JPH08333364A - ｄ４ Ｔ多形フォームＩ方法 - Google Patents
ｄ４ Ｔ多形フォームＩ方法Info
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- JPH08333364A JPH08333364A JP8142457A JP14245796A JPH08333364A JP H08333364 A JPH08333364 A JP H08333364A JP 8142457 A JP8142457 A JP 8142457A JP 14245796 A JP14245796 A JP 14245796A JP H08333364 A JPH08333364 A JP H08333364A
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＡＩＤＳ治療への適用が承認されているｄ4
Ｔの多形形態のうち、最も安定した多形フォームＩを選
択的に製造することが要望されている。 【解決手段】 多形フォームＩ、IIおよびIII の混合物
について、選定された有機溶媒を使用し、かつ制御され
た冷却プロセスを適用する本発明の新規な方法によっ
て、上記課題が解決された。
Ｔの多形形態のうち、最も安定した多形フォームＩを選
択的に製造することが要望されている。 【解決手段】 多形フォームＩ、IIおよびIII の混合物
について、選定された有機溶媒を使用し、かつ制御され
た冷却プロセスを適用する本発明の新規な方法によっ
て、上記課題が解決された。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ｄ4 Ｔ多形フォー
ムＩ，ＩＩおよびＩＩＩの１種またはそれ以上を含有す
る混合物からｄ4 Ｔ多形フォームＩを得る方法に関す
る。
ムＩ，ＩＩおよびＩＩＩの１種またはそれ以上を含有す
る混合物からｄ4 Ｔ多形フォームＩを得る方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】化合物ｄ4 Ｔ（２’，３’−ジデヒドロ
−３’−デオキシチミジン）はＡＩＤＳの治療での使用
について認可を得ている。この薬物はＵＳＡＮによりス
タブジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）と命名され、ゼリト
（Ｚｅｒｉｔ、登録商標）として市販されている。構造
は次のとおりである。
−３’−デオキシチミジン）はＡＩＤＳの治療での使用
について認可を得ている。この薬物はＵＳＡＮによりス
タブジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）と命名され、ゼリト
（Ｚｅｒｉｔ、登録商標）として市販されている。構造
は次のとおりである。
【０００３】
【化１】
【０００４】この化合物の合成およびその生物活性は、
Ｔ．Ｓ．Ｌｉｎ等の米国特許第４，９７８，６５５号
（１９９０年１２月１８日許可）に記載されている。ｄ
4 Ｔのその他の製法は文献例えばＳｔａｒｒｅｔｔ，Ｊ
ｒ．等の米国特許第４，９０４，７７０号（１９９０年
２月２７日許可）に報告されている。臨床試験用のｄ4
Ｔの大型バッチロットの製造過程で、化合物の溶解度が
ロット毎で著しく変わることが判明するという問題に遭
遇していた。溶解度の相違は異なった多形フォームに一
致しているので、更に検討するとｄ4 Ｔの固体状態の形
態が３種すなわちフォームＩ，ＩＩおよびＩＩＩと称す
る形態が存在することが明らかとなった。フォームＩお
よびＩＩは無水の多形であり、一方フォームＩＩＩは水
和され〔（ｄ4 Ｔ）3 ・Ｈ2 Ｏ〕、フォームＩおよびＩ
Ｉとの仮像多形である。固体状態転移の研究を湿度、熱
および真空の種々の応力条件下に行った。フォーム（Ｆ
ｏｒｍ）Ｉは安定であり、他の多形形態への転移を示さ
ない。これにより、他の形態と関連して、その熱力学的
安定性が一層大きいことが実証された。しか、フォーム
ＩＩＩは真空下８０℃で２４時間加熱したときにのみフ
ォームＩに変換された。
Ｔ．Ｓ．Ｌｉｎ等の米国特許第４，９７８，６５５号
（１９９０年１２月１８日許可）に記載されている。ｄ
4 Ｔのその他の製法は文献例えばＳｔａｒｒｅｔｔ，Ｊ
ｒ．等の米国特許第４，９０４，７７０号（１９９０年
２月２７日許可）に報告されている。臨床試験用のｄ4
Ｔの大型バッチロットの製造過程で、化合物の溶解度が
ロット毎で著しく変わることが判明するという問題に遭
遇していた。溶解度の相違は異なった多形フォームに一
致しているので、更に検討するとｄ4 Ｔの固体状態の形
態が３種すなわちフォームＩ，ＩＩおよびＩＩＩと称す
る形態が存在することが明らかとなった。フォームＩお
よびＩＩは無水の多形であり、一方フォームＩＩＩは水
和され〔（ｄ4 Ｔ）3 ・Ｈ2 Ｏ〕、フォームＩおよびＩ
Ｉとの仮像多形である。固体状態転移の研究を湿度、熱
および真空の種々の応力条件下に行った。フォーム（Ｆ
ｏｒｍ）Ｉは安定であり、他の多形形態への転移を示さ
ない。これにより、他の形態と関連して、その熱力学的
安定性が一層大きいことが実証された。しか、フォーム
ＩＩＩは真空下８０℃で２４時間加熱したときにのみフ
ォームＩに変換された。
【０００５】異なった結晶構造で生成する能力は多形と
して知られ、多くの有機化合物ならびに医薬品で生じる
ことが知られている。これらの異なった結晶形態は「多
形変化」または「多形」として知られ、結晶状態でのみ
認められる。多形変化は同一の化学組成を有している
が、これらの多形変化は結晶固体状態のパッキング、幾
何配位、およびその他の性状特性が異なっている。それ
なりに、これらの変化は異なった固体状態物理的性質例
えば形状、色、密度、硬度、変形性、安定性、溶解特性
等を有することがある。有機薬物分子の多形およびその
結果については、医薬品分野の当業者により認知されて
いるところである。一例として、Ｇｏｒｄｅｎ等の米国
特許第４，４７６，２４８号（１９８４年１０月７日許
可）には、新しい結晶形態の薬物イブプロフェン、なら
びにその製法が開示され、特許請求されている。この新
しい結晶形態はイブフロフェンの生産性を改善すると報
告されている。
して知られ、多くの有機化合物ならびに医薬品で生じる
ことが知られている。これらの異なった結晶形態は「多
形変化」または「多形」として知られ、結晶状態でのみ
認められる。多形変化は同一の化学組成を有している
が、これらの多形変化は結晶固体状態のパッキング、幾
何配位、およびその他の性状特性が異なっている。それ
なりに、これらの変化は異なった固体状態物理的性質例
えば形状、色、密度、硬度、変形性、安定性、溶解特性
等を有することがある。有機薬物分子の多形およびその
結果については、医薬品分野の当業者により認知されて
いるところである。一例として、Ｇｏｒｄｅｎ等の米国
特許第４，４７６，２４８号（１９８４年１０月７日許
可）には、新しい結晶形態の薬物イブプロフェン、なら
びにその製法が開示され、特許請求されている。この新
しい結晶形態はイブフロフェンの生産性を改善すると報
告されている。
【０００６】多形の問題は、医薬品開発プロセスでの十
分に理解され、重大な局面である。予想し得る効能、溶
解特性および安定性（バルクおよび投薬段階）を有する
固体状態剤形を調製するために、物質のいずれかの固体
状態の形態およびそれぞれの固体状態安定性、溶解性お
よび熱力学特性の存在を定めることが必要である。従っ
て、開発のために適切な形態を選定することができる。
これらの要因のすべてをｄ4 Ｔの開発で考究した。フォ
ームＩは、熱力学的に最も安定した形態であり、フォー
ムＩＩまたはＩＩＩへの固体状態変換の傾向を伴わない
ことが判明し、これはゼリト（Ｚｅｒｉｔ）（登録商
標）として市販されている固体形態である。
分に理解され、重大な局面である。予想し得る効能、溶
解特性および安定性（バルクおよび投薬段階）を有する
固体状態剤形を調製するために、物質のいずれかの固体
状態の形態およびそれぞれの固体状態安定性、溶解性お
よび熱力学特性の存在を定めることが必要である。従っ
て、開発のために適切な形態を選定することができる。
これらの要因のすべてをｄ4 Ｔの開発で考究した。フォ
ームＩは、熱力学的に最も安定した形態であり、フォー
ムＩＩまたはＩＩＩへの固体状態変換の傾向を伴わない
ことが判明し、これはゼリト（Ｚｅｒｉｔ）（登録商
標）として市販されている固体形態である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】従って、本発明の目的は、ｄ4 ＴフォームＩ
を確実に、都合よく、かつ再現可能なように製造し得る
ことにある。本発明は、ｄ4 Ｔ多形フォームＩ，ＩＩお
よびＩＩＩの１種またはそれ以上を含有する混合物から
ｄ4 Ｔ多形フォーム（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ Ｆｏｒ
ｍ）を製造する方法に関し、本発明の方法は、（ａ）混
合物を無水条件下に有機溶媒に溶解して少なくとも約６
５℃の温度で飽和溶液を形成させ、而して前記溶媒はメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、アセトニトリルおよび酢酸エチルからなる群か
ら選択され、（ｂ）実質的に純粋な結晶性ｄ4 Ｔ多形フ
ォームＩの沈殿が実質的に完了するまで、溶液を冷却し
ながら連続してかくはんし、但し、冷却速度は約４０℃
の溶液温度に達するまで約２０℃／時間を超えることが
なく、そして（ｃ）実質的に純粋な結晶性ｄ4 Ｔ多形フ
ォームＩを採取することを特徴とする上記製法。
めの手段】従って、本発明の目的は、ｄ4 ＴフォームＩ
を確実に、都合よく、かつ再現可能なように製造し得る
ことにある。本発明は、ｄ4 Ｔ多形フォームＩ，ＩＩお
よびＩＩＩの１種またはそれ以上を含有する混合物から
ｄ4 Ｔ多形フォーム（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ Ｆｏｒ
ｍ）を製造する方法に関し、本発明の方法は、（ａ）混
合物を無水条件下に有機溶媒に溶解して少なくとも約６
５℃の温度で飽和溶液を形成させ、而して前記溶媒はメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、アセトニトリルおよび酢酸エチルからなる群か
ら選択され、（ｂ）実質的に純粋な結晶性ｄ4 Ｔ多形フ
ォームＩの沈殿が実質的に完了するまで、溶液を冷却し
ながら連続してかくはんし、但し、冷却速度は約４０℃
の溶液温度に達するまで約２０℃／時間を超えることが
なく、そして（ｃ）実質的に純粋な結晶性ｄ4 Ｔ多形フ
ォームＩを採取することを特徴とする上記製法。
【０００８】好適な態様は、工程（ａ）が溶液にｄ4 Ｔ
多形フォームＩの種結晶を加えることを更に包含する方
法である。別の好適な態様は、溶媒がイソプロパノール
である方法である。他の好適な態様は、工程（ｂ）での
冷却が、溶液温度１５分で約１０℃低下させ、溶液を約
１時間得られた温度に保持し、この操作を約４０℃の溶
液温度に達するまでくり返し、そして更に溶液温度を実
質的に純粋な結晶性ｄ4 Ｔ多形フォームＩの沈降が実質
的に完了するまで低下させることを包含する方法であ
る。別の好適な態様は、工程（ｂ）での冷却が、溶液温
度を約３０分〜１時間で７５−８２℃乃至６５−７５℃
の溶液温度に低下させ、更に追加して２−３時間の間温
度を約４０−４５℃に低下させ、次に温度を迅速に約−
５℃乃至５℃に低下させることを包含する方法である。
多形フォームＩの種結晶を加えることを更に包含する方
法である。別の好適な態様は、溶媒がイソプロパノール
である方法である。他の好適な態様は、工程（ｂ）での
冷却が、溶液温度１５分で約１０℃低下させ、溶液を約
１時間得られた温度に保持し、この操作を約４０℃の溶
液温度に達するまでくり返し、そして更に溶液温度を実
質的に純粋な結晶性ｄ4 Ｔ多形フォームＩの沈降が実質
的に完了するまで低下させることを包含する方法であ
る。別の好適な態様は、工程（ｂ）での冷却が、溶液温
度を約３０分〜１時間で７５−８２℃乃至６５−７５℃
の溶液温度に低下させ、更に追加して２−３時間の間温
度を約４０−４５℃に低下させ、次に温度を迅速に約−
５℃乃至５℃に低下させることを包含する方法である。
【０００９】市販品を製造するためにｄ4 Ｔを大規模に
市販するに当り、ロット毎に溶解度に変化があり、これ
が多形ｄ4 ＴフォームＩ，ＩＩおよびＩＩＩの１種また
はそれ以上の存在に帰因することが見い出された。この
問題は従来認められていなかったし、通例の製造または
精製操作によっては軽減されてはいなかった。初期の医
薬物質特性研究では、異なったロット、源および再結晶
方法から得られるｄ4 Ｔについての若干異なった溶解度
の差異を示していた。粉末Ｘ線回析パターンも異なって
いることがわかっていた。更に研究すると、３種の異な
った多形フォームＩ，ＩＩおよびＩＩＩの存在が確認さ
れ、そしてフォームを製造するための予備的な方法が同
定された。当初、フォームＩは温い、高濃度のｄ4 Ｔ水
溶液の徐冷によって単離された。次いで、フォームＩＩ
は溶媒例えばエタノールまたはイソプロパノール中のｄ
4 Ｔの熱、濃度溶液の急速冷却により製造することがで
きた。しかし、この種の結晶化は時にはフォームＩおよ
びＩＩの混合物を生成した。フォームＩＩＩ、すなわち
水和物は当初ｄ4 Ｔの濃アルカリ性水溶液に塩酸を添加
することによって単離されていた。フォームＩ，ＩＩお
よびＩＩＩは、以下の表１に示した回析角度（すなわ
ち、角度、２Θ）および相対強度（すなわち、％Ｉ／Ｉ
0 ）を示している特徴のあるＸ線回析パターンによって
最もよく区別することができる。
市販するに当り、ロット毎に溶解度に変化があり、これ
が多形ｄ4 ＴフォームＩ，ＩＩおよびＩＩＩの１種また
はそれ以上の存在に帰因することが見い出された。この
問題は従来認められていなかったし、通例の製造または
精製操作によっては軽減されてはいなかった。初期の医
薬物質特性研究では、異なったロット、源および再結晶
方法から得られるｄ4 Ｔについての若干異なった溶解度
の差異を示していた。粉末Ｘ線回析パターンも異なって
いることがわかっていた。更に研究すると、３種の異な
った多形フォームＩ，ＩＩおよびＩＩＩの存在が確認さ
れ、そしてフォームを製造するための予備的な方法が同
定された。当初、フォームＩは温い、高濃度のｄ4 Ｔ水
溶液の徐冷によって単離された。次いで、フォームＩＩ
は溶媒例えばエタノールまたはイソプロパノール中のｄ
4 Ｔの熱、濃度溶液の急速冷却により製造することがで
きた。しかし、この種の結晶化は時にはフォームＩおよ
びＩＩの混合物を生成した。フォームＩＩＩ、すなわち
水和物は当初ｄ4 Ｔの濃アルカリ性水溶液に塩酸を添加
することによって単離されていた。フォームＩ，ＩＩお
よびＩＩＩは、以下の表１に示した回析角度（すなわ
ち、角度、２Θ）および相対強度（すなわち、％Ｉ／Ｉ
0 ）を示している特徴のあるＸ線回析パターンによって
最もよく区別することができる。
【００１０】
【表１】
【００１１】混合物からいずれかの形態を区別する特徴
のある回析角度２Θは、フォームＩについては１９．１
°；フォームＩＩについては１１．２°および１８．６
°；そしてフォームＩＩＩについては６．５°、７．３
°および１５．５°である。表１のかかるデータは、
０．２ｍｍサンプルウエルを有するガラススライドに試
料見本をつめ、銅ターゲットＸ線管およびニッケルフィ
ルターを有するＲｉｇａｋｕ Ｇｅｉｇｅｒｆｌｅｘ粉
末回析計を用いて分析することによって得られた。試料
を５°〜４０°２Θで走査した。得られた粉末パターン
を用いて、観察された各回析線について、ピーク回析角
度（２Θ）対ピーク強度比（Ｉ／Ｉ0 ）のテーブルを作
製した。更に、Ｈａｒｔｅ，Ｗ．Ｅ．等、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ．，１７５巻（１）、２９８−３
０４頁（１９９１年）に記載の操作に従って、単一結晶
Ｘ線分析により、以下の表２に示すフォームＩ，ＩＩお
よびＩＩＩについての次のような結晶学的データを得
た。
のある回析角度２Θは、フォームＩについては１９．１
°；フォームＩＩについては１１．２°および１８．６
°；そしてフォームＩＩＩについては６．５°、７．３
°および１５．５°である。表１のかかるデータは、
０．２ｍｍサンプルウエルを有するガラススライドに試
料見本をつめ、銅ターゲットＸ線管およびニッケルフィ
ルターを有するＲｉｇａｋｕ Ｇｅｉｇｅｒｆｌｅｘ粉
末回析計を用いて分析することによって得られた。試料
を５°〜４０°２Θで走査した。得られた粉末パターン
を用いて、観察された各回析線について、ピーク回析角
度（２Θ）対ピーク強度比（Ｉ／Ｉ0 ）のテーブルを作
製した。更に、Ｈａｒｔｅ，Ｗ．Ｅ．等、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ．，１７５巻（１）、２９８−３
０４頁（１９９１年）に記載の操作に従って、単一結晶
Ｘ線分析により、以下の表２に示すフォームＩ，ＩＩお
よびＩＩＩについての次のような結晶学的データを得
た。
【００１２】
【表２】
【００１３】このデータは、フォームＩについての先の
Ｈａｒｔｅの刊行物に提示されたデータ、ならびにフォ
ームＩＩについてＧｕｒｓｋａｙａ，Ｇ．Ｖ．等、Ｍｏ
ｌｅｋｕｌｙａｒｎａｙａ Ｂｉｏｌｏｇｉｙａ，２５
巻（２）、４８３−９１頁（１９９１年）（ロシア
語）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒ
ｐ．に翻訳、４０１−０８頁に提示されたデータと一致
する。大規模にｄ4 Ｔを製造するための典型的な反応式
を以下の図Ａに示す。
Ｈａｒｔｅの刊行物に提示されたデータ、ならびにフォ
ームＩＩについてＧｕｒｓｋａｙａ，Ｇ．Ｖ．等、Ｍｏ
ｌｅｋｕｌｙａｒｎａｙａ Ｂｉｏｌｏｇｉｙａ，２５
巻（２）、４８３−９１頁（１９９１年）（ロシア
語）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒ
ｐ．に翻訳、４０１−０８頁に提示されたデータと一致
する。大規模にｄ4 Ｔを製造するための典型的な反応式
を以下の図Ａに示す。
【００１４】
【化２】
【００１５】
【化３】
【００１６】
【化４】
【００１７】
【化５】
【００１８】
【化６】
【００１９】
【化７】
【００２０】段階１・・・チミジンからｄ4 Ｔ−Ｉへの
変換 チミジン（３５．０ｋｇＷ、１４４．５モル）をメチレ
ンクロライド（１０５Ｌ）にスラリーとする。スラリー
にピリジン（４５．９ｋｇＷ、５８０．３モル）を加
え、次いでスラリー濃度を２０〜３５℃に維持しながら
メチレンクロライド（８．８Ｌ）で洗いすすぎする。メ
タンスルホニルクロライド（４８．３ｋｇＷ、４２１．
６モル）をメチレンクロライド（４．６Ｌ）で希釈す
る。溶液を２０〜３０℃でスラリーに加え、次にメチレ
ンクロライド（２２．１Ｌ）で洗いすすぎする。得られ
た溶液を約１０〜２０時間２０〜３５℃に保持する。保
持期間中に沈殿が形成する。保持期間完了時に、反応混
合物に水（４．６Ｌ）を加える。次に、バッチ温度を約
３０℃に調節する。別の容器に水（５９５Ｌ）を加え、
そして温度を約２５℃に調節する。反応混合物を約１５
分間かけて水に加え、次に温度を２３〜３５℃に維持し
ながら水で洗いすすぎする。得られたスラリーをかくは
んし、そしてスラリーのｐＨを１２Ｎ塩酸（約３．０
Ｌ）を加えて２．５〜２．７に調節する。スラリー温度
を約２５℃に調節し、そして混合物を約２時間かくはん
する。スラリー生成物を濾過し、まず水で、次にメチレ
ンクロライド、最後に水で洗う。フィルターを約４時間
温窒素で吹きつけする。湿潤生成物ケーキを空気炉で４
５−５０℃でＬＯＤ（すなわち、乾燥損失）＜１％に乾
燥する。ｄ4 Ｔ約５０−５３ｋｇＷ（すなわち、理論収
量の８７−９２％）が得られる。
変換 チミジン（３５．０ｋｇＷ、１４４．５モル）をメチレ
ンクロライド（１０５Ｌ）にスラリーとする。スラリー
にピリジン（４５．９ｋｇＷ、５８０．３モル）を加
え、次いでスラリー濃度を２０〜３５℃に維持しながら
メチレンクロライド（８．８Ｌ）で洗いすすぎする。メ
タンスルホニルクロライド（４８．３ｋｇＷ、４２１．
６モル）をメチレンクロライド（４．６Ｌ）で希釈す
る。溶液を２０〜３０℃でスラリーに加え、次にメチレ
ンクロライド（２２．１Ｌ）で洗いすすぎする。得られ
た溶液を約１０〜２０時間２０〜３５℃に保持する。保
持期間中に沈殿が形成する。保持期間完了時に、反応混
合物に水（４．６Ｌ）を加える。次に、バッチ温度を約
３０℃に調節する。別の容器に水（５９５Ｌ）を加え、
そして温度を約２５℃に調節する。反応混合物を約１５
分間かけて水に加え、次に温度を２３〜３５℃に維持し
ながら水で洗いすすぎする。得られたスラリーをかくは
んし、そしてスラリーのｐＨを１２Ｎ塩酸（約３．０
Ｌ）を加えて２．５〜２．７に調節する。スラリー温度
を約２５℃に調節し、そして混合物を約２時間かくはん
する。スラリー生成物を濾過し、まず水で、次にメチレ
ンクロライド、最後に水で洗う。フィルターを約４時間
温窒素で吹きつけする。湿潤生成物ケーキを空気炉で４
５−５０℃でＬＯＤ（すなわち、乾燥損失）＜１％に乾
燥する。ｄ4 Ｔ約５０−５３ｋｇＷ（すなわち、理論収
量の８７−９２％）が得られる。
【００２１】段階ＩＩ・・・ｄ4 Ｔ−Ｉからｄ4 Ｔ−Ｉ
Ｉへの変換 ｄ4 Ｔの当初の部分（２７．０ｋｇＷ、６７．８モル）
を水（６３Ｌ、約３５℃）および３０％水酸化ナトリウ
ム（２０．７Ｌ）溶液に溶解し、そして３０〜３５℃で
約１０分間かくはんしながら保持する。次に、１０アリ
コートのｄ4 Ｔ−Ｉ（各６．３ｋｇＷ；６３ｋｇＷ〔１
５８．１モル〕合計）および３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリ
ウム容器（各４．８Ｌ；４８Ｌ〔４７８．８モル〕合
計）を３０〜３５℃で反応混合物に加え、アリコートの
添加の間約１０分間の保持時間をとる。反応混合物を６
８−７２℃に加温し、次に約１時間保持する。ＨＰＬＣ
分析により、反応完了をモニターする。反応完了後、バ
ッチを１０〜１５℃に冷却する。１２Ｎ塩酸の部分量
（各１Ｌ）（合計約９Ｌ）を加えてｐＨ９．６−１０．
０とすることにより、結晶化を誘起する。結晶化が始ま
ると、酸添加を中止し、スラリーを約１５分間かくはん
する。次に、ｐＨ調整を続けて最終ｐＨ６．０−６．５
とする。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、この温
度範囲内に約２時間保持する。スラリーを濾過し、次に
０〜５℃水で洗う。湿潤生成物を空気炉で４５〜５０℃
でＬＯＤ＜０．５％に乾燥する。得られた乾燥生成物収
率はｄ4 Ｔ−ＩＩ ３６−３８ｋｇＷ（すなわち、理論
値の７１−７５％）である。
Ｉへの変換 ｄ4 Ｔの当初の部分（２７．０ｋｇＷ、６７．８モル）
を水（６３Ｌ、約３５℃）および３０％水酸化ナトリウ
ム（２０．７Ｌ）溶液に溶解し、そして３０〜３５℃で
約１０分間かくはんしながら保持する。次に、１０アリ
コートのｄ4 Ｔ−Ｉ（各６．３ｋｇＷ；６３ｋｇＷ〔１
５８．１モル〕合計）および３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリ
ウム容器（各４．８Ｌ；４８Ｌ〔４７８．８モル〕合
計）を３０〜３５℃で反応混合物に加え、アリコートの
添加の間約１０分間の保持時間をとる。反応混合物を６
８−７２℃に加温し、次に約１時間保持する。ＨＰＬＣ
分析により、反応完了をモニターする。反応完了後、バ
ッチを１０〜１５℃に冷却する。１２Ｎ塩酸の部分量
（各１Ｌ）（合計約９Ｌ）を加えてｐＨ９．６−１０．
０とすることにより、結晶化を誘起する。結晶化が始ま
ると、酸添加を中止し、スラリーを約１５分間かくはん
する。次に、ｐＨ調整を続けて最終ｐＨ６．０−６．５
とする。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、この温
度範囲内に約２時間保持する。スラリーを濾過し、次に
０〜５℃水で洗う。湿潤生成物を空気炉で４５〜５０℃
でＬＯＤ＜０．５％に乾燥する。得られた乾燥生成物収
率はｄ4 Ｔ−ＩＩ ３６−３８ｋｇＷ（すなわち、理論
値の７１−７５％）である。
【００２２】段階III ・・・ｄ4 Ｔ−IIからｄ4 Ｔ主要
部（Ｐｒｉｍａｒｙ）への変換 ｄ4 Ｔ−II（１５．０ｋｇＷ、６６．９モル）をジメチ
ルスルホキサイド（６０Ｌ）に溶解し、次に約１８℃に
冷却する。固体カリウムｔ−ブトキサイドをバッチ温度
を１８〜３０℃に維持しながら５アリコート（各３ｋｇ
Ｗ；１５ｋｇＷ〔１３３．８モル〕合計）で溶液に加え
る。各アリコートの添加についで、短い保持期間があ
る。総添加時間は約９０分である。氷酢酸（１．９２
Ｌ、３３．５モル）をバッチに少量ずつ温度を２５℃と
３５℃との間に維持して１−２時間かけて加える。得ら
れた薄いスラリーをメタノール（３．０Ｌ）添加により
再溶解する。再び氷酢酸（１．９２Ｌ、３３．５モル）
をバッチに少量ずつ１〜２時間かけて温度を２５〜３５
℃に維持しながら加える。帯電防止性添加剤５ｐｐｍと
組み合わせたトルエン（６１３．５ｋｇＷ）を用意し、
別個の容器で２０〜２５℃に調節する。あるいはまた、
帯電防止性添加剤を含有するトルエンの市販溶液を用い
ることもできる。（帯電防止性添加剤は安全のためにの
み使用されている。）反応混合物を、最大限の攪拌をし
ながら、２０〜２５℃で約１５分かけて帯電防止性添加
剤を伴うトルエンに加える。反応器をメタノール／トル
エン混合物で洗いすすぎし、次にトルエンで洗いすすぎ
する。得られたスラリーを３時間２０〜２５℃で攪拌
し、次にこれを濾過し、そして濾過ケーキをトルエンで
洗う。フィルターに約５時間温かい窒素を吹きつける。
湿潤生成物ケーキを空気炉で４５〜５０℃で乾燥してト
ルエンを除去する。「塩ケーキ」（ｓａｌｔ ｃａｋ
ｅ）の約２２−２７ｋｇＷ（すなわち、カリウム−ｄ4
Ｔ及び無機塩）が得られる。任意に、湿潤ケーキを次の
工程に直接使用することができる。「塩ケーキ」（４
４．４ｋｇＷ* ）を約２５℃で水（４０Ｌ）に溶解し、
４５分間攪拌する。６Ｎ塩酸をゆっくりと加えて溶液ｐ
Ｈを１０．２〜１０．３に低下させる。得られたスラリ
ーを更に同じ方法でｐＨ６．９〜７．１に調整する。ス
ラリーを０〜５℃に冷却し、この温度範囲を約３時間保
持する。生成物スラリーを濾過し、冷水で洗い、次に冷
イソプロパノールで洗う。湿潤生成物ケーキを空気炉で
４５−５０℃でＬＯＤが＜１％となるまで乾燥する。乾
燥生成物収率はｄ4 Ｔ主要部（Ｐｒｉｍａｒｙ）２１−
２２．５ｋｇＷであり、理論値の７０−７５％を示す。
* 段階III のこの工程は数回の操業から生成された「塩
ケーキ」の合した量を用いて行うこともできる。
部（Ｐｒｉｍａｒｙ）への変換 ｄ4 Ｔ−II（１５．０ｋｇＷ、６６．９モル）をジメチ
ルスルホキサイド（６０Ｌ）に溶解し、次に約１８℃に
冷却する。固体カリウムｔ−ブトキサイドをバッチ温度
を１８〜３０℃に維持しながら５アリコート（各３ｋｇ
Ｗ；１５ｋｇＷ〔１３３．８モル〕合計）で溶液に加え
る。各アリコートの添加についで、短い保持期間があ
る。総添加時間は約９０分である。氷酢酸（１．９２
Ｌ、３３．５モル）をバッチに少量ずつ温度を２５℃と
３５℃との間に維持して１−２時間かけて加える。得ら
れた薄いスラリーをメタノール（３．０Ｌ）添加により
再溶解する。再び氷酢酸（１．９２Ｌ、３３．５モル）
をバッチに少量ずつ１〜２時間かけて温度を２５〜３５
℃に維持しながら加える。帯電防止性添加剤５ｐｐｍと
組み合わせたトルエン（６１３．５ｋｇＷ）を用意し、
別個の容器で２０〜２５℃に調節する。あるいはまた、
帯電防止性添加剤を含有するトルエンの市販溶液を用い
ることもできる。（帯電防止性添加剤は安全のためにの
み使用されている。）反応混合物を、最大限の攪拌をし
ながら、２０〜２５℃で約１５分かけて帯電防止性添加
剤を伴うトルエンに加える。反応器をメタノール／トル
エン混合物で洗いすすぎし、次にトルエンで洗いすすぎ
する。得られたスラリーを３時間２０〜２５℃で攪拌
し、次にこれを濾過し、そして濾過ケーキをトルエンで
洗う。フィルターに約５時間温かい窒素を吹きつける。
湿潤生成物ケーキを空気炉で４５〜５０℃で乾燥してト
ルエンを除去する。「塩ケーキ」（ｓａｌｔ ｃａｋ
ｅ）の約２２−２７ｋｇＷ（すなわち、カリウム−ｄ4
Ｔ及び無機塩）が得られる。任意に、湿潤ケーキを次の
工程に直接使用することができる。「塩ケーキ」（４
４．４ｋｇＷ* ）を約２５℃で水（４０Ｌ）に溶解し、
４５分間攪拌する。６Ｎ塩酸をゆっくりと加えて溶液ｐ
Ｈを１０．２〜１０．３に低下させる。得られたスラリ
ーを更に同じ方法でｐＨ６．９〜７．１に調整する。ス
ラリーを０〜５℃に冷却し、この温度範囲を約３時間保
持する。生成物スラリーを濾過し、冷水で洗い、次に冷
イソプロパノールで洗う。湿潤生成物ケーキを空気炉で
４５−５０℃でＬＯＤが＜１％となるまで乾燥する。乾
燥生成物収率はｄ4 Ｔ主要部（Ｐｒｉｍａｒｙ）２１−
２２．５ｋｇＷであり、理論値の７０−７５％を示す。
* 段階III のこの工程は数回の操業から生成された「塩
ケーキ」の合した量を用いて行うこともできる。
【００２３】段階IV・・・ｄ4 Ｔ主要部からｄ4 Ｔ−Ｆ
Ｐへの変換 ｄ4 Ｔ主要部（１０．０ｋｇＷ、４４．６モル）を活性
炭（１．０ｋｇＷ）およびケイソウ土（２．０ｋｇＷ）
の存在下に還流イソプロパノール（１５０Ｌ）に溶解す
る。混合物を約２０分間還流下に保持し、次に７５−８
０℃に冷却する。カーボンスラリーを炉去し、そして濾
過システムを熱イソプロパノールで洗いすすぎする。濾
液および洗滌液を常圧濃縮して加えるべき溶液の第二部
分の十分な余地を確保する（次の工程での第二部分の製
造を参照）。一方、追加のｄ4 Ｔ主要部（５．０ｋｇ
Ｗ）を活性炭（０．５ｋｇＷ）およびケイソウ土（２．
０ｋｇＷ）の存在下に還流イソプロパノール（７５Ｌ）
に溶解する。還流後、スラリーを濾過する。濾過システ
ムを熱イソプロパノールで洗いすすぎし、濾液と洗いす
すぎ液とを先に用意した濃縮濾液および洗液と合した
（上述したところを参照）。濃縮物が合した溶解量の４
０〜５０％となるまで蒸留を続ける。攪拌した濃縮物を
約２時間０〜５℃に冷却する。得られたスラリーを約２
時間０〜５℃に保持し、次にこれを濾過し、そして生成
物ケーキを冷イソプロパノールで洗う。ケーキを４５−
５０℃でＬＯＤ＜０．５％に真空乾燥し、次に乾燥ケー
キを粉砕する。ｄ4 Ｔ ＦＰ（仕上り新規医薬物質）の
収率は１２．８〜１３．５ｋｇＷ（すなわち、理論値の
８５〜９０％）である。
Ｐへの変換 ｄ4 Ｔ主要部（１０．０ｋｇＷ、４４．６モル）を活性
炭（１．０ｋｇＷ）およびケイソウ土（２．０ｋｇＷ）
の存在下に還流イソプロパノール（１５０Ｌ）に溶解す
る。混合物を約２０分間還流下に保持し、次に７５−８
０℃に冷却する。カーボンスラリーを炉去し、そして濾
過システムを熱イソプロパノールで洗いすすぎする。濾
液および洗滌液を常圧濃縮して加えるべき溶液の第二部
分の十分な余地を確保する（次の工程での第二部分の製
造を参照）。一方、追加のｄ4 Ｔ主要部（５．０ｋｇ
Ｗ）を活性炭（０．５ｋｇＷ）およびケイソウ土（２．
０ｋｇＷ）の存在下に還流イソプロパノール（７５Ｌ）
に溶解する。還流後、スラリーを濾過する。濾過システ
ムを熱イソプロパノールで洗いすすぎし、濾液と洗いす
すぎ液とを先に用意した濃縮濾液および洗液と合した
（上述したところを参照）。濃縮物が合した溶解量の４
０〜５０％となるまで蒸留を続ける。攪拌した濃縮物を
約２時間０〜５℃に冷却する。得られたスラリーを約２
時間０〜５℃に保持し、次にこれを濾過し、そして生成
物ケーキを冷イソプロパノールで洗う。ケーキを４５−
５０℃でＬＯＤ＜０．５％に真空乾燥し、次に乾燥ケー
キを粉砕する。ｄ4 Ｔ ＦＰ（仕上り新規医薬物質）の
収率は１２．８〜１３．５ｋｇＷ（すなわち、理論値の
８５〜９０％）である。
【００２４】得られたｄ4 Ｔは、高純度のｄ4 Ｔを生成
する方法の最終工程の如く熱有機溶媒溶液から通常再結
晶する。方法開発およびスケールアップの過程におい
て、数種の再結晶方式を検討した。当初、パイロットプ
ラント再結晶方法は１時間にわたる７５−８２℃乃至６
５−７５℃の熱イソプロパノール溶液の冷却を包含して
いた。この操作により、フォームIIあるいはフォームＩ
およびIIの混合物が生成したが、これは望ましいもので
はなかった。
する方法の最終工程の如く熱有機溶媒溶液から通常再結
晶する。方法開発およびスケールアップの過程におい
て、数種の再結晶方式を検討した。当初、パイロットプ
ラント再結晶方法は１時間にわたる７５−８２℃乃至６
５−７５℃の熱イソプロパノール溶液の冷却を包含して
いた。この操作により、フォームIIあるいはフォームＩ
およびIIの混合物が生成したが、これは望ましいもので
はなかった。
【００２５】実験室的結晶化実験から、ｄ4 Ｔのイソプ
ロパノール溶液は、急速に冷却すると、フォームIIまた
はフォームＩとIIとの混合物を生成することがわかっ
た。溶解度の検討では、結晶化温度が固体状態形成に限
定的であることがわかった。周囲の温度を超えると、イ
ソプロパノールでの溶解度差が増大し、フォームＩは溶
解性がより低い。この知見を用いて、意外にも、熱イソ
プロパノール溶液の徐冷が実験室で再現性をもってフォ
ームＩ（特にフォームＩ種結晶を結晶化開始のために加
えたときに）を生成するのに見出された。従って、冷却
温度／時間プロフィールを変性させて、その結果、イソ
プロパノール溶液を３０分〜１時間にわたって６５〜７
５℃に冷却し、次に更に２〜３時間にわたって４０〜４
５℃に冷却し、次に急速に−５℃〜５℃に冷却する。変
性再結晶プロセスは一致して、フォームIIおよびIII を
欠除して、フォームＩの形成を結果として生じる。更
に、限定的ではないが、フォームＩ、IIおよびIII の１
種またはそれ以上の混合物を含む熱溶解溶液にフォーム
Ｉの種結晶を加えて本文に記載の制御再結晶プロセスに
よって得られるフォームＩの収率を更に増大させるのが
好ましいことが見出された。
ロパノール溶液は、急速に冷却すると、フォームIIまた
はフォームＩとIIとの混合物を生成することがわかっ
た。溶解度の検討では、結晶化温度が固体状態形成に限
定的であることがわかった。周囲の温度を超えると、イ
ソプロパノールでの溶解度差が増大し、フォームＩは溶
解性がより低い。この知見を用いて、意外にも、熱イソ
プロパノール溶液の徐冷が実験室で再現性をもってフォ
ームＩ（特にフォームＩ種結晶を結晶化開始のために加
えたときに）を生成するのに見出された。従って、冷却
温度／時間プロフィールを変性させて、その結果、イソ
プロパノール溶液を３０分〜１時間にわたって６５〜７
５℃に冷却し、次に更に２〜３時間にわたって４０〜４
５℃に冷却し、次に急速に−５℃〜５℃に冷却する。変
性再結晶プロセスは一致して、フォームIIおよびIII を
欠除して、フォームＩの形成を結果として生じる。更
に、限定的ではないが、フォームＩ、IIおよびIII の１
種またはそれ以上の混合物を含む熱溶解溶液にフォーム
Ｉの種結晶を加えて本文に記載の制御再結晶プロセスに
よって得られるフォームＩの収率を更に増大させるのが
好ましいことが見出された。
【００２６】冷却工程中での連続攪拌もまた殊に約４０
℃を超える温度ではフォームＩ結晶の形成を確実とする
のに限定的なものである。攪拌は溶液中での物質の均一
な分散を促進し、またフォームIIまたはIII のいずれか
の形成を阻止する。
℃を超える温度ではフォームＩ結晶の形成を確実とする
のに限定的なものである。攪拌は溶液中での物質の均一
な分散を促進し、またフォームIIまたはIII のいずれか
の形成を阻止する。
【００２７】フォームＩ〜III の１種またはそれ以上を
含むｄ4 Ｔ混合物を溶解するのに用いる溶媒は限定的な
ものである。メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ルおよびイソプロパノールを包含する低級アルキルアル
コールのような有機溶媒およびアセトニトリルおよび酢
酸エチルのような他の溶媒を使用することができる。し
かし、ｎ−アミルアルコールおよびｎ−ブチルアルコー
ル（約１１８℃のｎ−アミルアルコールと同様な沸点を
有する）は本文に記載の方法を用いるフォーム形成の結
果を生じない。
含むｄ4 Ｔ混合物を溶解するのに用いる溶媒は限定的な
ものである。メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ルおよびイソプロパノールを包含する低級アルキルアル
コールのような有機溶媒およびアセトニトリルおよび酢
酸エチルのような他の溶媒を使用することができる。し
かし、ｎ−アミルアルコールおよびｎ−ブチルアルコー
ル（約１１８℃のｎ−アミルアルコールと同様な沸点を
有する）は本文に記載の方法を用いるフォーム形成の結
果を生じない。
【００２８】フォームＩ、IIおよびIII の１種またはそ
れ以上のｄ4 Ｔ混合物の溶解が生じて特別な溶媒中のｄ
4 Ｔの飽和溶液を形成する温度は少なくとも約６５℃で
なければならない。飽和溶液が形成され、少なくとも６
５℃である当初温度で制御された冷却により再結晶の操
作を開始するのがフォームＩの適切な収率を得るのに限
定的である。制御された冷却をこの温度以下例えば６０
℃もしくはより低い温度で開始すると、フォームＩおよ
びフォームII双方の結晶が生じることがある。また、ｄ
4 Ｔの溶解度レベルがより低いためにｄ4 Ｔ混合物から
フォームＩがより低い収率で採取される。８０℃を超え
る飽和溶液温度をｄ4 Ｔ混合物を溶解するのに使用し得
るが、一般には約７０−７５℃の飽和溶液温度範囲で溶
解するのが好ましい。その理由は、上昇した温度ではｄ
4 Ｔ分解生成物が生じ始めることがあるからである。場
合によっては、飽和溶液温度の実用上の上限が使用され
る溶媒の沸点によって必要とされることがある（例え
ば、イソプロパノール沸点８２℃；メチルアルコール沸
点６５℃）。
れ以上のｄ4 Ｔ混合物の溶解が生じて特別な溶媒中のｄ
4 Ｔの飽和溶液を形成する温度は少なくとも約６５℃で
なければならない。飽和溶液が形成され、少なくとも６
５℃である当初温度で制御された冷却により再結晶の操
作を開始するのがフォームＩの適切な収率を得るのに限
定的である。制御された冷却をこの温度以下例えば６０
℃もしくはより低い温度で開始すると、フォームＩおよ
びフォームII双方の結晶が生じることがある。また、ｄ
4 Ｔの溶解度レベルがより低いためにｄ4 Ｔ混合物から
フォームＩがより低い収率で採取される。８０℃を超え
る飽和溶液温度をｄ4 Ｔ混合物を溶解するのに使用し得
るが、一般には約７０−７５℃の飽和溶液温度範囲で溶
解するのが好ましい。その理由は、上昇した温度ではｄ
4 Ｔ分解生成物が生じ始めることがあるからである。場
合によっては、飽和溶液温度の実用上の上限が使用され
る溶媒の沸点によって必要とされることがある（例え
ば、イソプロパノール沸点８２℃；メチルアルコール沸
点６５℃）。
【００２９】フォームＩ〜III の１種またはそれ以上を
含有するｄ4 Ｔの溶液の制御された冷却は、フォームＩ
結晶性ｄ4 Ｔの適切な収率を得るために、少なくとも６
５℃の飽和溶液温度からでなければならない。２０℃／
時間を超える再結晶過程での冷却速度ではｄ4 Ｔ多形形
態の混合物が生じる。従って、約４０℃までの低い飽和
溶液温度からの冷却については特に、冷却速度が２０℃
／時間を超えるべきではないことが見出された。更に好
ましくは、冷却速度は１５分間で１０℃でなければなら
ず、次いで溶液を約１時間生じた温度に保持し、この操
作を約４０℃に繰り返し、そして更に実質的に純粋なｄ
4 Ｔ結晶性フォームＩの沈殿が実質的に完了するまで冷
却しなければならない。１５分で１０℃の冷却速度で
は、得られた溶液温度の１時間の保持を伴って、１時間
１５分で１０℃の有効冷却速度が結果として得られ、こ
れは２０℃／時間の最大限冷却速度を超えるものではな
い。
含有するｄ4 Ｔの溶液の制御された冷却は、フォームＩ
結晶性ｄ4 Ｔの適切な収率を得るために、少なくとも６
５℃の飽和溶液温度からでなければならない。２０℃／
時間を超える再結晶過程での冷却速度ではｄ4 Ｔ多形形
態の混合物が生じる。従って、約４０℃までの低い飽和
溶液温度からの冷却については特に、冷却速度が２０℃
／時間を超えるべきではないことが見出された。更に好
ましくは、冷却速度は１５分間で１０℃でなければなら
ず、次いで溶液を約１時間生じた温度に保持し、この操
作を約４０℃に繰り返し、そして更に実質的に純粋なｄ
4 Ｔ結晶性フォームＩの沈殿が実質的に完了するまで冷
却しなければならない。１５分で１０℃の冷却速度で
は、得られた溶液温度の１時間の保持を伴って、１時間
１５分で１０℃の有効冷却速度が結果として得られ、こ
れは２０℃／時間の最大限冷却速度を超えるものではな
い。
【００３０】フォームＩ〜III の１種またはそれ以上を
含む混合物を溶解して飽和溶液を形成させた後、前述の
如く約４０℃の温度となるまで溶液の冷却を制御するこ
とが限定的である。また、約４０〜４５℃の温度以下で
は、冷却速度を制御することができず、当初の飽和溶液
温度と約４０℃との間の冷却よりも更に急速に事実上達
成することができる。このような約４０℃以下の冷却
は、溶液からの結晶性ｄ 4 ＴフォームＩの完全な採取を
確実にするために、−５〜５℃の温度にまで続けること
ができる。
含む混合物を溶解して飽和溶液を形成させた後、前述の
如く約４０℃の温度となるまで溶液の冷却を制御するこ
とが限定的である。また、約４０〜４５℃の温度以下で
は、冷却速度を制御することができず、当初の飽和溶液
温度と約４０℃との間の冷却よりも更に急速に事実上達
成することができる。このような約４０℃以下の冷却
は、溶液からの結晶性ｄ 4 ＴフォームＩの完全な採取を
確実にするために、−５〜５℃の温度にまで続けること
ができる。
【００３１】また、溶解及び冷却／再結晶工程中で、無
水条件を維持してフォームIII が最終ｄ4 Ｔ生成物中に
含まれないようにすることが限定的である。研究によれ
ば、フォームIIは１００％イソプロパノール中フォーム
III の再結晶により得られることがわかった。しかし、
溶液中の１％もの低い水分（すなわち、Ｈ2 Ｏ含量）が
最終生成物中にフォームIIおよびIII の混合物を生成す
ることがある。フォームIIおよびIII とは対照的に、フ
ォームＩの懸濁液は熱力学的に安定であり、検討したい
ずれの割合の水／イソプロパノール混合物中で別の形態
への交換を示さない。
水条件を維持してフォームIII が最終ｄ4 Ｔ生成物中に
含まれないようにすることが限定的である。研究によれ
ば、フォームIIは１００％イソプロパノール中フォーム
III の再結晶により得られることがわかった。しかし、
溶液中の１％もの低い水分（すなわち、Ｈ2 Ｏ含量）が
最終生成物中にフォームIIおよびIII の混合物を生成す
ることがある。フォームIIおよびIII とは対照的に、フ
ォームＩの懸濁液は熱力学的に安定であり、検討したい
ずれの割合の水／イソプロパノール混合物中で別の形態
への交換を示さない。
【００３２】
【実施例】本発明を更に具体的に説明するために以下に
実施例を掲げる。これらの実施例は本発明の範囲を限定
するものと解すべきではない。 実施例１ｄ4 Ｔのパイロットプラントロットの純粋なフォームＩ
への変換 乾燥粉末ｄ4 Ｔのパイロットプラントロット１−４を前
文に記載した反応式Ａの操作に従って製造した。２０ｃ
ｃバイアルに入れたイソプロパノール３ｍｌに溶解した
ｄ4 Ｔ ３００ｍｇを含むロット１（すなわち、ロット
１（ａ）−（ｄ））からの代表的な試料を、ｄ4 Ｔ物質
を７０℃で（恒温水浴で維持した）若干の目に見える未
溶固体が存在するまでイソプロパノールに加えることに
より調製した次に、得られた懸濁液をＳ＆Ｓ分析用濾紙
（＃６０４）を通して熱時濾過した。次に、濾液に純粋
なｄ4 ＴフォームＩの結晶の種を入れた。表３に示す如
く、異なった割合で水浴に浸漬した各バイアルについて
冷却を行いながら、各バイアル中の溶液を磁気攪拌棒で
攪拌するか、または攪拌しないままで放置した。懸濁液
が３０℃の温度に達するまで、制御した冷却を行った。
次に、固体をＳ＆Ｓ分析用濾紙（＃６０４）を通して濾
過し、周囲の温度で一夜風乾した。この操作をロット２
（すなわち、ロット２（ａ）−（ｄ））、ロット３（す
なわち、ロット３（ａ）−（ｄ））およびロット４から
の代表的な試料について繰り返して行った。ロット４に
ついては、緩かな制御冷却を使用しなかった。当初のロ
ット１−４試料および再結晶後に得られた最終固形生成
物に対して、粉末Ｘ線回析分析法を用いて、表３に示す
如く、フォームＩまたはIIの有無を同定した。当初のロ
ット試料において、「微量」は試料中のフォームIIが約
５％未満であることを指示している。再結晶後の最終ｄ
4 Ｔ生成物中で、「未同定」とは再結晶プロセスから生
じる若干の未同定不純分（フォームＩ、IIまたはIII で
はない）を指示している。
実施例を掲げる。これらの実施例は本発明の範囲を限定
するものと解すべきではない。 実施例１ｄ4 Ｔのパイロットプラントロットの純粋なフォームＩ
への変換 乾燥粉末ｄ4 Ｔのパイロットプラントロット１−４を前
文に記載した反応式Ａの操作に従って製造した。２０ｃ
ｃバイアルに入れたイソプロパノール３ｍｌに溶解した
ｄ4 Ｔ ３００ｍｇを含むロット１（すなわち、ロット
１（ａ）−（ｄ））からの代表的な試料を、ｄ4 Ｔ物質
を７０℃で（恒温水浴で維持した）若干の目に見える未
溶固体が存在するまでイソプロパノールに加えることに
より調製した次に、得られた懸濁液をＳ＆Ｓ分析用濾紙
（＃６０４）を通して熱時濾過した。次に、濾液に純粋
なｄ4 ＴフォームＩの結晶の種を入れた。表３に示す如
く、異なった割合で水浴に浸漬した各バイアルについて
冷却を行いながら、各バイアル中の溶液を磁気攪拌棒で
攪拌するか、または攪拌しないままで放置した。懸濁液
が３０℃の温度に達するまで、制御した冷却を行った。
次に、固体をＳ＆Ｓ分析用濾紙（＃６０４）を通して濾
過し、周囲の温度で一夜風乾した。この操作をロット２
（すなわち、ロット２（ａ）−（ｄ））、ロット３（す
なわち、ロット３（ａ）−（ｄ））およびロット４から
の代表的な試料について繰り返して行った。ロット４に
ついては、緩かな制御冷却を使用しなかった。当初のロ
ット１−４試料および再結晶後に得られた最終固形生成
物に対して、粉末Ｘ線回析分析法を用いて、表３に示す
如く、フォームＩまたはIIの有無を同定した。当初のロ
ット試料において、「微量」は試料中のフォームIIが約
５％未満であることを指示している。再結晶後の最終ｄ
4 Ｔ生成物中で、「未同定」とは再結晶プロセスから生
じる若干の未同定不純分（フォームＩ、IIまたはIII で
はない）を指示している。
【００３３】
【表３】
【００３４】表３に示した如く、再結晶過程の全てのロ
ットは未攪拌のままであるとＩとIIとの混合物を生じ
た。しかし、溶液をゆっくりと冷却しながら攪拌する
と、純粋なフォームＩを得ることができた。例えば、ロ
ット２（ａ）の溶液を極めて急速に冷却すると、大部分
はフォームIIが得られた。しかし、ロット２（ａ）の溶
液を１０℃／３０分の率でゆっくりと冷却すると、純粋
なフォームＩが得られる。ロット１（ａ）の溶液を１０
℃／３０分の率で冷却すると、Ｘ線パターンはフォーム
Ｉおよび若干の他の未同定成分の存在を示した。一層遅
い速度（５℃／３０分）での冷却または１０℃／１５分
での冷却し、各温度低下後１時間該温度を保持すると、
それぞれロット１（ｂ）および１（ｄ）について純粋な
フォームＩのＸ線パターンが得られた。方法において、
徐冷再結晶工程（ｂ）での種々の有機溶媒の使用による
効果を実施例２で具体的に説明する。
ットは未攪拌のままであるとＩとIIとの混合物を生じ
た。しかし、溶液をゆっくりと冷却しながら攪拌する
と、純粋なフォームＩを得ることができた。例えば、ロ
ット２（ａ）の溶液を極めて急速に冷却すると、大部分
はフォームIIが得られた。しかし、ロット２（ａ）の溶
液を１０℃／３０分の率でゆっくりと冷却すると、純粋
なフォームＩが得られる。ロット１（ａ）の溶液を１０
℃／３０分の率で冷却すると、Ｘ線パターンはフォーム
Ｉおよび若干の他の未同定成分の存在を示した。一層遅
い速度（５℃／３０分）での冷却または１０℃／１５分
での冷却し、各温度低下後１時間該温度を保持すると、
それぞれロット１（ｂ）および１（ｄ）について純粋な
フォームＩのＸ線パターンが得られた。方法において、
徐冷再結晶工程（ｂ）での種々の有機溶媒の使用による
効果を実施例２で具体的に説明する。
【００３５】実施例２ ｄ4 Ｔ多形フォームＩおよびIIを含む混合物５００ｍｇ
を、７０−７５℃の恒温水浴中に保持した２０ｃｃ丸底
フラスコ中の以下に記載の各有機溶媒５ｍｌに、フラス
コ中に若干の目に見える未溶解固体が存在するまで加え
た。熱懸濁液をＳ＆Ｓ分析用濾紙を通して濾過した。濾
液に純粋なフォームＩの結晶の種をつけた。各フラスコ
を１０℃／１５分の速度で冷却し、各冷却後１時間該温
度に保持した。各フラスコ中の溶液を冷却しながら磁気
攪拌棒で攪拌した。懸濁液が周囲の温度に達するまで各
フラスコ中の溶液を攪拌し続けた。得られた沈殿をＳ＆
Ｓ分析用濾紙を通して濾過し、そして一夜風乾した。試
料をＸ線粉末回析による分析に付した。
を、７０−７５℃の恒温水浴中に保持した２０ｃｃ丸底
フラスコ中の以下に記載の各有機溶媒５ｍｌに、フラス
コ中に若干の目に見える未溶解固体が存在するまで加え
た。熱懸濁液をＳ＆Ｓ分析用濾紙を通して濾過した。濾
液に純粋なフォームＩの結晶の種をつけた。各フラスコ
を１０℃／１５分の速度で冷却し、各冷却後１時間該温
度に保持した。各フラスコ中の溶液を冷却しながら磁気
攪拌棒で攪拌した。懸濁液が周囲の温度に達するまで各
フラスコ中の溶液を攪拌し続けた。得られた沈殿をＳ＆
Ｓ分析用濾紙を通して濾過し、そして一夜風乾した。試
料をＸ線粉末回析による分析に付した。
【００３６】次の結果が得られた： 溶 媒 単離された多形フォーム（Ｘ線粉末回析分析により測定） エタノール フォームＩ アセトニトリル フォームＩ 酢酸エチル フォームＩ ｎ−アミルアルコール フォームII
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョセフ バラード ボガーダス アメリカ合衆国ニューヨーク州 13104 マンリウス ペンストック ウェイ 8239 (72)発明者 ピーター マイケル ガロファロ アメリカ合衆国ニューヨーク州 13207 シラキュース ウエレスレイ ロード 113 (72)発明者 テモシー リチャード マール アメリカ合衆国ニューヨーク州 13052 デルイター アールディ＃１ ボックス 303 (72)発明者 ロバート ケビン ペローン アメリカ合衆国ニューヨーク州 13090 リバプール トムウッド ドライブ 7353 (72)発明者 ミューレイ アーサー カプラン アメリカ合衆国ニューヨーク州 13206 シラキュース グレンコーブ ロード 1026
Claims (5)
- 【請求項１】 ｄ4 Ｔ多形フォームＩ，ＩＩおよびＩＩ
Ｉの１種またはそれ以上を含む混合物からｄ4 Ｔ多形フ
ォームＩを製造する方法において、（ａ）該混合物を無
水条件下にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、アセトニトリルおよび酢酸エチ
ルからなる群から選択される有機溶媒に溶解して少なく
とも約６５℃の温度で飽和溶液を形成させ、（ｂ）実質
的に純粋な結晶性ｄ4 Ｔ多形フォームＩの沈殿が実質的
に完了するまで、溶液を冷却速度が約４０℃の溶液温度
に達するまで約２０℃／時間を超えることがない条件下
に冷却しながら連続してかくはんし、そして（ｃ）実質
的に純粋な結晶性ｄ4 Ｔ多形フォームＩを採取すること
を特徴とする上記製法。 - 【請求項２】 工程（ａ）が更にｄ4 Ｔ多形フォームＩ
の種結晶を溶液に加えることを包含する請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】 溶媒がイソプロパノールである請求項２
記載の方法。 - 【請求項４】 工程（ｂ）での冷却が、溶液温度を１５
分で約１０℃低下させ、溶液を約１時間得られた温度に
保持し、この操作を約４０℃の溶液温度となるまでくり
かえし、そして更に実質的に純粋な結晶性ｄ4 Ｔ多形フ
ォームＩの沈殿が実質的に完了するまで溶液温度を低下
させることを包含する請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 工程（ｂ）での冷却が、約３０分〜１時
間で７５−８２℃乃至６５−７５℃溶液温度を低下さ
せ、更に該温度を追加の２〜３時間の間に約４０−４５
℃に低下させ、そして次に該温度を約−５℃〜５℃に急
速に低下させることを包含する請求項４記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/465,208 US5608048A (en) | 1995-06-05 | 1995-06-05 | d4 T polymorphic Form 1 process |
| US465208 | 1999-12-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08333364A true JPH08333364A (ja) | 1996-12-17 |
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Family
ID=23846880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14245796A Expired - Fee Related JP4208976B2 (ja) | 1995-06-05 | 1996-06-05 | ｄ４ Ｔ多形フォームＩ方法 |
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| JP (1) | JP4208976B2 (ja) |
| KR (1) | KR100375957B1 (ja) |
| CN (1) | CN1058723C (ja) |
| AT (1) | ATE205203T1 (ja) |
| AU (1) | AU694653B2 (ja) |
| CA (1) | CA2176181C (ja) |
| DE (1) | DE69614936T2 (ja) |
| DK (1) | DK0749969T3 (ja) |
| ES (1) | ES2160768T3 (ja) |
| GR (1) | GR3036768T3 (ja) |
| HK (1) | HK1003435A1 (ja) |
| HU (1) | HU222285B1 (ja) |
| IL (1) | IL118527A (ja) |
| MX (1) | MX9601957A (ja) |
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| SG (1) | SG43372A1 (ja) |
| TW (1) | TW336937B (ja) |
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| US7737133B2 (en) * | 2003-09-03 | 2010-06-15 | Agi Therapeutics Ltd. | Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease |
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| US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
| WO2007099389A1 (en) * | 2005-07-11 | 2007-09-07 | Aurobindo Pharma Limited | A new improved process for the preparation of stavudine form i |
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|---|---|---|---|---|
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| US5539099A (en) * | 1993-11-15 | 1996-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for large-scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides |
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| US5608049A (en) * | 1995-03-10 | 1997-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation of d4T from 5-methyluridine |
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1995
- 1995-06-05 US US08/465,208 patent/US5608048A/en not_active Expired - Lifetime
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1996
- 1996-05-03 TW TW085105338A patent/TW336937B/zh not_active IP Right Cessation
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