JPH02306961A - ターフェナジンの高融点多形型の製造 - Google Patents
ターフェナジンの高融点多形型の製造Info
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- JPH02306961A JPH02306961A JP2108950A JP10895090A JPH02306961A JP H02306961 A JPH02306961 A JP H02306961A JP 2108950 A JP2108950 A JP 2108950A JP 10895090 A JP10895090 A JP 10895090A JP H02306961 A JPH02306961 A JP H02306961A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、高融点多形型ターフェナジンの調製に間する
。
。
ターフェナジンすなわちＩ−（ｐ−第三ブチルフェニル
）−４−［４’−（α−ヒドロキシジフェニルメチル）
−ビーピペリジニル］ブタノールは、非鎮静的抗ヒスタ
ミン剤である。
）−４−［４’−（α−ヒドロキシジフェニルメチル）
−ビーピペリジニル］ブタノールは、非鎮静的抗ヒスタ
ミン剤である。
（発明が解決しようとする課題〕
ターフェナジンをつくるための以前の結晶化手順は、分
析的に純粋であっても、非常に多様な融点をもっている
生成物生した。
析的に純粋であっても、非常に多様な融点をもっている
生成物生した。
最近、固体ターフェナジンが二つの異なる結晶型又は多
形型で存在し、各型は異なる融点をもっことが発見され
た。更に、先行技術の方法で結晶化されるターフェナジ
ンが、多形組成物として非常２こ多様であること、及び
この多形型の多様さがターフェナジンの融点で観察され
た多様さの原因であることが発見された。
形型で存在し、各型は異なる融点をもっことが発見され
た。更に、先行技術の方法で結晶化されるターフェナジ
ンが、多形組成物として非常２こ多様であること、及び
この多形型の多様さがターフェナジンの融点で観察され
た多様さの原因であることが発見された。
ターフェナジンの大規模生産に関連する品質管理機能を
容易にするような、制御された一組の物理的性状をもっ
た材料をつくる試みの中で、両多形型のターフェナジン
をつくる方法が、最近開発された［１９８８年５月３日
に発行された、米国特許第４．７４２，１７５号参照］
、この特許は、高融点多形型（Ｉ型）ターフェナジンの
製造に主に関しており、ターフェナジンは水混和性溶媒
中で、還流下に消化される。しかし、同特許は、更にタ
ーフェナジンを約り℃〜約３５℃でトルエン又はアセト
ンに溶解し、混合物を２日間にわたって徐々に蒸発させ
ることによって得られる、低融点多形型ターフェナジン
（■型）の製法を特許請求している。
容易にするような、制御された一組の物理的性状をもっ
た材料をつくる試みの中で、両多形型のターフェナジン
をつくる方法が、最近開発された［１９８８年５月３日
に発行された、米国特許第４．７４２，１７５号参照］
、この特許は、高融点多形型（Ｉ型）ターフェナジンの
製造に主に関しており、ターフェナジンは水混和性溶媒
中で、還流下に消化される。しかし、同特許は、更にタ
ーフェナジンを約り℃〜約３５℃でトルエン又はアセト
ンに溶解し、混合物を２日間にわたって徐々に蒸発させ
ることによって得られる、低融点多形型ターフェナジン
（■型）の製法を特許請求している。
更に低融点多形型ターフェナジン（ＩＩ）の製造方法を
開示する米国及び日本特許出願が最近出願され、これは
ターフェナジンの溶液を適当な溶媒中で制御加熱しそし
て次に冷却することを含んでいる（１９８９年２月２８
日米国出願第７／ ３１６，９０２に対応する特願平２
−４６００５号）、この出願の方法でアセトンが溶媒の
一つとなっている。
開示する米国及び日本特許出願が最近出願され、これは
ターフェナジンの溶液を適当な溶媒中で制御加熱しそし
て次に冷却することを含んでいる（１９８９年２月２８
日米国出願第７／ ３１６，９０２に対応する特願平２
−４６００５号）、この出願の方法でアセトンが溶媒の
一つとなっている。
〔課題を解決する手段〕
本発明は、特定の、以下の段階からなるターフェナジン
の高融点多形型（１型）を生じる方法に関している。
の高融点多形型（１型）を生じる方法に関している。
ａ）ターフェナジンをアセトン中に溶解して溶液をつく
り、 ｂ）溶液を水で希釈し、 Ｃ）結晶化した生成物を集める。
り、 ｂ）溶液を水で希釈し、 Ｃ）結晶化した生成物を集める。
本方法は、ターフェナジンの大規模生産と関連する品質
管理機能を容易にし、融点約１４！１’Ｃ−約１５１
℃の実質的に純粋なターフェナジンの結晶１［ａを与え
る。
管理機能を容易にし、融点約１４！１’Ｃ−約１５１
℃の実質的に純粋なターフェナジンの結晶１［ａを与え
る。
一般に、ターフェナジン溶液は慣用の良く翔られた方法
でターフェナジンをアセトン中に単に溶解することによ
って製造される。そのような方法には、これに限定され
るものではないが、アセトンを適当な容器に入れ、ター
フェナジンをアセトンに加え、ターフェナジンが溶解す
るまでこの容器を攪拌し、振盪し、又は渦巻かせること
を含む。
でターフェナジンをアセトン中に単に溶解することによ
って製造される。そのような方法には、これに限定され
るものではないが、アセトンを適当な容器に入れ、ター
フェナジンをアセトンに加え、ターフェナジンが溶解す
るまでこの容器を攪拌し、振盪し、又は渦巻かせること
を含む。
典型的には溶解したターフェナジンは実質的に不純物の
ないものであり、Ｆｌ’用されろアセトンは透明にＪ過
されているものである。
ないものであり、Ｆｌ’用されろアセトンは透明にＪ過
されているものである。
溶液は環境温度で形成出来、又は溶解度を増加ざ才ろ為
約り５℃〜約５６℃の高温で形成できる。しかし、本発
明の目的の為に溶液を加熱する必要はない。典型的には
ターフェナジン／アセトン溶液は加熱され、好ましくは
沸点に加熱されろ。
約り５℃〜約５６℃の高温で形成できる。しかし、本発
明の目的の為に溶液を加熱する必要はない。典型的には
ターフェナジン／アセトン溶液は加熱され、好ましくは
沸点に加熱されろ。
＊型的には、ターフェナジン／アセトン溶液は、溶媒中
の溶質の飽和点近くまで、高度に濃縮されるであろうが
、本発明の目的にとってｉ′ｖＪ液を飽ｆ口させたり、
実質的に飽ｆＤ近くにもっていく必要はない。例えは、
ターフェナジンのアセトンに対する盾！１対客重比は、
例えば約８０ｇ、／ ｌ〜約２００．ｇ／Ｉ、好ましく
は９５ｇ／ｌ〜１１３０ｇ／Ｉでありうる。上の例示的
な範囲の外の重量対容量比も、本発明のＦｒ！圏内にあ
ることがｔ図されている。
の溶質の飽和点近くまで、高度に濃縮されるであろうが
、本発明の目的にとってｉ′ｖＪ液を飽ｆ口させたり、
実質的に飽ｆＤ近くにもっていく必要はない。例えは、
ターフェナジンのアセトンに対する盾！１対客重比は、
例えば約８０ｇ、／ ｌ〜約２００．ｇ／Ｉ、好ましく
は９５ｇ／ｌ〜１１３０ｇ／Ｉでありうる。上の例示的
な範囲の外の重量対容量比も、本発明のＦｒ！圏内にあ
ることがｔ図されている。
ターフェナジンがアセトン中に溶解されたなら、ｉＷ
ｒαは水で希釈される。そのような希釈は標準の良く知
られた手順で達成出来る。そのような手順には、限定さ
れるものではないが、水を溶液に一度に加えろか、水を
ｆＩ’Ｊ ｉαに徐々に加えろか又は幾つかの別々の部
分として加えることが含まれるが、各場合攪拌、振盪、
又は池の任意の混合手段を用いる。
ｒαは水で希釈される。そのような希釈は標準の良く知
られた手順で達成出来る。そのような手順には、限定さ
れるものではないが、水を溶液に一度に加えろか、水を
ｆＩ’Ｊ ｉαに徐々に加えろか又は幾つかの別々の部
分として加えることが含まれるが、各場合攪拌、振盪、
又は池の任意の混合手段を用いる。
この希釈段階を達成するのに使用する水の量は水のクー
フェナジン／アセトン溶液に対する容量対容量比的０．
２５：ｌ〜約１：１を生しろ量である。水の溶液に対す
る使用比は一般；こアセトン中のターフェナジンの溶ｉ
α杉の濃度に依存する。典型的には溶液が曇ってきて結
晶化が始るまで水をクーフェナジン／アセトン溶γαに
加え、これは水／溶７夜比１：ｌ又はそれ以下を含むが
、本発明の目的には容量対容量比が１：１を色えろ場合
も使用できろ。
フェナジン／アセトン溶液に対する容量対容量比的０．
２５：ｌ〜約１：１を生しろ量である。水の溶液に対す
る使用比は一般；こアセトン中のターフェナジンの溶ｉ
α杉の濃度に依存する。典型的には溶液が曇ってきて結
晶化が始るまで水をクーフェナジン／アセトン溶γαに
加え、これは水／溶７夜比１：ｌ又はそれ以下を含むが
、本発明の目的には容量対容量比が１：１を色えろ場合
も使用できろ。
集めるのに十分な生成物の再結晶化は典型的には溶液を
水で希釈した後約２〜２０時間内に達成される。しかし
要する時間の長さは処理される溶液の合計８′量、容器
の大きさ、処理されろターフェナジン溶ｉαの飽和度、
使用される溶液冷却方法、回収されることが求められて
いる生成物の量、及び攪拌の有燦又は再結晶工程を増強
するのも用いられ１与る他の良く知られた方法等の要因
に依存して変化する。この方法を用いて再結晶化するこ
とが、上に述べた例示範囲の外の時間内に達成されるこ
とも含められることが意図されろ。
水で希釈した後約２〜２０時間内に達成される。しかし
要する時間の長さは処理される溶液の合計８′量、容器
の大きさ、処理されろターフェナジン溶ｉαの飽和度、
使用される溶液冷却方法、回収されることが求められて
いる生成物の量、及び攪拌の有燦又は再結晶工程を増強
するのも用いられ１与る他の良く知られた方法等の要因
に依存して変化する。この方法を用いて再結晶化するこ
とが、上に述べた例示範囲の外の時間内に達成されるこ
とも含められることが意図されろ。
希釈された溶液は任意の所望の期間冷却されてもよいが
、冷却する・ｂ要はない。例えば、冷却は１ヂ宜の為結
晶化を促進する為に開始してもよく、ｋは冷却は所望の
目的に最適と考えられろ特定時間続けろことが出来る。
、冷却する・ｂ要はない。例えば、冷却は１ヂ宜の為結
晶化を促進する為に開始してもよく、ｋは冷却は所望の
目的に最適と考えられろ特定時間続けろことが出来る。
興型的には希釈された溶ｌαは約ｌ〜約２０時間約１５
０−約５Ｃの温度に冷却されろ。
０−約５Ｃの温度に冷却されろ。
本発明方法で、便宜のため、父は本方法の圧雪の面を強
化するために、この技術で知られた方法を使用できる。
化するために、この技術で知られた方法を使用できる。
例えば、生成物の再結晶化の開始に先立って、ターフェ
ナジン溶液に所望の多彩型生成物の一つ以上の結晶を帰
として添加できる。
ナジン溶液に所望の多彩型生成物の一つ以上の結晶を帰
として添加できる。
本発明方法は、約り４９℃〜約１５１℃の温度で溶融す
ることを特徴とする高融点多形型ターフェナジンである
夏型ターフェナジンの製造に関する。この型は、約り４
４℃〜約１４７．５℃の温度で溶融する低融点型のｎ型
と区別される。
ることを特徴とする高融点多形型ターフェナジンである
夏型ターフェナジンの製造に関する。この型は、約り４
４℃〜約１４７．５℃の温度で溶融する低融点型のｎ型
と区別される。
本発明方法によって回収される生成物は、ＪＰ！生成物
から純度１００％の生成物までの範囲にありうる。１縮
生成物は、夏型のターフェナジンを少なくとも５０％よ
り多く含有する生成物である。一般に、本発明方法を用
いて回収される生成物は、優勢的に１型であろうが、し
かし純度の程度は方法実施のために設定される条件に１
に存するであろう、生成物の純度は生成物の正確な融点
に影響する。１００％未溝の濃度で夏型を含有する生成
物は、＋ ４９ ”（：より低い融点を持ち得る。
から純度１００％の生成物までの範囲にありうる。１縮
生成物は、夏型のターフェナジンを少なくとも５０％よ
り多く含有する生成物である。一般に、本発明方法を用
いて回収される生成物は、優勢的に１型であろうが、し
かし純度の程度は方法実施のために設定される条件に１
に存するであろう、生成物の純度は生成物の正確な融点
に影響する。１００％未溝の濃度で夏型を含有する生成
物は、＋ ４９ ”（：より低い融点を持ち得る。
以下の特定的な実施例は、本発明方法を例示するために
提示されているが、これらはいかなる形でも本発明の範
囲を限定するものと考えられてはならない。
提示されているが、これらはいかなる形でも本発明の範
囲を限定するものと考えられてはならない。
実施１９１１ ターフェナジンの製造機械的攪拌機、
圧力均一化添加漏斗、及び窒素吹き込み装置を取り付け
た１流冷却器を備えた１リツトル三つ首フラスコに、タ
ーフェナジン−水塩７２．８ ｇ（０，１４９モル）と
無水エタノール３２０１を仕込んだ、混合物を還流まで
加熱すると、透明画ｌαが生成し、これに５０％水酸化
ナトリウム８３．２ ｇと水２５．６ ｍｌ中の水素１
ヒホウ素ナトリウム１２．０ ｇ（０，３１７モル）の
溶ｉαを、かきまぜながら１時間にわたって温布した。
圧力均一化添加漏斗、及び窒素吹き込み装置を取り付け
た１流冷却器を備えた１リツトル三つ首フラスコに、タ
ーフェナジン−水塩７２．８ ｇ（０，１４９モル）と
無水エタノール３２０１を仕込んだ、混合物を還流まで
加熱すると、透明画ｌαが生成し、これに５０％水酸化
ナトリウム８３．２ ｇと水２５．６ ｍｌ中の水素１
ヒホウ素ナトリウム１２．０ ｇ（０，３１７モル）の
溶ｉαを、かきまぜながら１時間にわたって温布した。
添加が完了したら、反応混合物を還流下に２時間かきま
せた。ターフェナジンが結晶化し始めた。次に、反応が
還流下にととまるような速度で水を添加することによっ
て、スラリーを水３２０１て希釈した。次に、スラリー
を室温まで徐々に冷却した。固体をスラリーから濾過し
、エタノール／水（５０１５０ｖ／ｖ）１００ ｍｌで
洗い、脱イオン水容２５０ｍ１２回分て洗い、空電乾燥
し、（イ）℃で真空乾燥すると、多彩型混合物としてタ
ーフェナジン６８．２ ｇ（収率９７％）を生した。
せた。ターフェナジンが結晶化し始めた。次に、反応が
還流下にととまるような速度で水を添加することによっ
て、スラリーを水３２０１て希釈した。次に、スラリー
を室温まで徐々に冷却した。固体をスラリーから濾過し
、エタノール／水（５０１５０ｖ／ｖ）１００ ｍｌで
洗い、脱イオン水容２５０ｍ１２回分て洗い、空電乾燥
し、（イ）℃で真空乾燥すると、多彩型混合物としてタ
ーフェナジン６８．２ ｇ（収率９７％）を生した。
実ＫＩＮ２ ア七トン溶液からの夏型の製造３０ガロ
ンの反応器に、実施例１からのターフェナジン８．５６
ｋｇと８８１Ｊツトルのア七トンを仕込んだ。
ンの反応器に、実施例１からのターフェナジン８．５６
ｋｇと８８１Ｊツトルのア七トンを仕込んだ。
ターフェナジンが実質的に溶解した後、溶液を透明にす
るために濾過した０次に溶？αを蒸留して合計で３５リ
ツトルのア七トンを除去した。この、？７液を徐々に１
８リツトルの水を透明にした溶２αに攪拌しながら加え
ろことにより希釈した。ｖ１晶化後、希釈溶液を１６時
間約５’Ｃに冷却し、生成物を清適して集め、真空中で
６０℃で乾燥すると、多肘型ターフェナジン■型、７．
６ｋｇ（８８，８％）を生した。融点は＋４７−１４９
℃。
るために濾過した０次に溶？αを蒸留して合計で３５リ
ツトルのア七トンを除去した。この、？７液を徐々に１
８リツトルの水を透明にした溶２αに攪拌しながら加え
ろことにより希釈した。ｖ１晶化後、希釈溶液を１６時
間約５’Ｃに冷却し、生成物を清適して集め、真空中で
６０℃で乾燥すると、多肘型ターフェナジン■型、７．
６ｋｇ（８８，８％）を生した。融点は＋４７−１４９
℃。
木調Ｉｔに説明されている本発明の精神又は範囲から逸
脱せずに、本発明にヌ４して変化と賢夫がなしうろこと
は、当叢者に明らかであろう。
脱せずに、本発明にヌ４して変化と賢夫がなしうろこと
は、当叢者に明らかであろう。
出顎人 メレル ダウ フ７−マスーティカルズインコ
ーボレーテット
ーボレーテット
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ａ）ターフエナジンをアセトン中に溶解して溶液を
つくり、 ｂ）この溶液を水で希釈し、そして ｃ）結晶化した生成物を集めることからなる、高融点多
形型ターフエナジンの製法。 ２、水の溶液に対する容量対容量比が０．２５：１〜１
：１である請求項１に記載の方法。 ３、ターフエナジンのアセトンに対する重量対容量比が
８０ｇ／リットル〜２００ｇ／リットルである請求項１
又は２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34579989A | 1989-05-01 | 1989-05-01 | |
| US345,799 | 1989-05-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02306961A true JPH02306961A (ja) | 1990-12-20 |
Family
ID=23356531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2108950A Pending JPH02306961A (ja) | 1989-05-01 | 1990-04-26 | ターフェナジンの高融点多形型の製造 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0396100A1 (ja) |
| JP (1) | JPH02306961A (ja) |
| KR (1) | KR900018026A (ja) |
| CA (1) | CA2015390A1 (ja) |
| HU (1) | HUT54646A (ja) |
| IE (1) | IE901564L (ja) |
| IL (1) | IL94226A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA903145B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5247092A (en) * | 1989-12-29 | 1993-09-21 | Erregierre Industria Chimica S.P.A. | Preparation of the high-melting polymorph of terfenadine |
| FR2681861B1 (fr) * | 1991-10-01 | 1995-06-09 | Isochem Sa | Procede de preparation d'une forme polymorphique de la terfenadine, a point de fusion eleve, d'une plus grande purete et produit obtenu. |
| US5347006A (en) * | 1992-12-31 | 1994-09-13 | Augusto Lavacchielli | Method of preparing a polymorph of terfenadine |
| IT1270829B (it) * | 1993-09-17 | 1997-05-13 | Recordati Chem Pharm | Procedimento per la preparazione di polimorfo i della terfenadina con distribuzione granulometrica ottimale |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA728544B (en) * | 1972-01-28 | 1974-02-27 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US4742175A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
| IT1217837B (it) * | 1988-06-17 | 1990-03-30 | Lepetit Spa | Procedimento per la preparazione del "alfa /4(1,1 dimetiletil)fenil/piperidinbutanolo" |
-
1990
- 1990-04-25 CA CA002015390A patent/CA2015390A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-25 ZA ZA903145A patent/ZA903145B/xx unknown
- 1990-04-26 JP JP2108950A patent/JPH02306961A/ja active Pending
- 1990-04-27 HU HU902618A patent/HUT54646A/hu unknown
- 1990-04-27 IL IL94226A patent/IL94226A0/xx unknown
- 1990-04-30 EP EP90108267A patent/EP0396100A1/en not_active Withdrawn
- 1990-04-30 IE IE901564A patent/IE901564L/xx unknown
- 1990-04-30 KR KR1019900006077A patent/KR900018026A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU902618D0 (en) | 1990-09-28 |
| IE901564L (en) | 1990-11-01 |
| KR900018026A (ko) | 1990-12-20 |
| EP0396100A1 (en) | 1990-11-07 |
| HUT54646A (en) | 1991-03-28 |
| ZA903145B (en) | 1991-02-27 |
| IL94226A0 (en) | 1991-01-31 |
| CA2015390A1 (en) | 1990-11-01 |
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