析出物分散均匀，不贴壁，不成团，不粘搅拌浆，并且该方法操作方便，适合工业化生产。
进一步，本发明中所得的中间体IV色泽浅，纯度高，采用HPLC面积归一法测得中间体IV的纯度达到98.5％以上。
进一步，本发明所得的苯甲酸阿格列汀的纯度达到99.9％以上，单个杂质的含量小于0.02％。
进一步，本发明在中间体IV脱boc保护反应结束后，加入pH调节剂中和三氟乙酸，经过分液和洗涤，方便除去三氟乙酸，避免减压浓缩时三氟乙酸腐蚀设备，并且降低了二氯甲烷的用量，节约了成本生产。
进一步，本发明采用一锅法制备中间体IV时，一次性加入全部缚酸剂，无需分批加入，简化了工序，提高了反应速率，节约了生产时间。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
1、一锅法制备中间体IV
A、合成反应方程式：
B、工艺描述
在2000mL三口瓶中加入600g N,N-二甲基甲酰胺，于搅拌条件下依次加入170g粉状碳酸钾、107g 6-氯-3-甲基尿嘧啶和120g 2-氰基溴苄；升温至75℃然后保温反应，采用HPLC面积归一法监控反应过程，当2-氰基溴苄的含量小于1％时向反应瓶内加入122g(R)-3-Boc-氨基哌啶，继续于75℃保温反应，采用HPLC面积归一法监控反应过程，当中间体III含量小于1％时停止反应，趁热放料，抽滤，滤饼用二甲基甲酰胺搅洗两次，合并滤液和洗液，得到中间体IV反应液1070mL，重量1112g。
2、中间体IV反应液的处理
下面将上述制备的苯甲酸阿格列汀中间体IV反应液进行处理。
实施例1：加0.55倍质量分数10％的甲醇溶液和3倍的水
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，加热升温至65℃，先加入28.6g质量分数10％的甲醇溶液，无固体物析出，降温至25℃，析出大量固体，固体松散，不成团，不贴壁，不粘搅拌浆，缓慢补加156g水，搅洗1h，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.20g，粉色固体，干燥失重0.21％，采用HPLC面积归一法测得纯度98.85％，收率81.14％。
实施例2：加0.55倍质量分数15％的甲醇溶液和3倍的水
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，加热升温至65℃，先加入28.6g 15％的甲醇溶液，无固体物析出，降温至25℃，析出大量固体，固体松散，不成团，不贴壁，不粘搅拌浆，缓慢补加156g水，搅洗1h，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.30g，粉色固体，干燥失重0.19％，采用HPLC面积归一法测得纯度98.90％，收率81.94％。
实施例3：加0.55倍质量分数为20％的甲醇溶液和3倍的水
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，加热升温至65℃，先加入28.6g 20％的甲醇溶液，无固体物析出，降温至25℃，析出大量固体，固体松散，不成团，不贴壁，不粘搅拌浆，缓慢补加156g水，搅洗1h，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.32g，粉色固体，干燥失重0.18％，采用HPLC面积归一法测得纯度98.83％，收率82.10％。
实施例4：加0.4倍质量分数为15％的甲醇溶液和3倍的水
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，加热升温至65℃，先加入20.8g 15％的甲醇溶液，无固体物析出，降温至25℃，析出大量固体，固体松散，不成团，不贴壁，不粘搅拌浆，缓慢补加156g水，搅洗1h，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.25g，粉色固体，干燥失重0.16％，采用HPLC面积归一法测得纯度98.81％，收率81.54％。
实施例5：加0.6倍质量分数为15％的甲醇溶液和3倍的水
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，加热升温至65℃，先加入31.2g 15％的甲醇溶液，无固体物析出，降温至5℃，析出大量固体，固体松散，不成团，不贴壁，不粘搅拌浆，缓慢补加156g水，搅洗1h，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.55g，粉色固体，干燥失重0.13％，采用HPLC面积归一法测得纯度98.79％，收率83.93％。
实施例6：加0.55倍质量分数为15％的甲醇溶液和1.5倍的水
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，加热升温至65℃，先加入28.6g 15％的甲醇溶液，无固体物析出，降温至5℃，析出大量固体，固体松散，不成团，不贴壁，不粘搅拌浆，缓慢补加78g水，搅洗1h，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.05g，粉色固体，干燥失重0.21％，采用HPLC面积归一法测得纯度99.09％，收率79.95％。
实施例7：加0.55倍质量分数为15％的甲醇溶液和5.0倍的水
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，加热升温至65℃，先加入28.6g 15％的甲醇溶液，无固体物析出，降温至5℃，析出大量固体，固体松散，不成团，不贴壁，不粘搅拌浆，缓慢补加260g水，搅洗2h，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.15g，粉色固体，干燥失重0.20％，采用HPLC面积归一法测得纯度99.15％，收率80.75％。
对比例1：在65℃温度下，一次性加入2.3倍质量分数为15％的甲醇溶液
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，加热升温至65℃，一次性加入120g 15％的甲醇溶液，析出大量粘状固体，粘住搅拌桨，结团严重，不能有效分散，降温至20℃，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.26g，棕色固体，干燥失重0.35％，采用HPLC面积归一法测得纯度为97.18％，收率81.62％。
对比例2：室温下，一次性加入2.3倍质量分数为15％的甲醇溶液
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，室温下(25℃)一次性加入120g 15％的甲醇溶液，析出大量粘状固体，粘住搅拌桨，结团严重，不能有效分散，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.16g，棕色固体，干燥失重0.33％，采用HPLC面积归一法测得纯度97.50％，收率80.83％。
对比例3：室温下，缓慢滴加2.3倍的水
在250mL三口瓶中加入50mL(52g)中间体IV反应液，开启机械搅拌，室温下(25℃)缓慢滴加120g水，析出大量粘状固体，粘住搅拌桨，部分结团，不能有效分散，降温至20℃，过滤，60℃鼓风干燥至恒重，得到中间体IV 10.22g，棕色固体，干燥失重0.38％，采用HPLC面积归一法测得纯度97.73％，收率81.30％。
表1实施例及对比例的中间体IV的析出情况及中间体IV的检测结果
实施例1-7个实施例和3个对比例中间体IV的析出情况及中间体IV的纯度、色泽数据如表1所示，从表1可以看出，实施例1至7在中间体IV析出过程并未出现结团的情况，而对比例1至3均出现了结团；实施例1至7获的中间体IV的纯度达到98.5％以上，明显高于对比例中中间体IV的纯度；并且实施例1至7获的中间体IV色泽浅，均呈粉色，而对比例获得的中间体IV呈棕色，中间体IV产品质量较好。
3、阿格列汀的制备
A、合成反应方程式：
B、工艺描述
在250mL三口瓶中加入200g二氯甲烷，于搅拌条件下加入20.0g中间体IV，缓慢滴加56.0g三氟乙酸(滴加过程控制料液温度低于25℃)，滴加完毕后于25±5℃条件下保温反应，采用HPLC面积归一法监控反应过程，当中间体IV的含量小于1％时停止反应，降温至10℃以下后缓慢滴加20％的氢氧化钠溶液(控制料液温度10～20℃)调节料液的pH值至11～12。
pH值调节结束后，补加30g水，继续保温搅拌20±5min，静置分层，分液，收集有机相，水相用48g二氯甲烷萃取一次，充分分去水层后合并有机相，先用80g水洗涤一次，再用48g饱和氯化钠溶液洗涤一次，充分分去水层后向有机相中加入12g无水硫酸钠干燥2～3h，干燥结束后离心过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗一次，合并洗滤液于55～70℃减压浓缩除尽二氯甲烷后，再减压浓缩1h。
浓缩结束后，趁热加入45g乙酸乙酯，加热升温至回流使固体全溶后缓慢降温至0±5℃，保温析晶60±10min使固体充分析出，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗一次，充分甩干后置于60±5℃真空干燥箱中干燥至失重小于1％，得到阿格列汀的精品11.6g，浅黄色固体，采用HPLC面积归一法测得纯度99.9％，收率75.13％。
4、苯甲酸阿格列汀的制备及精制
A、合成反应方程式：
B、工艺描述
在250mL三口瓶中加入76g四氢呋喃，于搅拌状态下加入4.2g苯甲酸，全溶后加入11.6g阿格列汀，升温至回流，并于回流状态下保温反应4h，保温结束后缓慢降温至7℃，保温析晶60min，过滤，滤饼用少量四氢呋喃淋洗，置于60℃真空干燥箱干燥至失重小于1％，得到苯甲酸阿格列汀的粗品14.1g，类白色固体，HPLC纯度99.56％。
在250mL三口瓶中加入73g甲醇，于搅拌状态下加入14.0g苯甲酸阿格列汀的粗品，加热升温至回流，并于回流状态下继续搅拌至苯甲酸阿格列汀的粗品全部溶解后，缓慢降温至5℃，保温析晶60min，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，置于60℃真空干燥箱干燥至失重小于1％后，再继续干燥2h，得到苯甲酸阿格列汀的精品10.2g，白色固体，采用HPLC面积归一法测得纯度99.98％，单个杂质的最大含量为0.02％，收率64.56％。
综上所述，本发明采用一锅法制备中间体IV，在高温下加入一定量的稀醇，降温后形成饱和溶液，继续缓慢降温析出晶体，避免了直接水析导致晶体结块，使得晶体分散均匀，不贴壁，不成团，不粘搅拌浆，操作方便，适合工业化生产；本发明所得中间体IV色泽浅，纯度高，中间体IV的纯度能够达到98.5％以上。本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (9)
1.一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，包括对所述中间体IV反应液进行处理的步骤，所述步骤具体为：将中间体IV反应液加热至50～80℃，趁热加入稀醇，缓慢降温至0～5℃使固体析出，待析出大量固体后，缓慢加入水，搅拌洗涤，过滤，干燥，得到中间体IV；所述稀醇与所述中间体IV反应液的重量比例为0.4～0.6：1，所述稀醇的质量分数为5～30％；所述水与所述中间体IV反应液的重量比例为1.0～5.0：1；其中，所述中间体IV的结构式为：
2.如权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述稀醇为甲醇溶液或乙醇溶液。
3.如权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述苯甲酸阿格列汀的制备方法还包括如下步骤：
1)以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基卤苄在极性非质子溶剂、缚酸剂的条件下进行烷基化反应获得中间体III，所述中间体III与(R)-3-Boc-氨基哌啶进行烷基化反应获得所述中间体IV反应液，反应方程式如下：
2)将所述中间体IV进行脱Boc保护反应，制备获得阿格列汀，反应方程式如下：
3)将所述阿格列汀与苯甲酸成盐，制备获得苯甲酸阿格列汀，反应方程式如下：
4.如权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述苯甲酸阿格列汀的制备方法具体包括以下步骤：
1)在极性非质子溶剂中加入所述6-氯-3-甲基尿嘧啶、所述2-氰基卤苄和所述缚酸剂，加热反应，待所述2-氰基卤苄反应完后，再加入所述(R)-3-Boc-氨基哌啶，继续保温反应，反应结束，热过滤除去不溶物，得到中间体IV反应液；将所述中间体IV反应液进行处理，得到所述中间体IV；
2)将所述中间体IV与三氟乙酸溶于第一溶媒中进行脱Boc保护反应，得到阿格列汀反应液，向所述阿格列汀反应液中加入pH调节剂，然后分液和洗涤，然后将所述阿格列汀反应液进行重结晶得到所述阿格列汀；
3)将所述阿格列汀与苯甲酸加入到第二溶媒中加热回流，进行成盐反应，然后降温析晶，得到所述苯甲酸阿格列汀的粗品；
4)将得到的所述苯甲酸阿格列汀的粗品加入到第三溶媒中加热回流，直至固体完全溶解，然后降温析晶，得到所述苯甲酸阿格列汀的精品。
5.如权利要求4所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述2-氰基卤苄选自2-氰基碘苄、2-氰基溴苄和2-氰基氯苄中的一种；
和/或，所述非质子极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种；
和/或，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯和碳酸氢锂的一种或多种；
和/或，在所述步骤1)中，所述加热反应温度为60～100℃。
6.如权利要求4所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，在所述步骤2)中，所述脱Boc保护反应的温度为10～30℃；
和/或，所述第一溶媒为二氯甲烷；
和/或，在所述步骤2)中，所述中间体IV、所述三氟乙酸与所述第一溶媒之间重量比为1.0：4.5～5.5：10.0～11.0。
7.如权利要求4所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，在所述步骤2)中，加入pH调节剂将溶液pH调节至9-12；
和/或，所述pH调节剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液和氢氧化铯溶液的一种或多种。
8.如权利要求4所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，在所述步骤3)中，所述第二溶媒选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，在所述步骤3)中，所述加热回流的时间为3-8小时。
9.如权利要求4所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，在所述步骤4)中，所述第三溶媒选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，在所述步骤4)中，所述苯甲酸阿格列汀与所述第三溶媒质量比为1.0：6.0～8.0；
和/或，在所述步骤4)中，所述降温析晶的温度为0～20℃。
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