JP2006321798A - 医薬組成物のために好適な高純度のテルミサルタン型aを製造するための改良された方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】テルミサルタン型Aの結晶質固体およびその製造法の提供。
【解決手段】自由に流動し、かつ静電荷を含まず、かつ工業的に加工可能である、テルミサルタン型Aの製造方法。自由に流動するテルミサルタン型Aは極性有機溶媒、例えばDMSO,DMF,DMA,NMP、又は水からの結晶化によって製造され、医薬組成物に使用するために好適である。水溶液からの沈殿によって高純度テルミサルタン型Aを製造する方法も開示される。
【選択図】なし
【解決手段】自由に流動し、かつ静電荷を含まず、かつ工業的に加工可能である、テルミサルタン型Aの製造方法。自由に流動するテルミサルタン型Aは極性有機溶媒、例えばDMSO,DMF,DMA,NMP、又は水からの結晶化によって製造され、医薬組成物に使用するために好適である。水溶液からの沈殿によって高純度テルミサルタン型Aを製造する方法も開示される。
【選択図】なし
Description
本発明は薬剤テルミサルタンの固体状態化学に関する。
テルミサルタン(以下の化合物I)、4′−[2−n−プロピル−4−メチル−6−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−1−イルメチル]ビフェニル−2−カルボン酸は、非ペプチドATIサブタイプアンジオテンシンII受容体アンタゴニストである。
テルミサルタンは単独で又は利尿薬と組み合わせて高血圧の治療のために必要とされる。それは一日一回投与で有効であり、従って投与間隔の最後の6時間中であっても有意な血圧低下効果が観察される。テルミサルタンは米国ではBoehringer IngelheimによってMICARDIS(登録商標)及びMICARDIS−HCT(登録商標)として販売されている。
テルミサルタンは最初に米国特許No.5591762(以下、′762特許と称する)に記載された。′762特許の実施例9によれば、テルミサルタンはアセトンから結晶化され、生じた生成物は261〜263℃の融点を有していた。
米国特許No.6358986(以下′986特許と称する)は型A及びBとして示されるテルミサルタンの二つの結晶型を記載する。′986特許では従来技術に従って得られることができるテルミサルタン多形相Aの結晶が長い針の形状を有することが述べられている。この結晶形状の結果として、材料の大規模製造、精製、単離及び乾燥におけるテルミサルタン多形相Aの使用は極めて制限されている。
′986特許によれば、結晶質テルミサルタン型Aの製造方法は、材料をエタノールと混合し、活性炭及びアンモニア水を添加し、1時間混合し、次いで別の撹拌装置に濾過し、エタノールで洗浄することを含む。次の工程は、70〜80℃に加熱し、氷酢酸を添加し、同じ温度でさらに1.5〜2時間撹拌し、0〜10℃に冷却し、さらに2時間撹拌し、遠心分離によって製品を単離し、エタノールで、次に水で洗浄し、70〜90℃で乾燥することである。′986特許に与えられた詳細な説明によれば、テルミサルタン型Aの不利に長い乾燥工程に加えて、極めて硬い粒子が得られる。これらの粒子の粉砕工程は乾燥粉末を生成し、それは静電荷を得る強い傾向を有し、医薬製剤のために注いだり取扱うことは事実上不可能である。他方、テルミサルタン型Bは上述の制限が全くない。しかしながら、′986特許の発明者は、乾燥時に型Bの幾らかは型Aに変形したので、純粋な乾燥した型Bを得ることができなかった。′986特許の教示によれば、90:10〜60:40の範囲のテルミサルタン型Aと型Bの混合物は工業的拡大のために好適であり、型Bの10%の含有量であっても製品が大規模製造のために必要な積極的な品質を有することを確実にすることが十分である。
それゆえ、医薬用途に対するテルミサルタン型Aの記載された非好適性の結果として、結晶質テルミサルタン型Aと型Bの混合物だけが′986特許にクレームされ、そこではテルミサルタン型Aは269±2℃で吸熱最大を有し、テルミサルタン型Bは183±2℃で吸熱最大を有することを特徴とする。
明らかにテルミサルタン型Aは′762特許における融点を特徴とする元の型と同様である。DSC値と測定された融点との間の差は使用された異なる方法に起因しうる−DSC最大値は視覚的に観察された融点とはわずかに異なりうる。
結晶材料の物理的特性(例えば流動性)の差はこれらの結晶材料を得るための様々な製造方法によって生じうる。
従って、従来技術は結晶質テルミサルタン型Aを得るための長くて、複雑で、工業的に不利な方法を教示する。
テルミサルタンの混合された溶媒和−水和された変性型(型Cと称する)はDinnebierら、J.Pharm.Sci.89(11),2000による論文で述べられている。テルミサルタン型Cは1/3モル当量の蟻酸及び2/3モル当量の水からなり、それは蟻酸及び水を含有する混合物からの結晶化によって生成される。上述の刊行物によれば、型Cの乾燥は純粋な型B(上述した)に導く。論文はこの型並びに型A及びBの詳細な結晶学的データを述べている。
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)又はN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)からのテルミサルタンの再結晶化は′986特許の実施例1〜3に述べられている。しかしながら、製品はさらに加工されるので、′986特許に従って得られるテルミサルタンが幾つかの欠点を有すると本発明の発明者によって考えられる。それゆえ、自由に流動し、かつ静電荷を得る傾向がない高度に純粋なテルミサルタン型Aの新規な製造方法に対する必要性が業界に存在する。
′986特許の実施例に教示されたような再結晶化されたテルミサルタンをさらに再加工する必要性は、製品が高純度でないこと及び/又は製品が残留溶媒を含むことを示す。なぜならばそこで使用された溶媒が高い沸点を有するからである。ここで詳述されたように、酢酸を含有する水溶液からテルミサルタンを沈澱することによって、高純度のテルミサルタン型Aが高収率、例えば93%で得られる。得られたテルミサルタン型Aは残留溶媒の低い含有率を有し、針とは異なる結晶形状、即ち嵩高い形状を有することを特徴とする。
本発明は医薬用途のために好適なテルミサルタン型A、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物を提供する。
出願人は、極性有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、又は水からの粗製テルミサルタンの結晶化時に、長い針の形状とは全く異なる結晶形状を有する改良された結晶癖が現われることを驚くべきことに発見した。結晶化工程は塩基を添加せずにかつ酸との中和なしで実施されてもよい。
例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)からテルミサルタンを結晶化しながら、有意な量の斜方晶の形状を有する結晶が得られた。
本発明は、DMSOからの結晶化によってテルミサルタン型Aを製造する方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンをDMSOにおいて混合物を高温に加熱しながら溶解し;
結晶化を可能とするために十分な時間、溶液を冷却し;そして
結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する、
ことを含む方法を提供する。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンをDMSOにおいて混合物を高温に加熱しながら溶解し;
結晶化を可能とするために十分な時間、溶液を冷却し;そして
結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する、
ことを含む方法を提供する。
一実施態様によれば、本発明は、水からの結晶化によって、実質量の斜方晶系結晶を有するテルミサルタン型Aを製造するための代替方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンを、所望によりステアリン酸マグネシウムを添加した熱水中に分散し;
長時間、例えば約4日間、高温で撹拌し;
徐々に(例えばゆっくりと)周囲温度に冷却し;そして
濾過及び乾燥によって結晶を単離する、
ことを含む方法を提供する。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンを、所望によりステアリン酸マグネシウムを添加した熱水中に分散し;
長時間、例えば約4日間、高温で撹拌し;
徐々に(例えばゆっくりと)周囲温度に冷却し;そして
濾過及び乾燥によって結晶を単離する、
ことを含む方法を提供する。
本発明の好ましい実施態様によれば、ここに一般に記載された方法は、出発材料の結晶形状にかなりの変化を生じ、従って実質量の斜方晶系結晶癖が形成される(図1)。これらの方法の製品は出発材料と比較してより良好な加工特性(例えば流動性)を有し、それゆえ医薬用途のために好適である。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、DMFからテルミサルタンを結晶化することによって、′986特許に記載された長い針の形状とは全く異なる結晶形状を有する改良された結晶質テルミサルタン型Aが得られる。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、極性有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)からの結晶化によって、医薬用途のために好適であるテルミサルタン型Aの改良された製造方法が提供される。
本発明の一つの側面によれば、テルミサルタン型Aの製造方法に使用されるテルミサルタン出発材料は乾燥状態又は湿潤状態のいずれであってもよい。
本発明によれば、用語「乾燥」は材料が実質的に水を含有しないことを意味し、一方用語「湿潤」は材料が実質量の水を含有することを意味する。
本発明の上述の側面の好ましい実施態様によれば、乾燥テルミサルタンを使用する極性有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)からの結晶化によるテルミサルタンの製造方法は下記工程を含む:
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた乾燥テルミサルタンの混合物を極性有機溶媒において高温に加熱しながら与え;
結晶化を可能とするために十分な時間、混合物を冷却し;
結晶を濾過し、洗浄し、所望により高温で乾燥する。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた乾燥テルミサルタンの混合物を極性有機溶媒において高温に加熱しながら与え;
結晶化を可能とするために十分な時間、混合物を冷却し;
結晶を濾過し、洗浄し、所望により高温で乾燥する。
本発明の上述の側面の別の好ましい実施態様では、湿潤テルミサルタンを使用する極性有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)からの結晶化によるテルミサルタン型Aの製造方法であって、下記工程を含む方法が提供される:
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた湿潤テルミサルタンを、トルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散し;
分散液を高温に加熱し、ディーンスタークフィッティングによってこの温度で水を回収し;
トルエンを蒸留して熱い混合物を濾過し;
混合物を十分に冷却し、結晶を濾過し;そして
結晶を有機溶媒で洗浄し、結晶を所望により高温で乾燥する。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた湿潤テルミサルタンを、トルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散し;
分散液を高温に加熱し、ディーンスタークフィッティングによってこの温度で水を回収し;
トルエンを蒸留して熱い混合物を濾過し;
混合物を十分に冷却し、結晶を濾過し;そして
結晶を有機溶媒で洗浄し、結晶を所望により高温で乾燥する。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、酸、例えば酢酸を含有する水溶液からのテルミサルタンの沈澱で、高純度のテルミサルタン型Aが93%に等しいか又はそれより大きい高収率で与えられる。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、酸、例えば酢酸を含有する水溶液からの沈澱によって得られたテルミサルタン型Aは針とは異なる結晶形状、即ち図13に描かれた嵩高い形状の形を有し、従って製品は容易に濾過されることができ、それは粉砕時に静電荷を得る傾向を持たず、その流動性は工業的加工及び拡大のために好適にさせる。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、水溶液からの沈澱によるテルミサルタン型Aの製造方法は下記工程を含む:
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンと水の混合物を加熱しながら与え;
塩基を添加して所望により不溶性物質を濾過し;
濾液に酸を添加して懸濁液を形成し、撹拌し;そして、
沈澱された結晶を単離する。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンと水の混合物を加熱しながら与え;
塩基を添加して所望により不溶性物質を濾過し;
濾液に酸を添加して懸濁液を形成し、撹拌し;そして、
沈澱された結晶を単離する。
本発明のさらに別の好ましい実施態様によれば、本質的にここで記載されたように製造されたテルミサルタン型Aは溶媒を含まない。即ち、それは5000ppm未満、好ましくは1000ppm未満のレベルで残留溶媒を含有し、TGAによって測定すると、0.5%未満、好ましくは0.3%未満のLOD値を有する。
本発明のさらに別の実施態様によれば、ここで記載された方法によって得られたテルミサルタン型Aは99.5%に等しいか又はそれより大きい純度、好ましくは99.8%に等しいか又はそれより大きい純度を有し、それは医薬組成物のために好適にさせる。
図面の簡単な記述
図1は水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの光学顕微鏡写真(実施例2による)を示す。
図2はDMSOからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの粒度分布(実施例1による)を示す。
図3は水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの粒度分布(実施例2による)を示す。
図4はDMSOからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのXRPD(実施例1による)を示す。
図5は水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのXRPD(実施例2による)を示す。
図6はDMSOからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのTGA(実施例1による)を示す。
図7はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのXRPD(実施例4による)を示す。
図8はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの赤外スペクトル(実施例4による)を示す。
図9はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのTGA(実施例4による)を示す。
図10はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのDSC(実施例4による)を示す。
図11はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの粒度分布(実施例4による)を示す。
図12はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの光学顕微鏡写真(実施例4による)を示す。
図13は水溶液からの沈澱によって製造されたテルミサルタン型Aの光学顕微鏡写真(実施例7)を示す。
図1は水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの光学顕微鏡写真(実施例2による)を示す。
図2はDMSOからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの粒度分布(実施例1による)を示す。
図3は水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの粒度分布(実施例2による)を示す。
図4はDMSOからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのXRPD(実施例1による)を示す。
図5は水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのXRPD(実施例2による)を示す。
図6はDMSOからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのTGA(実施例1による)を示す。
図7はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのXRPD(実施例4による)を示す。
図8はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの赤外スペクトル(実施例4による)を示す。
図9はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのTGA(実施例4による)を示す。
図10はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型AのDSC(実施例4による)を示す。
図11はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの粒度分布(実施例4による)を示す。
図12はDMFからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Aの光学顕微鏡写真(実施例4による)を示す。
図13は水溶液からの沈澱によって製造されたテルミサルタン型Aの光学顕微鏡写真(実施例7)を示す。
本発明は医薬用途のために好適なテルミサルタン型A、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物を提供する。
出願人は、極性有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、又は水からの粗製テルミサルタンの結晶化時に、長い針の形状とは全く異なる結晶形状を有する改良された結晶癖が現われることを驚くべきことに発見した。
例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)からテルミサルタンを結晶化しながら、有意な量の斜方晶系の形状を有する結晶が得られた。この結晶形状は独自のものである。なぜならば結晶の長い寸法と狭い寸法の間の比が文献に述べられた針状テルミサルタン結晶の特性比よりずっと低いからである。結果として、斜方晶系の形状の結晶を有するテルミサルタン型Aの物理的特性は文献に述べられたテルミサルタン型Aの劣った品質と比較して大きく改良される。材料は容易に濾過されることができ、それは粉砕時に静電荷を得るための傾向を持たず、その流動性は工業用加工及び拡大のために好適にさせる。
従って、本発明の好ましい実施態様によれば、DMSOからの結晶化によって得られたテルミサルタン型Aは光学顕微鏡によって測定すると、約100μmより短い最長寸法を有する実質量の斜方晶系結晶を有することを特徴とする。
本発明の一実施態様によれば、DMSOからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは約0.3g/mlの嵩密度を有することをさらに特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、DMSOからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは粉砕時に得られた粒子の50%について約5μ、粉砕時に得られた粒子の90%について約17μの平均粒子サイズをさらに特徴とする(図2)。
本発明の別の実施態様によれば、DMSOからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは図4に示されたようなXRPDスペクトルを有することをさらに特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、DMSOからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは図6に示されたようなTGA曲線を有することを特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、DMSOからの結晶化によって得られたテルミサルタン型Aの純度(HPLCによる)は99.5%より高く、それゆえ材料は医薬品質に従い、医薬用途のために好適である。
本発明はDMSOからの結晶化によってテルミサルタン型Aを製造する方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンをDMSOにおいて混合物を高温に加熱しながら溶解し;
結晶化を可能とするために十分な時間、溶液を冷却し;そして
結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する、
ことを含む方法を提供する。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンをDMSOにおいて混合物を高温に加熱しながら溶解し;
結晶化を可能とするために十分な時間、溶液を冷却し;そして
結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する、
ことを含む方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載されたように製造されたテルミサルタンは感熱性ではなく、それゆえDMSOにおけるテルミサルタンの溶液は高温に、好ましくは約65℃に、より好ましくは約90℃以上に加熱される。得られたテルミサルタンは真空下で少なくとも2時間、少なくとも50℃、好ましくは約90℃、より好ましくは100℃以上の高温で乾燥されてもよい。
本発明の別の実施態様によれば、ここに本質的に記載されたように製造されたテルミサルタン型Aは5000ppm未満、好ましくは1000ppm未満のレベルで残留DMSOを含有し、TGAによって測定すると0.5%未満、好ましくは0.3%未満のLOD値を有する。
本発明は水からの結晶化によって、実質量の斜方晶系結晶を有するテルミサルタン型Aを製造するための代替方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンを、所望によりステアリン酸マグネシウムを添加した熱水中に分散し;
長時間、例えば約4日間、高温で撹拌し;
徐々に(例えばゆっくりと)周囲温度に冷却し;そして
濾過及び乾燥によって結晶を単離する、
ことを含む方法を提供する。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンを、所望によりステアリン酸マグネシウムを添加した熱水中に分散し;
長時間、例えば約4日間、高温で撹拌し;
徐々に(例えばゆっくりと)周囲温度に冷却し;そして
濾過及び乾燥によって結晶を単離する、
ことを含む方法を提供する。
本発明の好ましい実施態様によれば、ここに一般に記載された方法は出発材料の結晶形状にかなりの変化を生じ、従って実質量の斜方晶系の結晶癖が形成される(図1)。この方法の製品は出発材料と比較して良好な加工特性(例えば流動性)を有し、それゆえ医薬用途のために好適である。
本発明の別の実施態様によれば、水からの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは粉砕時に得られた粒子の50%について約4.3μ、粉砕時に得られた粒子の90%について約17.5μの平均粒子サイズを有することを特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、水からの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは図5に示されたようなXRPDスペクトルを有することをさらに特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、水からの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは約0.22g/mlの嵩密度を有することをさらに特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、熱水温度は約50℃から還流温度(好ましくは80℃から90℃)までの範囲である。水におけるテルミサルタンの分散液は高温、好ましくは約80〜90℃に加熱される。
本発明の別の実施態様によれば、使用されるステアリン酸マグネシウム(それはテルミサルタンの分散を容易にしうる)の量は10%より低く、好ましくは5%より低く、より好ましくは約1〜2%である。
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶は高温で、好ましくは50℃で、所望により真空下で乾燥される。
本発明の別の実施態様によれば、DMFからテルミサルタンを結晶化することによって、′986特許に記載された長い針の形状とは全く異なる結晶形状を有する改良された結晶質テルミサルタン型Aが得られる。
本発明のこの実施態様の一つの側面によれば、DMFからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは図12に描かれた光学顕微鏡写真を特徴とし、それは、これらの粒子が針形状ではなく、従ってそれらは′986特許に記載される制限が全くないことを明らかに示す。結果として、本発明による、DMFからの結晶化によって得られたテルミサルタン型Aの結晶は大規模製造のために好適である。
本発明の別の実施態様によれば、DMFからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは容易に濾過されることができ、それは粉砕時に静電荷を得る傾向を持たず、その流動性は工業的加工及び拡大のために好適にさせる。
本発明の別の実施態様によれば、DMFからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは図7に示されたようなXRPDスペクトルを有することをさらに特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、DMFからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは図8に示されたような赤外スペクトルを有することをさらに特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、DMFからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは図9に示されたようなTGA曲線を有することをさらに特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、DMFからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは図10に示されたようなDSC曲線を有することをさらに特徴とする。
本発明の別の実施態様によれば、DMFからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Aは図11に描かれたように、粒子の約50%について3μ未満の相対的に小さい平均粒子サイズ分布を有することをさらに特徴とし、従って材料は優れた流動性を示す。
本発明の好ましい実施態様によれば、極性有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)からの結晶化によって、医薬用途のために好適であるテルミサルタン型Aを製造するための新規な方法が提供される。
本発明の一つの側面によれば、テルミサルタン型Aの製造方法に使用されるテルミサルタン出発材料は乾燥状態又は湿潤状態のいずれであってもよい。
本発明によれば、用語「乾燥」は材料が実質的に水を含有しないことを意味し、一方用語「湿潤」は材料が実質量の水を含有することを意味する。
本発明の上述の側面の好ましい実施態様によれば、乾燥テルミサルタンを使用する、極性有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)からの結晶化によるテルミサルタン型Aの製造方法は
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた乾燥テルミサルタンの混合物を極性有機溶媒において高温に加熱しながら与え;
結晶化を可能とするために十分な時間、混合物を冷却し;
結晶を濾過し、洗浄し、所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法を含む。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた乾燥テルミサルタンの混合物を極性有機溶媒において高温に加熱しながら与え;
結晶化を可能とするために十分な時間、混合物を冷却し;
結晶を濾過し、洗浄し、所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法を含む。
本発明の別の実施態様によれば、極性有機溶媒におけるテルミサルタンの溶液は高温、好ましくは約65℃、より好ましくは約90℃以上に加熱される。
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒はC1−C4アルコール、水及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはエタノールから選択される。
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶は高温、好ましくは100℃で、所望により真空下で乾燥される。
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって製造されたテルミサルタン型Aは溶媒を含有しない。即ち、それは5000ppm未満、好ましくは1000ppm未満のレベルで残留溶媒を含有し、TGAによって測定すると0.5%未満、好ましくは0.3%未満のLOD値を有する。
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって得られたテルミサルタン型Aは99.5%に等しいか又はそれより大きい純度を有し、好ましくはそれは99.8%に等しいか又はそれより大きい純度を有し、それは医薬組成物のために好適にさせる。
本発明の上述の側面の別の好ましい実施態様では、湿潤テルミサルタンを使用する、極性有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)からの結晶化によるテルミサルタン型Aの製造方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた湿潤テルミサルタンを、トルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散し;
分散液を高温に加熱し、ディーンスタークフィッティングによってこの温度で水を回収し;
トルエンを蒸留して熱い混合物を濾過し;
混合物を十分に冷却し、結晶を濾過し;そして
結晶を有機溶媒で洗浄し、結晶を所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法が提供される。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた湿潤テルミサルタンを、トルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散し;
分散液を高温に加熱し、ディーンスタークフィッティングによってこの温度で水を回収し;
トルエンを蒸留して熱い混合物を濾過し;
混合物を十分に冷却し、結晶を濾過し;そして
結晶を有機溶媒で洗浄し、結晶を所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様によれば、湿潤テルミサルタンはトルエン及び極性有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)を含有する溶媒混合物に分散され、約50℃から還流温度まで、好ましくは約143℃の内部温度までの範囲の温度に加熱される。
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒はC1−C4アルコール、水及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはエタノールから選択される。
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶は高温、好ましくは80℃で、所望により真空下で乾燥される。
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって製造されたテルミサルタン型Aは溶媒を含有しない。即ち、それは5000ppm未満、好ましくは1000ppm未満のレベルで残留溶媒を含有し、TGAによって測定すると0.5%未満、好ましくは0.3%未満のLOD値を有する。
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって得られたテルミサルタン型Aは99.5%に等しいか又はそれより大きい純度を有し、それは医薬配合物のために好適にさせる。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、酸、例えば酢酸を含有する水溶液からのテルミサルタンの沈澱で、高純度のテルミサルタン型Aが93%に等しいか又はそれより大きい高収率で得られる。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、酸を含有する水溶液からの沈澱によって製造されたテルミサルタン型Aは針とは異なる結晶形状、即ち図13に描かれたような嵩高い形状を有し、従って製品は容易に濾過されることができ、それは粉砕時に静電荷を得る傾向を持たず、その流動性は工業的加工及び拡大のために好適にさせる。
本発明の教示によれば、テルミサルタン型Aは、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒から結晶化される。
結晶化のための高沸点溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)を使用する場合、結晶化後の最終製品に残留溶媒が残りやすいことが当業者に良く知られている。
本発明の発明者は、酸を含有する水溶液から(高沸点溶媒からの結晶化によって得られた)テルミサルタンを沈澱する場合、高純度溶媒不含テルミサルタンAが得られることを驚くべきことに発見した。
本発明のさらに別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって製造されたテルミサルタン型Aは溶媒を含有しない。即ち、それは5000ppm未満、好ましくは1000ppm未満のレベルで残留溶媒を含有し、TGAによって測定すると0.5%未満、好ましくは0.3%未満のLOD値を有する。
本発明の好ましい実施態様によれば、水溶液からの沈殿によってテルミサルタン型Aを製造するための方法は、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンと水の混合物を加熱しながら与え;
塩基を添加して所望により不溶性物質を濾過し;
濾液に酸を添加して懸濁液を形成し、撹拌し;そして、
沈澱された結晶を単離する、
ことを含む。
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンと水の混合物を加熱しながら与え;
塩基を添加して所望により不溶性物質を濾過し;
濾液に酸を添加して懸濁液を形成し、撹拌し;そして、
沈澱された結晶を単離する、
ことを含む。
本発明の別の実施態様によれば、酸は酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸からなる群から選択される有機酸又は無機酸、それらの組み合わせ、好ましくは酢酸である。
本発明による別の実施態様によれば、テルミサルタンと水の混合物は高温、好ましくは約65℃、より好ましくは約85℃に加熱される。
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒はC1−C4アルコール、水及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは水から選択される。
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶は高温、好ましくは80℃で、所望により真空下で乾燥される。
本発明の別の実施態様によれば、塩基はアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくはアンモニアであり、例えば28%水溶液である。
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって得られたテルミサルタン型Aは99.5%に等しいか又はそれより大きい純度を有し、好ましくはそれは99.8%に等しいか又はそれより大きい純度を有し、それは医薬組成物のために好適にさせる。
実験方法:
光学顕微鏡:
光学顕微鏡写真はUPlan FI対物レンズ及びC−3030 Zoomデジタルカメラ(Olympus)を備えたOlympus BX50を使用して撮られた。ソフトウェア:DPSoft version 3.1。
光学顕微鏡:
光学顕微鏡写真はUPlan FI対物レンズ及びC−3030 Zoomデジタルカメラ(Olympus)を備えたOlympus BX50を使用して撮られた。ソフトウェア:DPSoft version 3.1。
平均粒子サイズ測定:
粒子サイズはMalvern Hydro G循環セルを備えたMalvern model Mastersizer 2000によって測定された。キャリア:液体:水。
システム説明:測定範囲:0.02〜2000μm。精度:Dv50で1%。光源:赤色光ヘリウムネオンレーザ。青色光ソリッドステート光源。
粒子サイズはMalvern Hydro G循環セルを備えたMalvern model Mastersizer 2000によって測定された。キャリア:液体:水。
システム説明:測定範囲:0.02〜2000μm。精度:Dv50で1%。光源:赤色光ヘリウムネオンレーザ。青色光ソリッドステート光源。
粉末X線回折データ(XRPD):
粉末X線回折データ(XRPD)はPHILIPS X線回折計model PW1050−70を使用して取得された。システム説明:Kα1=1.54178Å,V=40kV,I=28mA、ディバージョンスリット=1°、レシービングスリット=0.2mm、スキャッタリングスリット=1°、Graphiteモノクロメータを用いる。
粉末X線回折データ(XRPD)はPHILIPS X線回折計model PW1050−70を使用して取得された。システム説明:Kα1=1.54178Å,V=40kV,I=28mA、ディバージョンスリット=1°、レシービングスリット=0.2mm、スキャッタリングスリット=1°、Graphiteモノクロメータを用いる。
熱質量分析(TGA):
熱質量分析はTGAオートサンプラー及び質量流コントローラーを備えたTA装置熱質量分析器model Q500を使用することによって実施された。
熱質量分析はTGAオートサンプラー及び質量流コントローラーを備えたTA装置熱質量分析器model Q500を使用することによって実施された。
示差走査熱量測定(DSC)
示差走査熱量測定(DSC)はUniversalソフトウェアversion 3.88を有するTA装置model Q1000で実行された。試料はクリンプされた40μlアルミニウムパン内で分析された。全ての試料に対する加熱速度は5℃/分であった。
示差走査熱量測定(DSC)はUniversalソフトウェアversion 3.88を有するTA装置model Q1000で実行された。試料はクリンプされた40μlアルミニウムパン内で分析された。全ての試料に対する加熱速度は5℃/分であった。
嵩密度:
嵩密度はタップされた密度試験器デュアルプラットフォームmodel VanKel 50−2300(Varian Inc.)を使用して測定された。
嵩密度はタップされた密度試験器デュアルプラットフォームmodel VanKel 50−2300(Varian Inc.)を使用して測定された。
システム仕様、スピード:1分あたり300タップの通常速度、精度:実際の設定±1タップ、ドロップ高さ:14±2mm、プラットフォーム回転:5−15回転/分。
HPLC分析:
カラム:Inertsil ODS−3,5μ,250×4.6mm(GL Sciences Cat.No.:5020−01732)。移動相:1.0リットルあたり10mlのトリエチルアミンを含有する70%メタノール及び30%水、pHは燐酸を使用して3.0に調整された。流速:1ml/分;UV検出:226nm;オーブン温度:35℃。
カラム:Inertsil ODS−3,5μ,250×4.6mm(GL Sciences Cat.No.:5020−01732)。移動相:1.0リットルあたり10mlのトリエチルアミンを含有する70%メタノール及び30%水、pHは燐酸を使用して3.0に調整された。流速:1ml/分;UV検出:226nm;オーブン温度:35℃。
参 照 例 1
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた1000ml三ッ口丸底フラスコにおいて、4−[(1,4′−ジメチル−2′−プロピル[2,6′−ビ−1H−ベンズイミダゾール]−1′−イル)メチル]−[1,1′−ビフェニル]−2−カルボン酸メチルエステル(50g,0.095モル)を充填し、メタノール(300ml)を添加した後、水(26ml)及び47%NaOH溶液(27ml)を添加した。混合物は2時間還流された。溶媒の一部を蒸発し、水(500ml)を85℃で小分けして添加し、溶液を与えた。不溶性物質は濾過によって除去され、混合物は水(75ml)における酢酸(31.7ml)の溶液で中和された。かくして得られた粗製テルミサルタンケーキは濾過によって収集され、水で洗浄されて150gの湿潤テルミサルタンを得た。それは真空下で乾燥され、98.6%の収率で97%の純度を有する48gの粗製品を得た。
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた1000ml三ッ口丸底フラスコにおいて、4−[(1,4′−ジメチル−2′−プロピル[2,6′−ビ−1H−ベンズイミダゾール]−1′−イル)メチル]−[1,1′−ビフェニル]−2−カルボン酸メチルエステル(50g,0.095モル)を充填し、メタノール(300ml)を添加した後、水(26ml)及び47%NaOH溶液(27ml)を添加した。混合物は2時間還流された。溶媒の一部を蒸発し、水(500ml)を85℃で小分けして添加し、溶液を与えた。不溶性物質は濾過によって除去され、混合物は水(75ml)における酢酸(31.7ml)の溶液で中和された。かくして得られた粗製テルミサルタンケーキは濾過によって収集され、水で洗浄されて150gの湿潤テルミサルタンを得た。それは真空下で乾燥され、98.6%の収率で97%の純度を有する48gの粗製品を得た。
実 施 例 1
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた500ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(15g)をDMSO(290ml)に溶解した。溶液を油浴を使用して65℃に加熱し、25℃に冷却させた。数日後、生じた結晶を濾過し、新鮮な水で洗浄し、真空下で100℃で乾燥し、77%の収率で99.5%の純度を有する11.55gのテルミサルタン型Aを得た(HPLCによる)。
乾燥強さによって、様々なバッチの乾燥された材料は500〜1000ppmの範囲の残留DMSOレベルを含有し、TGAによって測定すると0.2〜0.3%の範囲のLOD値を有していた。
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた500ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(15g)をDMSO(290ml)に溶解した。溶液を油浴を使用して65℃に加熱し、25℃に冷却させた。数日後、生じた結晶を濾過し、新鮮な水で洗浄し、真空下で100℃で乾燥し、77%の収率で99.5%の純度を有する11.55gのテルミサルタン型Aを得た(HPLCによる)。
乾燥強さによって、様々なバッチの乾燥された材料は500〜1000ppmの範囲の残留DMSOレベルを含有し、TGAによって測定すると0.2〜0.3%の範囲のLOD値を有していた。
得られた固形材料は塊を含有し、それは通常の粉砕機によって容易に粉砕されることができた。得られた粉砕材料は改良された流動性を有し、従ってそれは粉砕時に静電荷を得る傾向を持たない自由に流動する結晶粉末である。それは約0.3g/mlの嵩密度を有する。
粒子サイズ分布は、D(v,0.1)=1.60μ;D(v,0.2)=2.25μ;D(v,0.5)=4.98μ;D(v,0.8)=11.46μ;D(v,0.9)=16.78μ;D(v,0.95)=22.21μ;D(v,0.98)=29.03μ;D(v,1.0)=52.87μであることが見出された。
生じた材料のXRPDパターンは図4に示され、それは型Aのパターンに類似する。
粒子サイズ分布は、D(v,0.1)=1.60μ;D(v,0.2)=2.25μ;D(v,0.5)=4.98μ;D(v,0.8)=11.46μ;D(v,0.9)=16.78μ;D(v,0.95)=22.21μ;D(v,0.98)=29.03μ;D(v,1.0)=52.87μであることが見出された。
生じた材料のXRPDパターンは図4に示され、それは型Aのパターンに類似する。
実 施 例 2
還流冷却器、温度計及び上部撹拌棒を備えた1リットル三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(15g)及びステアリン酸マグネシウム(0.15g)を水(500ml)に分散した。分散液を80〜90℃に加熱し、4日間撹拌しながら放置した。次いで、混合物を吸引によって濾過し、真空下で50℃で乾燥した(収率84%)。
粒子サイズ分布は、D(v,0.1)=0.35μ;D(v,0.2)=0.85μ;D(v,0.5)=4.33μ;D(v,0.8)=11.90μ;D(v,0.9)=17.48μ;D(v,0.95)=23.03μ;D(v,0.98)=30.08μ;D(v,1.0)=52.87μであることが見出された。
生じた材料のXRPDパターンは図5に示され、それは型Aのパターンに類似する。
還流冷却器、温度計及び上部撹拌棒を備えた1リットル三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(15g)及びステアリン酸マグネシウム(0.15g)を水(500ml)に分散した。分散液を80〜90℃に加熱し、4日間撹拌しながら放置した。次いで、混合物を吸引によって濾過し、真空下で50℃で乾燥した(収率84%)。
粒子サイズ分布は、D(v,0.1)=0.35μ;D(v,0.2)=0.85μ;D(v,0.5)=4.33μ;D(v,0.8)=11.90μ;D(v,0.9)=17.48μ;D(v,0.95)=23.03μ;D(v,0.98)=30.08μ;D(v,1.0)=52.87μであることが見出された。
生じた材料のXRPDパターンは図5に示され、それは型Aのパターンに類似する。
実 施 例 3
ディーンスタークフィッティングを装備した反応容器(トルエン充填)に湿潤テルミサルタン(150g、それは乾燥基準で48gである)、DMF(293ml)及びトルエン(293ml)を充填した。混合物を撹拌し、150℃の油浴中で加熱し、水(約108ml)をディーンスタークフィッティングで収集した。ディーンスタークフィッティングは除去され、溶媒が蒸留された(内部温度が約143℃に上昇している間、約300mlのトルエンの蒸留物が収集された)。熱い混合物は濾過され、熱い濾液はクリアな容器に移された。混合物は撹拌しながら25℃に冷却され、その時間中、結晶化が起こった。撹拌は25℃で1時間維持され、次いで混合物は5℃に冷却された。撹拌は5℃で1時間維持された。結晶は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、80℃で減圧下で乾燥され、75%の収率で99.5%の純度を有する36gの乾燥結晶化されたテルミサルタンを得た。
ディーンスタークフィッティングを装備した反応容器(トルエン充填)に湿潤テルミサルタン(150g、それは乾燥基準で48gである)、DMF(293ml)及びトルエン(293ml)を充填した。混合物を撹拌し、150℃の油浴中で加熱し、水(約108ml)をディーンスタークフィッティングで収集した。ディーンスタークフィッティングは除去され、溶媒が蒸留された(内部温度が約143℃に上昇している間、約300mlのトルエンの蒸留物が収集された)。熱い混合物は濾過され、熱い濾液はクリアな容器に移された。混合物は撹拌しながら25℃に冷却され、その時間中、結晶化が起こった。撹拌は25℃で1時間維持され、次いで混合物は5℃に冷却された。撹拌は5℃で1時間維持された。結晶は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、80℃で減圧下で乾燥され、75%の収率で99.5%の純度を有する36gの乾燥結晶化されたテルミサルタンを得た。
実 施 例 4
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた500ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(58.4g)をDMF(293ml)に懸濁した。懸濁液を油浴を使用して90℃に加熱し、25℃に冷却させた。混合はこの温度で約1時間維持された。次いで、混合物を5℃に冷却し、混合をこの温度で約1時間維持した。固形物は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、真空下で乾燥され、82%の収率で99.9%の純度を有する47.9gの乾燥材料を得た。
粒子サイズ分布は、D(v,0.1)=1.08μ;D(v,0.2)=1.45μ;D(v,0.5)=2.83μ;D(v,0.8)=6.04μ;D(v,0.9)=8.97μ;D(v,0.95)=12.07μ;D(v,0.98)=16.13μ;D(v,1.0)=33.57μであることが見出された。
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた500ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(58.4g)をDMF(293ml)に懸濁した。懸濁液を油浴を使用して90℃に加熱し、25℃に冷却させた。混合はこの温度で約1時間維持された。次いで、混合物を5℃に冷却し、混合をこの温度で約1時間維持した。固形物は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、真空下で乾燥され、82%の収率で99.9%の純度を有する47.9gの乾燥材料を得た。
粒子サイズ分布は、D(v,0.1)=1.08μ;D(v,0.2)=1.45μ;D(v,0.5)=2.83μ;D(v,0.8)=6.04μ;D(v,0.9)=8.97μ;D(v,0.95)=12.07μ;D(v,0.98)=16.13μ;D(v,1.0)=33.57μであることが見出された。
実 施 例 5
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた500ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(15g)をDMA(290ml)に懸濁した。懸濁液を油浴を使用して90℃に加熱し、25℃に冷却させた。混合はこの温度で約1時間維持された。次いで、混合物を5℃に冷却し、混合をこの温度で約1時間維持した。固形物は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、真空下で乾燥され、99.9%の純度を有する乾燥材料を得た。
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた500ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(15g)をDMA(290ml)に懸濁した。懸濁液を油浴を使用して90℃に加熱し、25℃に冷却させた。混合はこの温度で約1時間維持された。次いで、混合物を5℃に冷却し、混合をこの温度で約1時間維持した。固形物は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、真空下で乾燥され、99.9%の純度を有する乾燥材料を得た。
実 施 例 6
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた500ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(15g)をNMP(290ml)に懸濁した。懸濁液を油浴を使用して90℃に加熱し、25℃に冷却させた。混合はこの温度で約1時間維持された。次いで、混合物を5℃に冷却し、混合をこの温度で約1時間維持した。固形物は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、真空下で乾燥され、99.7%の純度を有する乾燥材料を得た。
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた500ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(15g)をNMP(290ml)に懸濁した。懸濁液を油浴を使用して90℃に加熱し、25℃に冷却させた。混合はこの温度で約1時間維持された。次いで、混合物を5℃に冷却し、混合をこの温度で約1時間維持した。固形物は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、真空下で乾燥され、99.7%の純度を有する乾燥材料を得た。
実 施 例 7
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた250ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(9.8g)を撹拌下で水(98ml)と混合し、85℃に加熱し、懸濁液を得た。28%アンモニア溶液(22.5ml)を85℃で小分けして添加した。添加を完了すると、クリアな溶液が得られた。濾過を実施し、熱い濾液をクリアな反応溶器に移した。水(43ml)における酢酸(18.2ml)の溶液を85℃で小分けして添加し、懸濁液を得て、pHを調べた(最適pH値は4〜5の範囲であるべきである)。懸濁液を85℃で15分間撹拌し、濾過した。ケーキを熱い水で洗浄し、80℃で真空下で乾燥し、93%の収率で99.5%の純度を有する9.1gの乾燥沈澱テルミサルタンを得た。
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた250ml三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン(9.8g)を撹拌下で水(98ml)と混合し、85℃に加熱し、懸濁液を得た。28%アンモニア溶液(22.5ml)を85℃で小分けして添加した。添加を完了すると、クリアな溶液が得られた。濾過を実施し、熱い濾液をクリアな反応溶器に移した。水(43ml)における酢酸(18.2ml)の溶液を85℃で小分けして添加し、懸濁液を得て、pHを調べた(最適pH値は4〜5の範囲であるべきである)。懸濁液を85℃で15分間撹拌し、濾過した。ケーキを熱い水で洗浄し、80℃で真空下で乾燥し、93%の収率で99.5%の純度を有する9.1gの乾燥沈澱テルミサルタンを得た。
粉砕前後の粒子サイズ分布の結果を表1に与える。
ここで引用された出版物、特許出願、及び特許を含む全ての参照物は、あたかも各々の参照物が参照として組み入れられて個々にかつ特別に示されかつここにその全体を述べられているかと同じようにここに参照として組み入れられる。
本発明の記載において(特に添付の特許請求の範囲において)用語「一つの(a)」及び「一つの(an)」及び「その(the)」及び同様の指示対象句の使用はここで他に示したり又は明らかに否認しない限り、単数物及び複数物の両方をカバーすることを意図される。用語「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」及び「含む(containing)」は他に示さない限り、範囲を設定しないオープンエンドの用語(即ち、「含むが、限定されない」を意味する。ここに記載された値の範囲の列挙はここで他に示さない限り、範囲内にある各別個の値に個々に言及する略記法として作用することを意図されているにすぎず、各別個の値はあたかもそれがここに個々に列挙されているかのように明細書に組み入れられる。ここに記載された全ての方法はここで示さない限り又は他に明らかに否認しない限り、いかなる好適な順序でも実施されることができる。ここに与えられたいかなるかつ全ての実施例及び例示的言語(例えば「例えば(such as)」)の使用は本発明を良好に示すためだけを意図され、他に主張しない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。明細書中の言語は本発明の実施に不可欠なものとして主張されない要素を示すものとして考えられるべきではない。
本発明の好ましい実施態様は本発明を実施するための発明者に知られたベストモードを含めてここに記載される。それらの好ましい実施態様の変形は前述の記載を読めば当業者には明らかになるだろう。本発明者はかかる変形を適切に採用することを当業者に期待し、本発明者は本発明がここに特別に記載された以外の方法で実施されることを意図する。従って、本発明は適用可能な法律によって認められるようなここに添付された特許請求の範囲に列挙された主題の全ての変形及び均等物を含む。さらに、その全ての可能な変形における上記要素の組み合わせはここで他に示さない限り又は明らかに否認しない限り、本発明によって包含される。
Claims (34)
- 医薬配合物のために好適なテルミサルタン型Aを含む結晶質固体であって、改良された流動性、その結晶化媒体からの濾過の容易性を有し、さらに粉砕時に静電荷を得る低い傾向を有することを特徴とする結晶質固体。
- ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、水、及びそれらの混合物からなる群から選択された極性有機溶媒からのテルミサルタンの結晶化によって、請求項1に記載のテルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための方法。
- 光学顕微鏡によって測定すると、約100μmより短い最長寸法を有する斜方晶系結晶の実質量を有することを特徴とする、DMSOからの結晶化によって製造された請求項1に記載のテルミサルタン型Aを含む結晶質固体。
- 約0.3g/mlの嵩密度を有することをさらに特徴とする請求項3に記載のテルミサルタン型Aを含む結晶質固体。
- DMSOからの結晶化によってテルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項2に記載の方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンをDMSOにおいて混合物を高温に加熱しながら溶解し;
結晶化を可能とするために十分な時間、溶液を冷却し、そして
結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する、
ことを含む方法。 - テルミサルタン型Aを含む結晶質固体が1000ppm未満のレベルで残留DMSOを含有する請求項5に記載の方法。
- テルミサルタン型Aを含む結晶質固体がTGAによって測定すると0.3%未満のLOD値を有する請求項5に記載の方法。
- 水からの結晶化によってテルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項2に記載の方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンを、所望によりステアリン酸マグネシウムを添加した熱水中に分散し;
長時間、例えば約4日間、高温で撹拌し;
徐々に(例えばゆっくりと)周囲温度に冷却し;そして
濾過及び乾燥によって結晶を単離する、
ことを含む方法。 - テルミサルタン型Aを含む結晶質固体が約0.22g/mlの嵩密度を有することを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 熱水の温度が約80〜90℃である請求項8に記載の方法。
- ステアリン酸マグネシウムの量が約1〜2%である請求項8に記載の方法。
- 乾燥テルミサルタンを使用する極性溶媒からの結晶化によってテルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項2に記載の方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた乾燥テルミサルタンの混合物を極性有機溶媒において高温に加熱しながら与え;
結晶化を可能とするために十分な時間、混合物を冷却し;
結晶を濾過し、洗浄し、所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法。 - 極性有機溶媒がN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、及びN−メチル−2−ピロリドン(NMP)からなる群から選択される請求項12に記載の方法。
- 極性有機溶媒におけるテルミサルタンの溶液が約90℃の高温に加熱される、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項12に記載の方法。
- 得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がC1−C4アルコール、水、及びその混合物から選択される、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項12に記載の方法。
- 得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がエタノールである、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項15に記載の方法。
- 湿潤テルミサルタンを使用する極性有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)からの結晶化によって請求項2に記載のテルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られた湿潤テルミサルタンを、トルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散し;
分散液を高温に加熱し、ディーンスタークフィッティングによってこの温度で水を回収し;
トルエンを蒸留して熱い混合物を濾過し;
混合物を十分に冷却し、結晶を濾過し;そして
結晶を有機溶媒で洗浄し、結晶を所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法。 - 湿潤テルミサルタンがトルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散され、約143℃の内部温度に加熱される、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項17に記載の方法。
- 得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がC1−C4アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される、テルミサルタン型Aを製造するための請求項17に記載の方法。
- 得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がエタノールである、テルミサルタン型Aを製造するための請求項19に記載の方法。
- 水溶液からの沈澱によって製造された、請求項1に記載のテルミサルタン型Aを含む結晶質固体であって、針の形ではなく嵩高い形である結晶形状を有し、その形状が医薬組成物のために好適にさせていることを特徴とする結晶質固体。
- 水溶液からの沈殿によって請求項21に記載のテルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための方法であって、
参照例1に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンと水の混合物を加熱しながら与え;
塩基を添加して所望により不溶性物質を濾過し;
濾液に酸を添加して懸濁液を形成し、撹拌し;そして、
沈澱された結晶を単離する、
ことを含む方法。 - テルミサルタンの水溶液が約85℃の高温に加熱される、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項22に記載の方法。
- 得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がC1−C4アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項22に記載の方法。
- 得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒が水である、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項24に記載の方法。
- 塩基がアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項22に記載の方法。
- 塩基が28%アンモニア溶液である、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項26に記載の方法。
- 酸が酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有機酸又は無機酸である、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項22に記載の方法。
- 酸が酢酸である、テルミサルタン型Aを含む結晶質固体を製造するための請求項28に記載の方法。
- 98%に等しいか又はそれより大きい純度を有するテルミサルタン型A。
- 99.5%に等しいか又はそれより大きい純度を有するテルミサルタン型A。
- 粒子の90%が60ミクロン以下の直径を有する、即ちd(0.9)が60ミクロン以下であるテルミサルタン型A。
- 粒子の90%が18ミクロン以下の直径を有する、即ちd(0.9)が18ミクロン以下であるテルミサルタン型A。
- 請求項1に記載のテルミサルタン型Aを含む結晶質固体及び医薬的に受容可能な賦形剤及び添加剤を含む医薬組成物。
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