DK173555B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af en ren polymorf form af terfenadin - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af en ren polymorf form af terfenadin Download PDFInfo
- Publication number
- DK173555B1 DK173555B1 DK198802108A DK210888A DK173555B1 DK 173555 B1 DK173555 B1 DK 173555B1 DK 198802108 A DK198802108 A DK 198802108A DK 210888 A DK210888 A DK 210888A DK 173555 B1 DK173555 B1 DK 173555B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- terfenadine
- water
- ethanol
- approx
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 173555 B1 i
Terfenadin, 1-(p-tert.butylphenyl)-4-[4’-(a-hydroxy-diphenylmethyl)-1'-piperidinyl]butanol, er en ikke-beroli-gende antihistamin. Forudgående krystallisering af terfenadin frembringer et produkt, der, skønt det er analytisk rent, 5 ikke desto mindre har et meget variabelt smeltepunkt. Fornylig har man fundet, at terfenadin på fast form eksisterer i to forskellige krystallinske eller polymorfe former, hvor formerne har forskellige smeltepunkter. Det har endvidere vist sig, at den polymorfe sammensætning af terfenadin, der 10 er krystalliseret ifølge de kendte fremgangsmåder, varierer meget, og at denne polymorfe variation forklarer den iagttagede variation af terfenadins smeltepunkt. Man har nu fundet fremgangsmåder til fremstilling af polymorf ren terfenadin. Disse fremgangsmåder tilvejebringer materiale med 15 en kontrolleret indstilling af fysiske egenskaber, som skal gøre kvalitetskontrolfunktioner i forbindelse med produktion af terfenadin i stor skala lettere.
Den højeresmeltende terfenadin på polymorf form fremstilles ifølge opfindelsen ved at gå frem på den i krav l's 20 kendetegnende del angivne måde. Terfenadinen med lavere smeltepunkt på polymorf form fremstilles ifølge opfindelsen ved at gå frem som angivet i krav 9's kendetegnende del.
Den højeresmeltende polymorfe form af terfenadin er den i det væsentlige rene krystallinske form af terfenadin, 25 der har et smeltepunkt på ca. 149-151°C. Den laveresmeltende polymorfe form af terfenadin er den i det væsentlige rene krystallinske form af terfenadin, der har et smeltepunkt på 146°C.
Betegnelsen "C^-Cg-alkanol" betyder en hvilken som 30 helst med vand blandbar C^-Cg-alkanol, i hvilken terfenadin er opløselig, og betegnelsen omfatter de primære, sekundære og tertiære alkoholer med 1-6 carbonatomer. Egnede C^-Cg-alkanol lavere alkanol-opløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, amylalkohol, 35 tert.butanol og cyclohexanol. Det til fremstilling af højere-smeltende terfenadin på polymorf form anvendte C^-Cg-alkanol- DK 173555 B1 2 opløsningsmiddel er fortrinsvis methanol, ethanol eller propanol. Ethanol er det mest foretrukne opløsningsmiddel. Blandinger af to eller flere C^-Cg-alkanoler er også anvendelige .
5 Opløsningerne af terfenadin i alkanol-opløsningsmidlet fremstilles på gængs måde. Typisk er opløsninger af et materiale, der skal omkrystalliseres, meget koncentrerede, nær mætningspunktet for det materiale der skal opløses i opløsningsmidlet. F.eks. kan vægt til rumfangsforholdet mellem 10 terfenadin og ethanol, når ethanol er opløsningsmidlet, være fra 0,1 g/ml til 0,3 g/ml, fortrinsvis fra 0,15 g/ml til 0,25 g/ml. I almindelighed vil temperaturen for den opløsning, der skal omkrystalliseres, være ca. opløsningens tilbagesvalingstemperatur. Når ethanol er opløsningsmidlet, er 15 denne temperatur ca. 78°C. Det foretrækkes at filtrere den varme koncentrerede opløsning før krystaldannelsen for at fjerne et hvilket som helst uopløseligt partikelformigt materiale. Filtrering er især vigtig når der skal fremstilles højeresmeltende terfenadin på polymorf form direkte ud fra 20 uren terfenadin.
Vand sættes til de opvarmede koncentrerede opløsninger for at forårsage krystallisation af terfenadin. Fortrinsvis tilsættes en tilstrækkelig mængde vand, således at praktisk taget alt terfenadin krystalliserer. Når ethanol er opløs-25 ningsmidlet, kan rumfang til rumfangsforholdet mellem ethanol og vand være fra 0,75 til 1,5 ml/ml, fortrinsvis ca. 1 ml/ml. Foretrukket vil mindre end 10% af den opløste terfenadin blive tilbage i opløsning efter endt tilsætning af vand. Mængden af krævet vand vil afhænge af flere forskellige 30 faktorer, herunder opløsningsmidlet, den opvarmede koncentrerede opløsnings temperatur og opløsningens koncentration.
Den mængde vand, der kræves for at genvinde praktisk taget al terfenadinen som krystaller med den højeresmeltende polymorf e form, kan let bestemmes af fagfolk.
35 Det vand, der skal sættes til den opvarmede koncent rerede terfenadinopløsning, er fortrinsvis også opvarmet, 3 DK 173555 B1 fortrinsvis til en temperatur på fra 60°C til 100°C. Forop-varmning af vandet gør opretholdelse af en konstant temperatur for den opvarmede koncentrerede terfenadinopløsning lettere .
5 Det foretrækkes, at vandet sættes til den opvarmede koncentrerede terfenadinopløsning med en sådan hastighed, at opløsningens temperatur kan holdes omkring opløsningens tilbagesvalingstemperatur. Langsom dråbevis tilsætning under bevægelse, f.eks. bevægelse ved omrøring, foretrækkes. Typisk 10 vil tilsætning af vand kræve fra 10 minutter til 2 timer.
Når alt vandet er sat til den lavere alkanolopløsning af terfenadin, foretrækkes det at tillade krystallerne at dige-rere før filtrering til opsamling af produktet. Krystaldige-rering kan udføres ved at fortsætte opvarmningen af alkanol-15 opløsningen af terfenadin, efter at tilsætningen af vand er afsluttet. Fortrinsvis vil temperaturen under digereringen være opløsningens tilbagesvalingstemperatur, men den kan være en hvilken som helst temperatur omkring omgivelsernes temperatur. Digereringen kan forløbe i et hvilket som helst 20 tidsrum på op til ca. 1 dag, fortrinsvis i ca. 0-6 timer.
Efter endt tilsætning af vandet til den opvarmede koncentrerede opløsning af terfenadin i alkanol og om ønsket efter krystaldigerering tillades den fremkomne blanding at afkøle til omgivelsernes temperatur, ca. 25°C. Fortrinsvis 25 udføres denne afkøling ved ganske enkelt at fjerne varmekilden, og den fremskyndes ikke ved hjælp af afkølingsmidler.
Når blandingen er afkølet til omgivelsernes temperatur, afkøles blandingen herefter til ca. 0-5°C under anvendelse af f.eks. et ganske enkelt is-vandbad. Salte, såsom natriumchlo-30 rid eller calciumchlorid, kan anvendes til at sænke kølebadets temperatur til endnu lavere temperaturer om ønsket.
Den afkølede blanding filtreres herefter fra opslæmningen til opsamling af det faste produkt. Det faste produkt kan vaskes med yderligere vand, fortrinsvis små mængder koldt 35 vand eller blandinger af vand og alkanol, såsom 50% vandig ethanol. Dette produkt tørres herefter ved hjælp af gængse 4 DK 173555 B1 fremgangsmåder, såsom under vakuum, og det kan opvarmes til at fremskynde tab af resterende vand og alkanol, fortrinsvis til ca. 50-75°C, især til ca. 60°C.
Betegnelsen "egnet opløsningsmiddel" betyder, når den 5 her anvendes i relation til fremstilling af den laveresmel-tende polymorfe form af terfenadin, et hvilket som helst opløsningsmiddel, i hvilket terfenadin er opløseligt, såsom et carbonhydridopløsningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel, der kun indeholder elementer med carbon og hydrogen, såsom 10 pentan, hexan, benzen, toluen og xylen eller en keton eller aldehyd, der har fra 1-10 carbonatomer, såsom methylethyl-keton, cyclopentanon, isopropylmethylketon og acetophenon. Blandinger af to eller flere lavere ketoner er også anvendelige. Ketonopløsningsmidler foretrækkes ligesom toluen.
15 Acetone er det mest foretrukne opløsningsmiddel.
Opløsningerne af terfenadin fremstilles på gængs måde ved ganske enkelt at tilsætte opløsningsmidlet til en polymorf blanding af terfenadin eller til den højeresmeltende polymorfe form af terfenadin under omrøring. I væsentlige 20 ren terfenadin, dvs. terfenadin, der i det væsentlige er fri for andre forureninger end de polymorfe former af terfenadin, bør anvendes, når der fremstilles opløsninger til fremstilling af den rene laveresmeltende polymorfe form af terfenadin.
25 Opvarmning for at forøge opløsningshastigheden fore trækkes ikke, og ulig de opløsninger, der anvendes til omkrystallisering af det opløste stof, dvs. den hø j eresmel tende polymorfe form, behøver opløsningen af terfenadin i de her anvendte lavere ketonopløsninger ikke at være mættede eller 30 i det væsentlige næsten mættede. En opløsning af 50 mg terfenadin i f.eks. ca. 12 ml acetone er tilfredsstillende.
Filtrering af opløsningen til fjernelse af enhver uopløst terfenadin eller andre urenheder foretrækkes.
Ketonopløsningsmidlet tillades herefter at afdampe.
35 Langsom afdampning foretrækkes, såsom ved at tillade opløsningen at henstå i en åben beholder ved stuetemperatur i 5 DK 173555 B1 fra flere timer til flere dage. F.eks. tillades en opløsning af 50 mg terfenadin i 12 ml acetone at afdampe over en periode på 2 dage. Opvarmning til forøgelse af afdampningshastigheden foretrækkes ikke. Afdampning ved stuetemperatur 5 foretrækkes. Anvendelsen af et vakuumsystem foretrækkes ikke, men god luftcirkulation til forebyggelse af overdreven opbygning af afdampet opløsningsmiddel anbefales. Det fremkomne krystallinske produkt er den i det væsentlige rene laveresmeltende polymorfe form af terfenadin.
10
Eksempel 1
Fremstilling af den laveresmeltende polvmorfe form af terfenadin ud fra en acetoneopløsnina
Ca. 50 mg terfenadin (19% højeresmeltende polymorf 15 form, 81% laveresmeltende polymorf form) opløses i 12 ml acetone ved stuetemperatur. Acetonen inddampes herefter langsomt i løbet af 2 dage. Det tørrede terfenadinprodukt har 100% laveresmeltende polymorf form.
20 Eksempel 2
Fremstilling af den høieresmeltende polvmorfe form af terfenadin I en 500 ml Erlenmeyer-kolbe, der er udstyret med en magnet omrører, fyldes 72,6 g af våd og uren terfenadin 25 (ca. 51% vand). Kolben påfyldes herefter 250 ml absolut ethanol, og opslæmningen opvarmes til tilbagesvaling til dannelse af en uklar opløsning. Opløsningen filtreres varm over i en 1 liters trehalset kolbe, der er udstyret med en mekanisk omrører, et tilbagesvalingsrør, der er udstyret 30 med et organ til gennemstrømning af nitrogen, og en trykudlignende tilsætningstragt. Ethanolopløsningen holdes ved tilbagesvalingstemperaturen, og der tilsættes langsomt 200 ml deioniseret vand i løbet af 30 minutter, hvilket forårsager krystallisering af terfenadin. Den fremkomne opslæmning 35 opvarmes herefter ved tilbagesvalingstemperatur i 5 timer til krystaldigerering af produktet. Opslæmningen afkøles 6 DK 173555 B1 herefter langsomt til stuetemperatur. Opslæmningen afkøles herefter i et isbad i 30 minutter. Det faste stof filtreres fra opslæmningen, hvorefter det vaskes med 50 ml af en 50/50 (v/v) ethanol/vand, hvorefter det vaskes med to 50 ml' s 5 portioner af vand, og det lufttørres og vakuumtørres ved 60°C, hvorved fås 37,0 g terfenadin som en ren højeresmel-tende polymorf form, smp. 149,5-151°C.
Analyse for C32H4iN02:
Beregnet: C 81,48, H 8,76, N 2,97 10 Fundet: C 81,5, H 8,70, N 2,94.
Rest efter antændelse: 0,02%.
Eksempel 3
Fremstilling af terfenadin 15 En 1 liters trehalset kolbe, der er udstyret med en mekanisk omrører, en trykudlignende tilsætningstragt og et tilbagesvalingsrør, der er udstyret med et organ til gennemstrømning af nitrogen, fyldes med 72,8 g (0,149 mol) terfenadon-monohydrat og 320 ml absolut ethanol. Blandingen 20 opvarmes til tilbagesvaling, hvorefter der dannes en klar opløsning, og en opløsning af 12,0 g (0,317 mol) natriumbor-hydrid i 83,2 g af en 50%'s natriumhydroxidopløsning og 25,6 ml vand dryppes hertil under omrøring i løbet af 1 time.
Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres reaktionsblan-25 dingen ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Terfenadin begynder at krystallisere. Opslæmningen fortyndes herefter med 320 ml vand ved at tilsætte vand med en sådan hastighed, at reaktionsblandingen forbliver ved tilbagesvalingstem-peraturen. Opslæmningen afkøles herefter langsomt til stue-30 temperatur. Det faste stof filtreres fra opslæmningen, hvorefter det vaskes med 100 ml 50/50 (v/v) ethanol/vand, og det vaskes med to 250 ml portioner af deioniseret vand, og det lufttørres og vakuumtørres ved 60°C, hvorved fås 68,2 g (97% udbytte) terfenadin som en blanding af polymorfe former, 35 smp. 149,5-150°C.
7 DK 173555 B1
Eksempel 4
Fremstilling af den højeresmeltende polvmorfe form af ter-fenadin
Den i eksempel 3 opnåede terfenadin fyldes på en 1 5 liters Erlenmeyer-kolbe og blandes med 250 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur, hvorved fås en uklar farveløs opløsning. Opløsningen filtreres over i en 1 liters trehalset kolbe, der er udstyret med en mekanisk omrører, en trykudlignende tilsætningstragt og 10 et tilbagesvalingsrør, der er udstyret med et organ til gennemstrømning af nitrogen. Kolben og filteret vaskes med 70 ml tilbagesvalende ethanol. Filtratet holdes ved tilbagesvalingstemperatur, og 320 ml deioniseret vand tilsættes med en sådan hastighed, at blandingens tilbagesvalingstem-15 peratur opretholdes. Efter at tilsætningen er tilendebragt, holdes den fremkomne opslæmning ved tilbagesvaling i 10 minutter, hvorefter den afkøles langsomt til stuetemperatur.
Det faste stof filtreres fra opslæmningen, hvorefter det vaskes med 100 ml 50/50 (v/v) ethanol/vand, og det vaskes 20 med to 250 ml1 s portioner af deioniseret vand, hvorefter der lufttørres og vakuumtørres ved 60°C, hvorved der fås 66,2 g (97% genindvinding) terfenadin, snip. 148,5-150°C.
Dette giver et udbytte på 94% af terfenadin ud fra terfenadon ved reduktion, krystallisation og omkrystallisation.
25 Analyse for: C32H41N02:
Beregnet: C 81,48, H 8,76, N 2,97,
Fundet: C 81,7, H 8,89, N 2,87.
Rest ved antændelse: ikke påvist ned til en grænse på 0,04%.
30 Eksempel 5
Fremstilling af den laveresmeltende polymere form af terfenadin ud fra en toluenopløsning
Ca. 50 mg terfenadin (19% højeresmeltende polymorf form, 81% laveresmeltende polymorf form) opløses i 12 ml 35 toluen ved stuetemperatur. Toluenen afdampes herefter langsomt i løbet af 2 dage. Det tørre produkt er en 100% ren 8 DK 173555 B1 laveresmeltende polymorf form af terfenadin.
Claims (11)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af den højeresmel-tende (smp. 149-151°C) polymorfe form af terfenadin, kendetegnet ved, at terfenadin opløses i en med vand 5 blandbar C^-Cg-alkanol, hvorefter opløsningen opvarmes ca. til dens tilbagesvalingstemperatur og filtreres, hvorefter der langsomt og under opretholdelse af tilbagesvalingstemperaturen tilsættes en tilstrækkelig mængde vand under omrøring til at bevirke væsentlig krystallisation af terfenadin, 10 hvorefter der afkøles, og det krystallinske produkt opsamles.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den med vand blandbare lavere -Cg-alkano1 er methanol, ethanol eller isopropanol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 15 net ved, at den med vand blandbare Ci-Cg-alkanol er ethanol .
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at vægt til rumfangsforholdet mellem terfenadin og ethanol i opløsningen er fra 0,1 g/ml til 0,3 g/ml.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at rumfang til rumfangsforholdet mellem ethanol og vand er ca. 0,75 ml/ml til 1,5 ml/ml.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at rumfang til rumfangsforholdet mellem ethanol 25 og vand er ca. 1,0 ml/ml.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at temperaturen af opløsningen af terfenadin i ethanol er ca. 78°C.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 3. net ved, at en opløsning af terfenadin i ethanol, der har et vægt til rumfangsforhold mellem terfenadin og ethanol på ca. 0,15 til 0,25, opvarmes til 78°C, hvorefter tilstrækkeligt vand til at give et rumfang til rumfangsforhold mellem ethanol og vand på ca. 1 ml/ml tilsættes i løbet af ca. 30 35 minutter, og den fremkomne opslæmning opvarmes ved sin tilbagesvalingstemperatur i fra 0 til 5 timer, hvorefter den DK 173555 B1 afkøles langsomt til stuetemperatur, hvorefter den afkøles til fra 0°C til 5°C, hvorefter der filtreres, og den genind-vundne terfenadin tørres.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af den laveresmel-5 tende polymorfe form af terfenadin, kendetegnet ved, at terfenadin opløses i et opløsningsmiddel valgt blandt pentan, hexan, benzen, toluen, xylen, acetone, methylethyl-keton, cyclopentanon, isopropylmethylketon, acetophenon og en blanding af to eller flere lavere ketoner ved ca. 0°C til 10 ca. 35°C, hvorefter opløsningsmidlet tillades langsomt at fordampe, og det krystallinske produkt opsamles.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er acetone.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendete g-15 net ved, at opløsningsmidlet er toluen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86061986A | 1986-05-07 | 1986-05-07 | |
| US86061986 | 1986-05-07 | ||
| EP88106898 | 1988-04-29 | ||
| EP88106898A EP0339118B1 (en) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK210888D0 DK210888D0 (da) | 1988-04-18 |
| DK210888A DK210888A (da) | 1989-10-19 |
| DK173555B1 true DK173555B1 (da) | 2001-03-12 |
Family
ID=8198929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198802108A DK173555B1 (da) | 1986-05-07 | 1988-04-18 | Fremgangsmåde til fremstilling af en ren polymorf form af terfenadin |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4742175A (da) |
| EP (1) | EP0339118B1 (da) |
| AR (1) | AR243612A1 (da) |
| AT (1) | ATE107283T1 (da) |
| CA (1) | CA1312610C (da) |
| DE (1) | DE3850244T2 (da) |
| DK (1) | DK173555B1 (da) |
| ES (1) | ES2056851T3 (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742175A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
| IT1217837B (it) * | 1988-06-17 | 1990-03-30 | Lepetit Spa | Procedimento per la preparazione del "alfa /4(1,1 dimetiletil)fenil/piperidinbutanolo" |
| ZA901360B (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-28 | Merrell Dow Pharma | Preparation of the low-melting polymorphic form of terfenadine |
| CA2015390A1 (en) * | 1989-05-01 | 1990-11-01 | Frederick J. Mccarty | Process for the preparation of the high melting polymorphic of terfenadine |
| US5247092A (en) * | 1989-12-29 | 1993-09-21 | Erregierre Industria Chimica S.P.A. | Preparation of the high-melting polymorph of terfenadine |
| FR2681861B1 (fr) * | 1991-10-01 | 1995-06-09 | Isochem Sa | Procede de preparation d'une forme polymorphique de la terfenadine, a point de fusion eleve, d'une plus grande purete et produit obtenu. |
| US5347006A (en) * | 1992-12-31 | 1994-09-13 | Augusto Lavacchielli | Method of preparing a polymorph of terfenadine |
| CA2147126C (en) * | 1993-06-24 | 1999-08-24 | Thomas E. D'ambra | Piperidine derivatives and process for their production |
| US20020007068A1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
| CA2166059C (en) | 1993-06-25 | 2005-08-16 | Richard Carl Krauss | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| IT1270829B (it) * | 1993-09-17 | 1997-05-13 | Recordati Chem Pharm | Procedimento per la preparazione di polimorfo i della terfenadina con distribuzione granulometrica ottimale |
| CA2189007C (en) * | 1994-05-18 | 2004-03-02 | Daniel R. Henton | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudormophs thereof |
| US20030045722A1 (en) * | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| US6201124B1 (en) * | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6153754A (en) * | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6194431B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-02-27 | Paul D. Rubin | Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors |
| US6613907B2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-02 | Amr Technology, Inc. | Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| RU2008122978A (ru) | 2005-11-09 | 2009-12-20 | Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) | Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний |
| US20100092479A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-04-15 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| ZA728544B (en) * | 1972-01-28 | 1974-02-27 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US4742175A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
-
1987
- 1987-06-30 US US07/068,752 patent/US4742175A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-14 CA CA000564174A patent/CA1312610C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-18 DK DK198802108A patent/DK173555B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 AR AR88310668A patent/AR243612A1/es active
- 1988-04-29 EP EP88106898A patent/EP0339118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 DE DE3850244T patent/DE3850244T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 ES ES88106898T patent/ES2056851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 AT AT88106898T patent/ATE107283T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0339118B1 (en) | 1994-06-15 |
| DK210888A (da) | 1989-10-19 |
| DE3850244D1 (de) | 1994-07-21 |
| AR243612A1 (es) | 1993-08-31 |
| EP0339118A1 (en) | 1989-11-02 |
| CA1312610C (en) | 1993-01-12 |
| ATE107283T1 (de) | 1994-07-15 |
| US4742175A (en) | 1988-05-03 |
| DK210888D0 (da) | 1988-04-18 |
| DE3850244T2 (de) | 1994-10-06 |
| ES2056851T3 (es) | 1994-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173555B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en ren polymorf form af terfenadin | |
| JPS59227849A (ja) | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 | |
| US10364225B2 (en) | Process for preparing boscalid | |
| JPS62158233A (ja) | ビスフエノ−ルＡのｏ，ｐ’−異性体の分離方法 | |
| CN107531744A (zh) | 一种奥贝胆酸的新结晶形式及其制备方法 | |
| US2765321A (en) | Process of making crystalline warfarin sodium | |
| BARKENBUS et al. | The Beckmann Rearrangement of Some Heterocyclic Ketoximes | |
| JP2657818B2 (ja) | 多形的に純粋なターフェナジンの製造 | |
| KR960007080B1 (ko) | 순수한 테르펜아딘 동질이형체의 제조 방법 | |
| JPH02306961A (ja) | ターフェナジンの高融点多形型の製造 | |
| Harris et al. | CXXII.—iso Quinoline and the iso quinoline-reds | |
| IE63509B1 (en) | Preparation of polymorphically pure terfenadine | |
| JPH02300166A (ja) | 低融点多形型ターフェナジンの調製 | |
| US2577076A (en) | Purification of benzhydryl ethers | |
| EP0985658B1 (en) | Process for producing l-valine benzyl ester p-toluenesulfonate | |
| US2781361A (en) | Process for the production of 4-hydroxycoumarin | |
| US4017501A (en) | Process for preparing pyridinium chloride salts of alkyl esters of 2-chloro-N-2-hydroxyethylacetamide | |
| US2650918A (en) | Piperazine estrogen salt and separation procedure | |
| Hibbert et al. | STUDIES ON REACTIONS RELATING TO CARBOHYDRATES AND POLYSACCHARIDES. XIX. STRUCTURAL, GEOMETRICAL AND OPTICAL ISOMERISM OF THE PARA-NITROBENZYLIDENE GLYCEROLS AND THEIR DERIVATIVES | |
| Bērziņš et al. | Solid form landscapes and access to polymorphs and solvates of several chlorontrobenzoic acid isomers | |
| US598502A (en) | Emil fischer | |
| Manske | THE ALKALOIDS OF FUMARIACEOUS PLANTS: XXX. AUROTENSINE | |
| US676864A (en) | Oxytartronic acid and process of making same. | |
| US2854471A (en) | 6-haloacyl-1,4a-dimethyl-7-isopropyl 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carbonitriles | |
| KR20230042322A (ko) | 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |