JPH0245467A - １‐（ｐ‐ターシヤリー‐ブチルフエニル）‐４‐［４’‐（アルフア‐ヒドロキシ‐ジフエニルメチル）‐１’‐ピペリジニル］ブタノールの製造方法 - Google Patents
１‐（ｐ‐ターシヤリー‐ブチルフエニル）‐４‐［４’‐（アルフア‐ヒドロキシ‐ジフエニルメチル）‐１’‐ピペリジニル］ブタノールの製造方法Info
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- JPH0245467A JPH0245467A JP1150665A JP15066589A JPH0245467A JP H0245467 A JPH0245467 A JP H0245467A JP 1150665 A JP1150665 A JP 1150665A JP 15066589 A JP15066589 A JP 15066589A JP H0245467 A JPH0245467 A JP H0245467A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
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- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
テルフェナジンすなわち１−（ｐ−ターシャリーーブチ
ルフェニル）−４−［４’−（アルファーヒドロキシ−
ジフェニルメチル）−１′−ピペリジニル１ブタノール
は、治療診療において広く使用されている非鎮静性抗ヒ
スタミン剤である。
ルフェニル）−４−［４’−（アルファーヒドロキシ−
ジフェニルメチル）−１′−ピペリジニル１ブタノール
は、治療診療において広く使用されている非鎮静性抗ヒ
スタミン剤である。
本発明を要約すれば、本発明はアルカリ金属ホウ水素化
物によるチル７エナドン（ｔｅｒ ｆ ｅｎａｄｏｎｅ
）の還元を基にしたテルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄ
ｉｎｅ）の製造方法に関するものであり、該方法は反応
を二相系で相転移触媒の存在下で実施することにより特
徴づけられている。
物によるチル７エナドン（ｔｅｒ ｆ ｅｎａｄｏｎｅ
）の還元を基にしたテルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄ
ｉｎｅ）の製造方法に関するものであり、該方法は反応
を二相系で相転移触媒の存在下で実施することにより特
徴づけられている。
本発明の方法により、テルフェナジンを２種の実質的に
純粋な多形状のそれぞれの形で直接得ることができる。
純粋な多形状のそれぞれの形で直接得ることができる。
テルフェナジンの製造は、一般的にはテルフエナドンと
称されている対応するケトンの還元により行われる（米
国特許番号３，８７８．２１７）。
称されている対応するケトンの還元により行われる（米
国特許番号３，８７８．２１７）。
米国特許番号３，８０６，５２６は、該ケト化合物の製
造方法を記載している。テルフェナドンの還元は一般的
には、好ましくは例えばホウ水素化ナトリウムの如き還
元剤を使用することにより反応溶媒として低級アルコー
ル類を使用して０℃〜混合物の沸騰温度の範囲の温度に
おいて実施される。
造方法を記載している。テルフェナドンの還元は一般的
には、好ましくは例えばホウ水素化ナトリウムの如き還
元剤を使用することにより反応溶媒として低級アルコー
ル類を使用して０℃〜混合物の沸騰温度の範囲の温度に
おいて実施される。
反応は接触還元によっても実施できる。
テルフェナジンを得るための別の方法は例えば下記のス
ペイン特許番号５２２．６１０．５３７゜０７１．５４
４．３２１，５４８．５５５．５３９゜２５０および５
４７．１９７中に記載されている。
ペイン特許番号５２２．６１０．５３７゜０７１．５４
４．３２１，５４８．５５５．５３９゜２５０および５
４７．１９７中に記載されている。
テルフェナジンは２種の異なる多形状で存在しており、
それぞれの形は米国特許番号４，７４２゜１７５および
１９８８年４月２９日に出願された「多形状の純粋なテ
ルフェナジンの製造」という名称のヨーロッパ特許出願
番号８８１０６８９８゜５中に記されている如く異なる
融点を有している。
それぞれの形は米国特許番号４，７４２゜１７５および
１９８８年４月２９日に出願された「多形状の純粋なテ
ルフェナジンの製造」という名称のヨーロッパ特許出願
番号８８１０６８９８゜５中に記されている如く異なる
融点を有している。
比較的高融点形は１４９−１５１’ｏで融解するが、比
較的低融点形は１４６℃で融解する。
較的低融点形は１４６℃で融解する。
テルフェナジンの゛公知の製造方法によると、定調節不
可能な不定の融点を有する可変性多形状組成を有する生
成物が得られる。このため、大きいバッチの製造を調節
するのが難しく、そして最終的製薬学的投与形の調合操
作の標準化が困難となる。
可能な不定の融点を有する可変性多形状組成を有する生
成物が得られる。このため、大きいバッチの製造を調節
するのが難しく、そして最終的製薬学的投与形の調合操
作の標準化が困難となる。
従って、最終的生成物を設定された多形状で得るために
は米国特許４，７４２．１７５または上記のヨーロッパ
特許出願中に記載されている如き予め設定された反応条
件下で反応生成物の再結晶化を行うことが必要である。
は米国特許４，７４２．１７５または上記のヨーロッパ
特許出願中に記載されている如き予め設定された反応条
件下で反応生成物の再結晶化を行うことが必要である。
本発明はアルカリ金属ホウ水素化物によるチル７エナド
ンの還元を基にしたテルフェナジンの製造方法に関する
ものであり、該方法は反応を二相系で相転移触媒の存在
下で実施することにより特徴づけられている。
ンの還元を基にしたテルフェナジンの製造方法に関する
ものであり、該方法は反応を二相系で相転移触媒の存在
下で実施することにより特徴づけられている。
本発明の方法により、テルフェナジンを２種の実質的に
純粋な多形状のそれぞれの形で直接得ることができる。
純粋な多形状のそれぞれの形で直接得ることができる。
本方法のより詳細な記載に従うと、不活性の非混和性有
機溶媒中のテルフエナドン溶液を相転移触媒、すなわち
ホウ水素化物イオンを水相から転移させることのできる
試薬、の存在下でアルカリ性金属ホウ水素化物水溶液と
、二相混合物をθ℃〜９０℃の範囲の温度においてテル
フェナドンのケト基の完全な還元を得るのに充分な時間
（一般的に０．５〜５時間）にわたり保ちながら、混合
する。
機溶媒中のテルフエナドン溶液を相転移触媒、すなわち
ホウ水素化物イオンを水相から転移させることのできる
試薬、の存在下でアルカリ性金属ホウ水素化物水溶液と
、二相混合物をθ℃〜９０℃の範囲の温度においてテル
フェナドンのケト基の完全な還元を得るのに充分な時間
（一般的に０．５〜５時間）にわたり保ちながら、混合
する。
一般的には、不活性の水非混和性有機溶媒は、芳香族炭
化水素類、好適にはベンゼン、それのアルキル誘導体類
、例えばトルエン、キシレン、エチＪレベンゼン、プロ
ピルベンゼン、並びにクメン、シクロヘキシルベンゼン
およびテトラリンから選択される。
化水素類、好適にはベンゼン、それのアルキル誘導体類
、例えばトルエン、キシレン、エチＪレベンゼン、プロ
ピルベンゼン、並びにクメン、シクロヘキシルベンゼン
およびテトラリンから選択される。
アルカリ金属ホウ水素化物類の中ではホウ水素化ナトリ
ウムおよびホウ水素化リチウムが好適に使用され、最も
好適には希アルカリ性水酸化物の水溶液中に溶解された
ものが使用される。
ウムおよびホウ水素化リチウムが好適に使用され、最も
好適には希アルカリ性水酸化物の水溶液中に溶解された
ものが使用される。
ホウ水素化物の使用量は１モル部分のテルフェナドン当
たり０．２５〜１モル部分の範囲である。
たり０．２５〜１モル部分の範囲である。
相転移触媒は一般的にテトラアルキルアンモニウム塩類
から選択され、ここでアルキル基は炭素数が１−１０の
アルキル鎖または炭素数が１〜４のアルキル部分を有す
るフェニルアルキルから選択され、但し条件として、同
時にアルキル基の少なくとも１個は（Ｃａ−Ｃｔｏ）ア
ルキル鎖またはアルキル部分の炭素数がｌ〜４のフェニ
ルアルキルであり、そしてアルキル基の少なくとも１個
は炭素数が１〜４のアルキル鎖である。
から選択され、ここでアルキル基は炭素数が１−１０の
アルキル鎖または炭素数が１〜４のアルキル部分を有す
るフェニルアルキルから選択され、但し条件として、同
時にアルキル基の少なくとも１個は（Ｃａ−Ｃｔｏ）ア
ルキル鎖またはアルキル部分の炭素数がｌ〜４のフェニ
ルアルキルであり、そしてアルキル基の少なくとも１個
は炭素数が１〜４のアルキル鎖である。
本発明の方法を実施するために使用できる第四級アンモ
ニウム塩類の例は、塩化メチルトリブチルアンモニウム
、ヨウ化メチルトリブチルアンモニウム、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモ
ニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキ
シルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチル
アンモニウム、塩化ジベンジルジエチルアンモニウムな
どである。テトラアルキルアンモニウム塩の使用量は、
１モル部分のテルフエナドン出たり０．Ｏ１〜０．０５
モル部分の範囲である。
ニウム塩類の例は、塩化メチルトリブチルアンモニウム
、ヨウ化メチルトリブチルアンモニウム、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモ
ニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキ
シルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチル
アンモニウム、塩化ジベンジルジエチルアンモニウムな
どである。テトラアルキルアンモニウム塩の使用量は、
１モル部分のテルフエナドン出たり０．Ｏ１〜０．０５
モル部分の範囲である。
ここに記されている本発明の方法を実施するために使用
できるやり方によると、テルフェナドンを選択された不
活性の水非混和性有機溶媒（例えばキンレン）中に溶解
させ、そして適当な第四級塩相転移触媒（例えば塩化メ
チルトリブチルアンモニウム）を該溶液に加える。希ア
ルカリ中のホウ水素化ナトリウム溶液（例えばＩＮ Ｎ
ａＯＨ中のＮ ａ Ｂ Ｈ４）を上記の混合物にゆっく
り加える。該混合物を撹拌しながら予め設定された温度
に適当な時間にわたり保つが、その時間は予備実験によ
りまたは分析試験によるテルフェナドン転化率の測定に
より決めることができる。
できるやり方によると、テルフェナドンを選択された不
活性の水非混和性有機溶媒（例えばキンレン）中に溶解
させ、そして適当な第四級塩相転移触媒（例えば塩化メ
チルトリブチルアンモニウム）を該溶液に加える。希ア
ルカリ中のホウ水素化ナトリウム溶液（例えばＩＮ Ｎ
ａＯＨ中のＮ ａ Ｂ Ｈ４）を上記の混合物にゆっく
り加える。該混合物を撹拌しながら予め設定された温度
に適当な時間にわたり保つが、その時間は予備実験によ
りまたは分析試験によるテルフェナドン転化率の測定に
より決めることができる。
反応の終了時に、水相を分離しながら有機相を水で洗浄
しそして次に最終生成物の回収のための処理をする。
しそして次に最終生成物の回収のための処理をする。
有機相の処理条件により、どちらかの多形状テルフェナ
ジンを得ることもできる。
ジンを得ることもできる。
比較的高融点の多形状物質を得ることを希望する場合に
は、有機相を溶媒の部分的蒸留により容量を（一般的に
は出発容量の約１／２−１／３に）減らし、そして次に
残存混合物を０°Ｏ−５℃に冷却する。
は、有機相を溶媒の部分的蒸留により容量を（一般的に
は出発容量の約１／２−１／３に）減らし、そして次に
残存混合物を０°Ｏ−５℃に冷却する。
このようにして得られた沈澱を濾過により分離し、そし
て次に真空下で乾燥すると、比較的高融点の多形状物質
がそれ以上の再結晶化を必要とせずに良好な収率および
高純度で得られる。
て次に真空下で乾燥すると、比較的高融点の多形状物質
がそれ以上の再結晶化を必要とせずに良好な収率および
高純度で得られる。
反応生成物を比較的低融点の多形状テルフェナジンとし
て得ることを希望する場合には、有機相を水で洗浄した
後に大部分の有機溶媒を除去するために蒸留する。残存
混合物を次に、加熱により溶液を生成するのに充分な量
のアセトン、エタノールまｔ；はメタノール中に加える
。このようにして得られた溶液を次にゆっくりと約θ℃
に冷却して、結晶性沈澱を生成させる。得られた生成物
は実質的に純粋な比較的低融点の多形状テルフェナジン
に相当している。
て得ることを希望する場合には、有機相を水で洗浄した
後に大部分の有機溶媒を除去するために蒸留する。残存
混合物を次に、加熱により溶液を生成するのに充分な量
のアセトン、エタノールまｔ；はメタノール中に加える
。このようにして得られた溶液を次にゆっくりと約θ℃
に冷却して、結晶性沈澱を生成させる。得られた生成物
は実質的に純粋な比較的低融点の多形状テルフェナジン
に相当している。
本発明の方法は、最終生成物を実質的に純粋な多形状で
生成するという利点の他に、該工程を上記の米国特許の
元の方法用に記されている条件下で例えば低級アルカノ
ール類を溶媒媒体として使用することにより実施する時
に必要な量より少量のホウ水素化物を使用することがで
きる。
生成するという利点の他に、該工程を上記の米国特許の
元の方法用に記されている条件下で例えば低級アルカノ
ール類を溶媒媒体として使用することにより実施する時
に必要な量より少量のホウ水素化物を使用することがで
きる。
実際に、アルカリ性ホウ水素化物はアルカリ性水溶液中
では有機溶液（例えば低級アルカノール溶液）中よりは
るかに安定であり、このため還元剤を完全な方法で利用
できるが、アルコール系溶媒を用いると還元剤の一部は
それの不安定性のために有効には利用できず、このこと
は匹敵する収率の最終生成物を得るためには比較的大消
費量の還元剤が必要なことを意味している。
では有機溶液（例えば低級アルカノール溶液）中よりは
るかに安定であり、このため還元剤を完全な方法で利用
できるが、アルコール系溶媒を用いると還元剤の一部は
それの不安定性のために有効には利用できず、このこと
は匹敵する収率の最終生成物を得るためには比較的大消
費量の還元剤が必要なことを意味している。
さらに、本発明の方法は例えばホウ水素化ナトリウムの
如きどちらかといえば危険な固体の取り扱いを含む低級
アルカノール中ホウ水素化物溶液を毎回調合することの
代わりに、安定なアルカリ金属水素化物の調合済み水溶
液（特に市販のホウ水素化ナトリウム水溶液）を使用で
きるという利点も有している。
如きどちらかといえば危険な固体の取り扱いを含む低級
アルカノール中ホウ水素化物溶液を毎回調合することの
代わりに、安定なアルカリ金属水素化物の調合済み水溶
液（特に市販のホウ水素化ナトリウム水溶液）を使用で
きるという利点も有している。
下記の実施例は単なる説明用であり、本発明の範囲を何
ら限定するものではない。
ら限定するものではない。
実施例１
４７．０ｇのチル７エナドンペース（０，１モル）を４
０’Ｃに加熱された５００ｍαのキシレン中に溶解させ
、そして０．４７ ｇ（０，００２モル）の塩化メチル
トリブチルアンモニウムに加えた。温度を外部冷却によ
り約４０℃に保ちながら、１ｇ（０゜０２６モル）のホ
ウ水素化ナトリウムの２０ｍＱのＩＮ水酸化ナトリウム
中溶液を上記混合物にゆっくり（約１時間）加えた。
０’Ｃに加熱された５００ｍαのキシレン中に溶解させ
、そして０．４７ ｇ（０，００２モル）の塩化メチル
トリブチルアンモニウムに加えた。温度を外部冷却によ
り約４０℃に保ちながら、１ｇ（０゜０２６モル）のホ
ウ水素化ナトリウムの２０ｍＱのＩＮ水酸化ナトリウム
中溶液を上記混合物にゆっくり（約１時間）加えた。
混合物を撹拌しながら約３時間にわたり８０℃に加熱す
ることにより、反応を完了させた。ｐＨ７の水で洗浄し
そして木炭で脱色した後に、水相を有機相から分離し、
真空下で６０℃において約２５０ｍ＋２の容量となるま
で濃縮した。混合物を約θ℃に冷却し、そして結晶化し
たテルフェナジンを濾過により集めそして真空下で６５
℃において乾燥した。収量： ４６．１ ｇの実質的に
純粋な比較的高融点の多形状テルフェナジン（融点＝１
５１℃）。
ることにより、反応を完了させた。ｐＨ７の水で洗浄し
そして木炭で脱色した後に、水相を有機相から分離し、
真空下で６０℃において約２５０ｍ＋２の容量となるま
で濃縮した。混合物を約θ℃に冷却し、そして結晶化し
たテルフェナジンを濾過により集めそして真空下で６５
℃において乾燥した。収量： ４６．１ ｇの実質的に
純粋な比較的高融点の多形状テルフェナジン（融点＝１
５１℃）。
実施例２
４７ｇのテルフェナドンペース（０，１モル）を５０℃
の７５０ｍＱのキシレン中に溶解させた。この溶液に０
．４５５ ｇ（０，００２モル）の塩化ベンジルトリエ
チルアンモニウムを加えた。
の７５０ｍＱのキシレン中に溶解させた。この溶液に０
．４５５ ｇ（０，００２モル）の塩化ベンジルトリエ
チルアンモニウムを加えた。
撹拌しつつ温度を約５０℃に保ちながら、３０ｍＱのＩ
Ｎ ＮａＯＨ中の１．８９ ｇ（０，０５モル）のホ
ウ水素化ナトリウムを上記混合物にゆっくり加えた。
Ｎ ＮａＯＨ中の１．８９ ｇ（０，０５モル）のホ
ウ水素化ナトリウムを上記混合物にゆっくり加えた。
テルフエナドンが消えるまで（ＨＰＬＣ試験）８０℃に
加熱することにより、反応を完了させた。
加熱することにより、反応を完了させた。
反応混合物を５０℃に冷却し、水相を分離しながら、有
機相を水で洗浄しそして木炭で脱色した後に真空下の５
０℃における蒸留により約３００ｗｒＱの容量となるま
で濃縮した。
機相を水で洗浄しそして木炭で脱色した後に真空下の５
０℃における蒸留により約３００ｗｒＱの容量となるま
で濃縮した。
次に、混合物を約０℃にゆっくり冷却し、そして結晶化
した沈澱を濾過により集め、冷たいアセトンで洗浄し、
そして真空下で６５℃において乾燥した。収量＝３５ｇ
の実質的に純粋な比較的高融点の多形状テルフェナジン
（融点：１５１℃）。
した沈澱を濾過により集め、冷たいアセトンで洗浄し、
そして真空下で６５℃において乾燥した。収量＝３５ｇ
の実質的に純粋な比較的高融点の多形状テルフェナジン
（融点：１５１℃）。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
１、アルカリ金属ホウ水素化物を用いてテルフェナドン
を還元することによるテルフェナジンの製造方法におい
て、該反応を二相系で相転移触媒の存在下で実施するこ
とを特徴とする方法。
を還元することによるテルフェナジンの製造方法におい
て、該反応を二相系で相転移触媒の存在下で実施するこ
とを特徴とする方法。
２、二相系が
ａ）チル７エナドンを含有している不活性の水非混和性
有機溶媒、および ｂ）アルカリ金属ホウ水素化物水溶液 を有してなる、上記ｌの方法。
有機溶媒、および ｂ）アルカリ金属ホウ水素化物水溶液 を有してなる、上記ｌの方法。
３、ａ）不活性の水非混和性有機溶媒が芳香族炭化水素
類から選択され、 ｂ）アルカリ金属ホウ水素化物溶液が希アルカリ金属水
酸化物の水溶液中に溶解されているホウ水素化ナトリウ
ムまたはホウ水素化リチウムからなっており、そして Ｃ）相転移触媒がテトラアルキルアンモニウム塩類から
選択され、ここでアルキル基は炭素数がｌ〜ｌＯのアル
キル鎖または炭素数が１〜４のアルキル部分を有するフ
ェニルアルキルから選択され、但し条件として、同時に
アルキル基の少なくとも１個は（Ｃ４−ＣＩｌｌ）アル
キル鎖またはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニル
アルキルでありそしてアルキル基の少なくとも１個は炭
素数が１〜４のアルキル鎖である、 上記ｌおよび２のいずれかの方法。
類から選択され、 ｂ）アルカリ金属ホウ水素化物溶液が希アルカリ金属水
酸化物の水溶液中に溶解されているホウ水素化ナトリウ
ムまたはホウ水素化リチウムからなっており、そして Ｃ）相転移触媒がテトラアルキルアンモニウム塩類から
選択され、ここでアルキル基は炭素数がｌ〜ｌＯのアル
キル鎖または炭素数が１〜４のアルキル部分を有するフ
ェニルアルキルから選択され、但し条件として、同時に
アルキル基の少なくとも１個は（Ｃ４−ＣＩｌｌ）アル
キル鎖またはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニル
アルキルでありそしてアルキル基の少なくとも１個は炭
素数が１〜４のアルキル鎖である、 上記ｌおよび２のいずれかの方法。
４、不活性有機溶媒が、ベンゼン、それのアルキル誘導
体類、シクロヘキシルベンゼンおよびテトラリンから選
択される、上記１〜３のいずれかの方法。
体類、シクロヘキシルベンゼンおよびテトラリンから選
択される、上記１〜３のいずれかの方法。
５、ベンゼンアルキル誘導体が、トルエン、キシレン、
エチルベンゼン、プロピルベンゼン、およびクメンから
選択される、上記４の方法。
エチルベンゼン、プロピルベンゼン、およびクメンから
選択される、上記４の方法。
６、不活性の水非混和性有機溶媒が、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ク
メン、シクロヘキシルベンゼンマタはテトラリンから選
択され、モして相転移触媒が塩化メチルトリブチルアン
モニウム、ヨウ化メチルトリブチルアンモニウム、硫酸
水素テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチ
ルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、
臭化ヘキシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルト
リエチルアンモニウムおよび塩化ジベンジルジエチルア
ンモニウムから選択される、上記１〜５のいずれかの方
法。
ン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ク
メン、シクロヘキシルベンゼンマタはテトラリンから選
択され、モして相転移触媒が塩化メチルトリブチルアン
モニウム、ヨウ化メチルトリブチルアンモニウム、硫酸
水素テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチ
ルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、
臭化ヘキシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルト
リエチルアンモニウムおよび塩化ジベンジルジエチルア
ンモニウムから選択される、上記１〜５のいずれかの方
法。
７、アルカリ金属ホウ水素化物の量が１モル部分のテル
フェナドン当たり０．２５〜１モル比の範囲であり、モ
して相転移触媒の量が１モル部分のチル７エナドン当た
り０．Ｏ１〜０．０５モル比の範囲である、上記１〜６
のいずれかの方法。
フェナドン当たり０．２５〜１モル比の範囲であり、モ
して相転移触媒の量が１モル部分のチル７エナドン当た
り０．Ｏ１〜０．０５モル比の範囲である、上記１〜６
のいずれかの方法。
８．０．５〜５時間の間の時間にわたり反応温度が０℃
〜９０℃の間の範囲である、上記１〜７のいずれかの方
法。
〜９０℃の間の範囲である、上記１〜７のいずれかの方
法。
９、不活性の水非混和性有機溶媒がキシレンまたはトル
エンである、上記８の方法。
エンである、上記８の方法。
ｌＯ６不活性の水非混和性有機溶媒がキシレンであり、
相転移触媒が塩化メチルトリブチルアンモニウムであり
、そしてアルカリ金属ホウ水素化物溶液がＩＮ水酸化ナ
トリウム中のホウ水素化ナトリウムである、上記９の方
法。
相転移触媒が塩化メチルトリブチルアンモニウムであり
、そしてアルカリ金属ホウ水素化物溶液がＩＮ水酸化ナ
トリウム中のホウ水素化ナトリウムである、上記９の方
法。
１１、不活性有機溶媒がトルエンであり、相転移触媒が
塩化ベンジルトリエチルアンモニウムであり、そしてア
ルカリ金属ホウ水素化物溶液がＩＮ水酸化ナトリウム中
のホウ水素化ナトリウムである、上記ｌＯの方法。
塩化ベンジルトリエチルアンモニウムであり、そしてア
ルカリ金属ホウ水素化物溶液がＩＮ水酸化ナトリウム中
のホウ水素化ナトリウムである、上記ｌＯの方法。
１２、反応の終了時に有機相を水相から分離し、水で洗
浄し、溶媒の部分的蒸留によりそれより少ない容量とし
、モしてＯ℃〜５℃の範囲の温度に冷却して固体沈澱を
生成することを特徴とする、テルフェナジンを実質的に
純粋な比較的高融点の多形状（ｐｏｌｍｏｒｐｈｉｌｉ
ｃ）で得るだめの上記１−１１のいずれかの方法。
浄し、溶媒の部分的蒸留によりそれより少ない容量とし
、モしてＯ℃〜５℃の範囲の温度に冷却して固体沈澱を
生成することを特徴とする、テルフェナジンを実質的に
純粋な比較的高融点の多形状（ｐｏｌｍｏｒｐｈｉｌｉ
ｃ）で得るだめの上記１−１１のいずれかの方法。
１３、反応の終了時に有機相を水相から分離し、水で洗
浄し、大部分の溶媒を除去するために蒸留し、そして次
に加熱により溶液にするのに充分な量のアセトン、メタ
ノールまたはエタノール中に加え、それをゆっくり０℃
に冷却して固体沈澱を生成することを特徴とする、テル
フェナジンを実質的に純粋な比較的低融点の多形状で得
るだめの上記１−１２のいずれかの方法。
浄し、大部分の溶媒を除去するために蒸留し、そして次
に加熱により溶液にするのに充分な量のアセトン、メタ
ノールまたはエタノール中に加え、それをゆっくり０℃
に冷却して固体沈澱を生成することを特徴とする、テル
フェナジンを実質的に純粋な比較的低融点の多形状で得
るだめの上記１−１２のいずれかの方法。
１４、（Ａ）テルフェナドンのキシレン中溶液を、ホウ
水素化ナトリウムまたはリチウムの希アルカリ水酸化物
中水溶液と、４０〜９０℃の間の温度において、塩化メ
チルトリブチルアンモニウム、ヨウ化メチルトリブチル
アンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩
化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化デシルトリメ
チルアンモニウム、臭化ヘキシルトリメチルアンモニウ
ム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムおよび塩化ジ
ベンジルジエチルアンモニウムから選択された相転移触
媒の存在下で、還元反応を完了させるのに充分な時間に
わたり接触させ、 （Ｂ）有機相を水相から分離し、 （Ｃ）有機相をｐＨ７の水で洗浄し、 （Ｄ）有機相をそれの元の容量の１／２−１／３に濃縮
し、そして残存混合物を０００−５℃に冷却する ことを特徴とする、実質的に純粋な高融点の多形状テル
フェナジンの製造方法。
水素化ナトリウムまたはリチウムの希アルカリ水酸化物
中水溶液と、４０〜９０℃の間の温度において、塩化メ
チルトリブチルアンモニウム、ヨウ化メチルトリブチル
アンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩
化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化デシルトリメ
チルアンモニウム、臭化ヘキシルトリメチルアンモニウ
ム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムおよび塩化ジ
ベンジルジエチルアンモニウムから選択された相転移触
媒の存在下で、還元反応を完了させるのに充分な時間に
わたり接触させ、 （Ｂ）有機相を水相から分離し、 （Ｃ）有機相をｐＨ７の水で洗浄し、 （Ｄ）有機相をそれの元の容量の１／２−１／３に濃縮
し、そして残存混合物を０００−５℃に冷却する ことを特徴とする、実質的に純粋な高融点の多形状テル
フェナジンの製造方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、アルカリ金属ホウ水素化物を用いてテルフェナドン
を還元することによるテルフェナジンの製造方法におい
て、該反応を二相系で相転移触媒の存在下で実施するこ
とを特徴とする方法。 ２、（Ａ）テルフェナドンのキシレン中溶液を、ホウ水
素化ナトリウムまたはリチウムの希アルカリ水酸化物中
水溶液と、４０〜９０℃の間の温度において、塩化メチ
ルトリブチルアンモニウム、ヨウ化メチルトリブチルア
ンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化
メチルトリオクチルアンモニウム、臭化デシルトリメチ
ルアンモニウム、臭化ヘキシルトリメチルアンモニウム
、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムおよび塩化ジベ
ンジルジエチルアンモニウムから選択された相転移触媒
の存在下で、還元反応を完了させるのに充分な時間にわ
たり接触させ、 （Ｂ）有機層を水層から分離し、 （Ｃ）有機層をｐＨ７の水で洗浄し、 （Ｄ）有機層をそれの元の容量の１／２−１／３に濃縮
し、そして残存混合物を０℃−５℃に冷却する ことからなる、実質的に純粋な高融点多形テルフェナジ
ンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21003/88A IT1217837B (it) | 1988-06-17 | 1988-06-17 | Procedimento per la preparazione del "alfa /4(1,1 dimetiletil)fenil/piperidinbutanolo" |
| IT21003A/88 | 1988-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0245467A true JPH0245467A (ja) | 1990-02-15 |
Family
ID=11175262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1150665A Pending JPH0245467A (ja) | 1988-06-17 | 1989-06-15 | １‐（ｐ‐ターシヤリー‐ブチルフエニル）‐４‐［４’‐（アルフア‐ヒドロキシ‐ジフエニルメチル）‐１’‐ピペリジニル］ブタノールの製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0346765A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0245467A (ja) |
| KR (1) | KR900000350A (ja) |
| CA (1) | CA1309101C (ja) |
| DK (1) | DK287289A (ja) |
| HU (1) | HU205072B (ja) |
| IL (1) | IL90616A0 (ja) |
| IT (1) | IT1217837B (ja) |
| ZA (1) | ZA894560B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA903145B (en) * | 1989-05-01 | 1991-02-27 | Merrell Dow Pharma | Process for the preparation of the high melting polymorphic form of terfenadine |
| FR2681861B1 (fr) * | 1991-10-01 | 1995-06-09 | Isochem Sa | Procede de preparation d'une forme polymorphique de la terfenadine, a point de fusion eleve, d'une plus grande purete et produit obtenu. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742175A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
-
1988
- 1988-06-17 IT IT21003/88A patent/IT1217837B/it active
-
1989
- 1989-06-08 EP EP19890110377 patent/EP0346765A3/en not_active Withdrawn
- 1989-06-13 DK DK287289A patent/DK287289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-14 IL IL90616A patent/IL90616A0/xx unknown
- 1989-06-15 JP JP1150665A patent/JPH0245467A/ja active Pending
- 1989-06-15 ZA ZA894560A patent/ZA894560B/xx unknown
- 1989-06-16 KR KR1019890008317A patent/KR900000350A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-06-16 CA CA000602993A patent/CA1309101C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-16 HU HU893123A patent/HU205072B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL90616A0 (en) | 1990-01-18 |
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