JPH02300166A - 低融点多形型ターフェナジンの調製 - Google Patents
低融点多形型ターフェナジンの調製Info
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- JPH02300166A JPH02300166A JP2046005A JP4600590A JPH02300166A JP H02300166 A JPH02300166 A JP H02300166A JP 2046005 A JP2046005 A JP 2046005A JP 4600590 A JP4600590 A JP 4600590A JP H02300166 A JPH02300166 A JP H02300166A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
-
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- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、低融点多彩型ターフエナジンの調製に間する
。
。
（従来の技術及び発明が解決しようとするｒｌ！題〕タ
ーフェナジンすなわち１（ｐ−第三ブチルフェニル）−
４−［４’−（α・ヒドロキシジフェニルメチル）−１
′−ピペリジニル］ブタノールは、非鎮静的抗ヒスタミ
ン削である。ターフェナジンをつくるための以前の結晶
化手順から生ずる生成物は、分析的に純粋であっても、
非常に多様な融点をもっている。
ーフェナジンすなわち１（ｐ−第三ブチルフェニル）−
４−［４’−（α・ヒドロキシジフェニルメチル）−１
′−ピペリジニル］ブタノールは、非鎮静的抗ヒスタミ
ン削である。ターフェナジンをつくるための以前の結晶
化手順から生ずる生成物は、分析的に純粋であっても、
非常に多様な融点をもっている。
最近、固体ターフェナジンが二つの異なる結晶型又は多
形型で存在し、各型は異なる融点をもつことが発見され
た。更に、先行技術の方法で結晶化されるターフェナジ
ンが、多形組成物として非常に多擾であること、及びこ
の多形型の多様さがターフェナジンの融点で観察された
多様さの原因であることが発見された。
形型で存在し、各型は異なる融点をもつことが発見され
た。更に、先行技術の方法で結晶化されるターフェナジ
ンが、多形組成物として非常に多擾であること、及びこ
の多形型の多様さがターフェナジンの融点で観察された
多様さの原因であることが発見された。
ターフェナジンの大規模生産に関連する品質管理機能を
容易にするような、制御されたー絹の物理的性状をもっ
た材料をつくる試みの中で、両多形型のターフェナジン
をつくる方法が、最近開発された［１９８８年５月３日
交付された合衆国特許第４゜７４２ 、１７５号］、こ
の特許は、高融点多形型（Ｉ型）ターフェナジンの製造
に主に間しており、ターフェナジンは水を含有する溶媒
中で、還流下に消化される。しかし、同特許は、更に低
融点多彩型ターフエナジン（■型）の製法を特許請求し
ている。
容易にするような、制御されたー絹の物理的性状をもっ
た材料をつくる試みの中で、両多形型のターフェナジン
をつくる方法が、最近開発された［１９８８年５月３日
交付された合衆国特許第４゜７４２ 、１７５号］、こ
の特許は、高融点多形型（Ｉ型）ターフェナジンの製造
に主に間しており、ターフェナジンは水を含有する溶媒
中で、還流下に消化される。しかし、同特許は、更に低
融点多彩型ターフエナジン（■型）の製法を特許請求し
ている。
この方法により、■型はターフェナジンを約θ℃〜約３
５℃でトルエン又はアセトンに溶解し、混合物を２日間
にわたって徐々に蒸発させることによって得られる。
５℃でトルエン又はアセトンに溶解し、混合物を２日間
にわたって徐々に蒸発させることによって得られる。
出願人らは、先行方法より相当に少ない時間で生成物の
回収を可能とするような、低融点多彩型ターフエナジン
の新しい製法を今や０発見した。
回収を可能とするような、低融点多彩型ターフエナジン
の新しい製法を今や０発見した。
本発明は、以下の段階からなる方法に特定的に間してい
る。
る。
ａ〉ターフェナジンを約り０℃〜約８０℃の温度に加熱
された酢酸エチル、クロロホルム、Ｃ１−Ｃ８低級アル
カノール、及びアセトンからなる群から選ばれる溶媒中
に溶解して溶液をつくる。
された酢酸エチル、クロロホルム、Ｃ１−Ｃ８低級アル
カノール、及びアセトンからなる群から選ばれる溶媒中
に溶解して溶液をつくる。
ｂ）混合物を約θ℃〜約２０℃の温度に冷却する。
Ｃ）結晶生成物をを集める。
本方法は低融点多彩型ターフエナジンをつくるのに有用
である０本方法は、ターフェナジンの大規模生産と関連
する品質管理機能を容易にし、典型的には他の方法より
少ない段階と少ない時間で、■型の生産を達成する。
である０本方法は、ターフェナジンの大規模生産と関連
する品質管理機能を容易にし、典型的には他の方法より
少ない段階と少ない時間で、■型の生産を達成する。
用語ｒｃ、−ｃ６ｇ１級アルカノール」とは、１−６個
の炭素原子を含有する任意の低級アルカノールで、ター
フェナジンが溶解するものを意味している。
の炭素原子を含有する任意の低級アルカノールで、ター
フェナジンが溶解するものを意味している。
適当な低級アルカノールはメタノール、エタノール、ｎ
−プロパツール、イソプロパツール、イソブタノール、
アミルアルコール、ｔ−ブタノール、及びシクロヘキサ
ノールを包含する。低融点多彩型ターフエナジンの調製
に使用される低級アルカノール溶媒が、メタノール、エ
タノール又はイソプロパツールであるのが好ましい、メ
タノールは最も好ましい溶媒である。二つ以上のアルカ
ノールの混合物も意図されている。
−プロパツール、イソプロパツール、イソブタノール、
アミルアルコール、ｔ−ブタノール、及びシクロヘキサ
ノールを包含する。低融点多彩型ターフエナジンの調製
に使用される低級アルカノール溶媒が、メタノール、エ
タノール又はイソプロパツールであるのが好ましい、メ
タノールは最も好ましい溶媒である。二つ以上のアルカ
ノールの混合物も意図されている。
一般に、この技術で知られた標準的な方法でつくられる
ターフェナジンを、標準的手段で約り０℃〜約８０℃の
温度に加熱された溶媒中に溶解するだけで、ターフェナ
ジンｍ ｔ（Ｎが慣用的に調製される。
ターフェナジンを、標準的手段で約り０℃〜約８０℃の
温度に加熱された溶媒中に溶解するだけで、ターフェナ
ジンｍ ｔ（Ｎが慣用的に調製される。
概して、高温は使用溶媒の沸点であり、少なくともター
フェナジンが溶解されるまで保持される。
フェナジンが溶解されるまで保持される。
酢酸エチルが溶媒の時には、高温は好ましくは約り５℃
〜約７７℃であろう。アセトンが溶媒の時には、高温は
好ましくは約り４℃〜約５６℃であり、Ｃ１〜ら低級ア
ルカノールが溶媒の時は、高温は溶媒／ターフェナジン
溶液のほぼ沸点であるのが好ましい。
〜約７７℃であろう。アセトンが溶媒の時には、高温は
好ましくは約り４℃〜約５６℃であり、Ｃ１〜ら低級ア
ルカノールが溶媒の時は、高温は溶媒／ターフェナジン
溶液のほぼ沸点であるのが好ましい。
例えば、メタノールが溶媒の時には、高温は好ましくは
約６４℃であろう、クロロホルムが溶媒の時には、高温
は好ましくは約り０℃〜約６２℃であろう。
約６４℃であろう、クロロホルムが溶媒の時には、高温
は好ましくは約り０℃〜約６２℃であろう。
溶解されるターフェナジンが不純物を実質的に含まない
のが好ましい、不溶性の粒状物質を除去するために、結
晶形成に先立って熱い溶液を濾過するのも好ましい。
のが好ましい、不溶性の粒状物質を除去するために、結
晶形成に先立って熱い溶液を濾過するのも好ましい。
典型的には、溶媒中のターフェナジン溶液は、溶媒中の
溶質の飽和点近くまで、高度に濃縮されるであろうが、
本発明の目的にとって溶液を飽和させたお、実質的に飽
和近くにもっていく必要はない。酢酸エチルが溶媒の場
合には、ターフェナジンの酢酸エチルに対する重量対容
量比は、例えば８０Ｂ／ｍｌないし３００ ｍｇ／ｍｌ
、好ましくは１５０ ｍ ｇ ／ｍＩないし２００１１
１ｇ／ｗｌでありうる。ターフェナジンのアセトンに対
する重量対容量比は、３０ ｍｇ／ｍｌないし２５０慣
ｇ／ｍｌ、好ましくは９０ ｍｇ／ｍｌないし＋５０
ｒａｙ、／１でありうる。ターフェナジンのメタノール
に対する重量対容量比は、例えば５０ ｍｇ／ｍｌない
し２００Ｂ／１、好ましくは８０ Ｂ／ｓ＋ｌないし１
３０ Ｂ／１でありうる。ターフェナジンのクロロホル
ムに対する重量対容量比は、２００ Ｂ／ｍｌないし４
００ ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３００ ｍｇ／ｍｌない
し３５０ ｍｇ／ｍｌでありうる。
溶質の飽和点近くまで、高度に濃縮されるであろうが、
本発明の目的にとって溶液を飽和させたお、実質的に飽
和近くにもっていく必要はない。酢酸エチルが溶媒の場
合には、ターフェナジンの酢酸エチルに対する重量対容
量比は、例えば８０Ｂ／ｍｌないし３００ ｍｇ／ｍｌ
、好ましくは１５０ ｍ ｇ ／ｍＩないし２００１１
１ｇ／ｗｌでありうる。ターフェナジンのアセトンに対
する重量対容量比は、３０ ｍｇ／ｍｌないし２５０慣
ｇ／ｍｌ、好ましくは９０ ｍｇ／ｍｌないし＋５０
ｒａｙ、／１でありうる。ターフェナジンのメタノール
に対する重量対容量比は、例えば５０ ｍｇ／ｍｌない
し２００Ｂ／１、好ましくは８０ Ｂ／ｓ＋ｌないし１
３０ Ｂ／１でありうる。ターフェナジンのクロロホル
ムに対する重量対容量比は、２００ Ｂ／ｍｌないし４
００ ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３００ ｍｇ／ｍｌない
し３５０ ｍｇ／ｍｌでありうる。
上の例示的な範囲の外の重量対容量比は、本発明の範囲
内にあることが意図されている。
内にあることが意図されている。
ターフェナジンが熱い溶媒中に溶解され、所望により濾
過されたなら、単に熱源を除くだけで、溶液を周囲温度
（すなわち約２５℃）に戻すことができる。次に溶液は
、この技術で周知の標準手順によって、０℃〜２０℃に
活発に冷却できる。その代わりに、ターフェナジンが熱
い溶媒中に溶解され、所望により濾過されたなら、この
技術で周知の標準手順によって、溶液を直ちに活発に約
θ℃〜約２０℃に冷却することができろ、このような標
準的冷却手順は、冷凍及び簡単な氷水浴の使用を包含す
る。所望により、メタノール又はアセトンを冷却浴に添
加して、更に温度を低下させることができる。
過されたなら、単に熱源を除くだけで、溶液を周囲温度
（すなわち約２５℃）に戻すことができる。次に溶液は
、この技術で周知の標準手順によって、０℃〜２０℃に
活発に冷却できる。その代わりに、ターフェナジンが熱
い溶媒中に溶解され、所望により濾過されたなら、この
技術で周知の標準手順によって、溶液を直ちに活発に約
θ℃〜約２０℃に冷却することができろ、このような標
準的冷却手順は、冷凍及び簡単な氷水浴の使用を包含す
る。所望により、メタノール又はアセトンを冷却浴に添
加して、更に温度を低下させることができる。
酢酸エチルが溶媒の時には、結晶生成物を集める前に、
約り℃〜約１５℃、最も好ましくは約ｌＯ℃に？ｉＩ液
を冷却するのが好ましい、アセトンが溶媒の時には、結
晶生成物を集める前に、約り℃〜約１０℃、最も好まし
くは約５℃に溶液を冷却するのが好ましい。例えばメタ
ノールが溶媒の時には、結晶生成物を集める前に、約り
℃〜約ＩＯ℃、最も好ましくは約５℃に溶液を冷却する
のが好ましい。
約り℃〜約１５℃、最も好ましくは約ｌＯ℃に？ｉＩ液
を冷却するのが好ましい、アセトンが溶媒の時には、結
晶生成物を集める前に、約り℃〜約１０℃、最も好まし
くは約５℃に溶液を冷却するのが好ましい。例えばメタ
ノールが溶媒の時には、結晶生成物を集める前に、約り
℃〜約ＩＯ℃、最も好ましくは約５℃に溶液を冷却する
のが好ましい。
クロロホルムが溶媒の時には、結晶生成物を集める前に
、約り５℃〜約２０℃、最も好ましくは約２０℃に溶液
を冷却するのが好ましい。
、約り５℃〜約２０℃、最も好ましくは約２０℃に溶液
を冷却するのが好ましい。
溶媒としてクロロホルムを使用する時は、ターフェナジ
ン／クロロホルム溶液を約４０℃に冷却してから、更に
冷却する前に約２倍量のエーテルを添加するのも好まし
い。
ン／クロロホルム溶液を約４０℃に冷却してから、更に
冷却する前に約２倍量のエーテルを添加するのも好まし
い。
本方法の任意の面を強化するために、本発明方法と共に
この技術で知られた方法を使用できる。
この技術で知られた方法を使用できる。
例えば、生成物の再結晶化の開始に先立って、ターフェ
ナジン溶液に所望の多形型生成物の一つ以上の結晶を種
として添加できる。
ナジン溶液に所望の多形型生成物の一つ以上の結晶を種
として添加できる。
収集に十分な生成物の再結晶化は、典型的には冷却後、
約２〜約２０時間内に達成されよう。しかし、必要とさ
れる時間の長さは、処理されるｆＪｉ（１の全量、容器
の大きさ、処理されるターフェナジン溶液の飽和度、利
用される溶液冷却法、回収される生成物の量、及び再結
晶化過程を強化するために使用できるかきまぜその池の
周知の方法の存在又は不在のような因子によって多様で
あろう。
約２〜約２０時間内に達成されよう。しかし、必要とさ
れる時間の長さは、処理されるｆＪｉ（１の全量、容器
の大きさ、処理されるターフェナジン溶液の飽和度、利
用される溶液冷却法、回収される生成物の量、及び再結
晶化過程を強化するために使用できるかきまぜその池の
周知の方法の存在又は不在のような因子によって多様で
あろう。
本方法の利用による再結晶化が、上記の例示的な範囲外
の期間内に達成されることは範囲に含めることが意図さ
れている。溶液を任意所望の期間冷却できる０例えば、
冷却を便宜上の問題として継続してもよく、所望の目的
にとってｊＩ＆適と考えられる期間に特定的であっても
よい。
の期間内に達成されることは範囲に含めることが意図さ
れている。溶液を任意所望の期間冷却できる０例えば、
冷却を便宜上の問題として継続してもよく、所望の目的
にとってｊＩ＆適と考えられる期間に特定的であっても
よい。
概して、溶液を冷却後、濾過、真空下の濾過、又は傾斜
と乾燥のような、この技術で知られた周知の任意の方法
によって生成物を集めることができる。典型的には、本
発明の範囲内の溶媒類の任意のものを使用する時に、こ
の生成物は濾過によって収集されよう。
と乾燥のような、この技術で知られた周知の任意の方法
によって生成物を集めることができる。典型的には、本
発明の範囲内の溶媒類の任意のものを使用する時に、こ
の生成物は濾過によって収集されよう。
本発明方法は、約り４４℃〜約１４７．５℃の温度で溶
融することを特徴とする低融点多彩型ターフエナジンで
ある■型ターフェナジンの製造に間する。
融することを特徴とする低融点多彩型ターフエナジンで
ある■型ターフェナジンの製造に間する。
この型は、約１４９．５℃〜約１５１”ｃの温度で溶融
する高融点型のｉ型から区別されるべきである。
する高融点型のｉ型から区別されるべきである。
本発明方法によって回収される生成物は、濃縮生成物か
ら純度１００％の生成物までの範囲にありうる。Ｊ縮生
成物は、■型のターフェナジンを少なくとも５０％より
多く含有する生成物である。一般に、本発明方法を用い
て回収される生成物は、優勢的にｎ型であろうが、しか
し純度の程度は方法実施のために設定される条件に依存
するであろう。
ら純度１００％の生成物までの範囲にありうる。Ｊ縮生
成物は、■型のターフェナジンを少なくとも５０％より
多く含有する生成物である。一般に、本発明方法を用い
て回収される生成物は、優勢的にｎ型であろうが、しか
し純度の程度は方法実施のために設定される条件に依存
するであろう。
以下の特定的な実施例は、本発明方法を例示するために
提示されているが、これらはいかなる形でも本発明の範
囲を限定するものと考えられてはならない。
提示されているが、これらはいかなる形でも本発明の範
囲を限定するものと考えられてはならない。
実施例１ ターフェナジンの調製
機械的かきまぜ機、圧力を均一化する添加ろうと、及び
窒素吹き込みｆｉａを取り付けた還流冷却器を備えた１
リツトル三つ首フラスコに、ターフェナジン−水塩７２
．８ ｇ（０，１４９モル）と無水エタノール３２０１
を仕込んだ、混合物を還流まで加熱すると、透明溶液が
生成し、これに５０％水酸化ナトリウム８３．２ ｇと
水２５．６ ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム１２．０
ｇ（０，３１７モル）の溶液を、かきまぜながら１時
間にわたって潤油した。添加が完了したら、反応混合物
を還流下に２時間かきまぜた。ターフェナジンが結晶化
し始めた０次に、反応が還流下にととまるような速度で
水を添加することによって、スラリーを水３２ｏ１で希
釈した０次に、スラリーを室温まで徐々に冷却した。固
体をスラリーから濾過し、エタノール／水（５０１５０
ｖ／ｖ）＋００１で洗い、脱イオン水各２５０ｍ１２回
分で洗い、空気乾燥し、６０℃で真空乾燥すると、多形
型混合物としてターフェナジン６８．２ ｇ＜収率９７
％）を生じた。
窒素吹き込みｆｉａを取り付けた還流冷却器を備えた１
リツトル三つ首フラスコに、ターフェナジン−水塩７２
．８ ｇ（０，１４９モル）と無水エタノール３２０１
を仕込んだ、混合物を還流まで加熱すると、透明溶液が
生成し、これに５０％水酸化ナトリウム８３．２ ｇと
水２５．６ ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム１２．０
ｇ（０，３１７モル）の溶液を、かきまぜながら１時
間にわたって潤油した。添加が完了したら、反応混合物
を還流下に２時間かきまぜた。ターフェナジンが結晶化
し始めた０次に、反応が還流下にととまるような速度で
水を添加することによって、スラリーを水３２ｏ１で希
釈した０次に、スラリーを室温まで徐々に冷却した。固
体をスラリーから濾過し、エタノール／水（５０１５０
ｖ／ｖ）＋００１で洗い、脱イオン水各２５０ｍ１２回
分で洗い、空気乾燥し、６０℃で真空乾燥すると、多形
型混合物としてターフェナジン６８．２ ｇ＜収率９７
％）を生じた。
実施例２ 酢酸エチル溶液からの■型の＊ａ磁気かきま
ぜ機と還流冷却器を備えた１リツトルの三角フラスコに
、実施例１からのターフェナジン６２．３ ｇと酢酸エ
チル３５０１を仕込み、混合物をかきまぜながら７５℃
に加熱した。ターフェナジンが完全に溶解した後、生ず
る溶液を透明にするために、焼結ガラスろうとに通して
濾過し、次に周囲温度に冷却すると、この間に生成物が
結晶し始めた０次にスラリーを冷蔵して１０℃に冷却し
、この温度に１９時間保持した０次に固体をスラリーか
ら濾過し、真空中で６３℃で乾燥すると、低融点多彩型
ターフエナジン５６．８ ｇ（９１％）を生じた。融点
１４６−１４７℃。
ぜ機と還流冷却器を備えた１リツトルの三角フラスコに
、実施例１からのターフェナジン６２．３ ｇと酢酸エ
チル３５０１を仕込み、混合物をかきまぜながら７５℃
に加熱した。ターフェナジンが完全に溶解した後、生ず
る溶液を透明にするために、焼結ガラスろうとに通して
濾過し、次に周囲温度に冷却すると、この間に生成物が
結晶し始めた０次にスラリーを冷蔵して１０℃に冷却し
、この温度に１９時間保持した０次に固体をスラリーか
ら濾過し、真空中で６３℃で乾燥すると、低融点多彩型
ターフエナジン５６．８ ｇ（９１％）を生じた。融点
１４６−１４７℃。
分析： Ｃ３２Ｈ４１ＮＯ２
計算値： Ｃ，８１，４８： Ｈ，８，７６； Ｎ、
２．９７゜測定値： Ｃ，８１，５３； Ｈ，８，７６
： Ｎ、 ２．７４゜実施例３ アセトンｌＩ液からの
■型の調製実施例２と同様な方法で、５６℃に加熱され
たアセトン２７１中にターフェナジン３．０８を溶解し
、透明にするために濾過し、ろ液を５℃に冷却し、１７
時間保持した。結晶化した固体を濾過によって集めると
、低融点多形型のターフェナジン２．５５ ｇ（８５％
）を生じた。融点１４５−１４７℃。
２．９７゜測定値： Ｃ，８１，５３； Ｈ，８，７６
： Ｎ、 ２．７４゜実施例３ アセトンｌＩ液からの
■型の調製実施例２と同様な方法で、５６℃に加熱され
たアセトン２７１中にターフェナジン３．０８を溶解し
、透明にするために濾過し、ろ液を５℃に冷却し、１７
時間保持した。結晶化した固体を濾過によって集めると
、低融点多形型のターフェナジン２．５５ ｇ（８５％
）を生じた。融点１４５−１４７℃。
実籍例４ メタノール溶液からの■型のＵＲ製実施例３
と同様な方法により、５リツトルの丸底フラスコ中で、
５％の水を含有するターフェナジン４１０ｇを、６４℃
に加熱されたメタノール４リツトル中にかきまぜながら
溶解した。溶液を透明にするために濾過し、ろ液を５℃
に２０時間冷却した。
と同様な方法により、５リツトルの丸底フラスコ中で、
５％の水を含有するターフェナジン４１０ｇを、６４℃
に加熱されたメタノール４リツトル中にかきまぜながら
溶解した。溶液を透明にするために濾過し、ろ液を５℃
に２０時間冷却した。
結晶化した固体を濾過によって集めると、低融点多彩型
ターフエナジン３８７．２ ｇ（９９％）を生じた。
ターフエナジン３８７．２ ｇ（９９％）を生じた。
融点１４４−１４５℃。
実施例５ クロロホルム溶液からのｎ型のｇＲＮ実施例
２と同様な方法で、２リツトル丸底フラスコ中で、６１
℃に加熱されたクロロホルム１．２１Ｊソトル中にかき
まぜながらターフェナジン３８６．５ｇを溶解した。熱
い溶液を木炭３５ ｇで処理し、３時間かきまぜながら
冷却した。次に、混合物を再び６１℃に加熱し、珪藻土
に通して濾過した。ろ液を周囲温度に冷却し、エーテル
２．８リツトルで希釈すると、生成物が結晶化し始めた
。スラリーを１８℃の温度に冷却し、この温度に１６時
間保持した。
２と同様な方法で、２リツトル丸底フラスコ中で、６１
℃に加熱されたクロロホルム１．２１Ｊソトル中にかき
まぜながらターフェナジン３８６．５ｇを溶解した。熱
い溶液を木炭３５ ｇで処理し、３時間かきまぜながら
冷却した。次に、混合物を再び６１℃に加熱し、珪藻土
に通して濾過した。ろ液を周囲温度に冷却し、エーテル
２．８リツトルで希釈すると、生成物が結晶化し始めた
。スラリーを１８℃の温度に冷却し、この温度に１６時
間保持した。
次に、固体生成物を濾過によって集め、空気乾燥すると
、低融点多形型２５０．３ ｇ（６７％）を生じた。
、低融点多形型２５０．３ ｇ（６７％）を生じた。
融点＋４５−１４６℃。
本明細書に説明されている本発明の精神又は範囲から逸
脱せずに、本発明に対して変化と変更がなしうることは
、当業者に明らかであろう。
脱せずに、本発明に対して変化と変更がなしうることは
、当業者に明らかであろう。
出願人 メレル ダウ ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド
ーボレーテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ターフェナジンを４０℃〜８０℃の温度に加熱され
た酢酸エチル、クロロホルム、Ｃ＿１−Ｃ＿６低級アル
カノール、及びアセトンからなる群から選ばれる溶媒中
に溶解して溶液をつくり、次に生成物を結晶化させるこ
とを含めてなる、低融点多形型ターフェナジン（II型）
の製法。 ２、ターフェナジンを上記の溶媒に溶解後、溶液が０℃
〜２０℃の温度に冷却される、特許請求の範囲第１項に
よる方法。 ３、溶媒が酢酸エチルである、特許請求の範囲第１項に
よる方法。 ４、溶媒が酢酸エチルである、特許請求の範囲第２項に
よる方法。 ５、溶媒が７５℃〜７７℃の温度に加熱される、特許請
求の範囲第３又は４項による方法。 ６、溶液が形成される時、ターフエナジンの溶媒に対す
る重量対容量比が８０ｍｇ／ｍｌないし３００ｍｇ／ｍ
ｌである、特許請求の範囲第３又は４項による方法。 ７、溶液が５℃〜１５℃に冷却される、特許請求の範囲
第４項による方法。 ８、溶媒がアセトンである、特許請求の範囲第１項によ
る方法。 ９、溶媒がアセトンである、特許請求の範囲第２項によ
る方法。 １０、溶媒が５４℃〜５６℃の温度に加熱される、特許
請求の範囲第８又は９項による方法。 １１、溶液が形成される時、ターフエナジンの溶媒に対
する重量対容量比が、３０ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍ
ｌである、特許請求の範囲第８又は９項にようる方法。 １２、溶液が０℃〜１０℃の温度に冷却される、特許請
求の範囲第９項による方法。 １３、溶媒がＣ＿１−Ｃ＿６低級アルカノールである、
特許請求の範囲第１項による方法。 １４、溶媒がＣ＿１−Ｃ＿６低級アルカノールである、
特許請求の範囲第２項による方法。 １５、低級アルカノール溶媒がメタノールである、特許
請求の範囲１３又は１４項による方法。 １６、ターフェナジンのメタノールとの重量対容量比が
５０ｍｇ／ｍｌないし２００ｍｇ／ｍｌであり、溶液が
６２℃〜６５℃の湿度に加熱され、次いで０℃〜１０℃
の温度に冷却される、特許請求の範囲第１５項による方
法。 １７、溶媒がクロロホルムである、特許請求の範囲１項
による方法。 １８、溶媒がクロロホルムである、特許請求の範囲第２
項による方法。 １９、ａ）ターフエナジンを４０℃〜６２℃の温度に加
熱されたクロロホルムに溶解した溶液をつくり； ｂ）上記溶液にエーテルを添加し； ｃ）生成物を結晶化させる； 以上を含めてなる低融点多彩型ターフエナジンの製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31690289A | 1989-02-28 | 1989-02-28 | |
| US316,902 | 1989-02-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02300166A true JPH02300166A (ja) | 1990-12-12 |
Family
ID=23231213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2046005A Pending JPH02300166A (ja) | 1989-02-28 | 1990-02-28 | 低融点多形型ターフェナジンの調製 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0385375A1 (ja) |
| JP (1) | JPH02300166A (ja) |
| KR (1) | KR910015536A (ja) |
| CA (1) | CA2011062A1 (ja) |
| HU (1) | HUT53870A (ja) |
| IL (1) | IL93499A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA901360B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681861B1 (fr) * | 1991-10-01 | 1995-06-09 | Isochem Sa | Procede de preparation d'une forme polymorphique de la terfenadine, a point de fusion eleve, d'une plus grande purete et produit obtenu. |
| IT1270829B (it) * | 1993-09-17 | 1997-05-13 | Recordati Chem Pharm | Procedimento per la preparazione di polimorfo i della terfenadina con distribuzione granulometrica ottimale |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA728544B (en) * | 1972-01-28 | 1974-02-27 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US4742175A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
-
1990
- 1990-02-22 ZA ZA901360A patent/ZA901360B/xx unknown
- 1990-02-22 IL IL93499A patent/IL93499A0/xx unknown
- 1990-02-26 EP EP90103752A patent/EP0385375A1/en not_active Withdrawn
- 1990-02-27 CA CA002011062A patent/CA2011062A1/en not_active Abandoned
- 1990-02-27 HU HU901066A patent/HUT53870A/hu unknown
- 1990-02-27 KR KR1019900002485A patent/KR910015536A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-02-28 JP JP2046005A patent/JPH02300166A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT53870A (en) | 1990-12-28 |
| CA2011062A1 (en) | 1990-08-31 |
| ZA901360B (en) | 1990-11-28 |
| HU901066D0 (en) | 1990-05-28 |
| IL93499A0 (en) | 1990-11-29 |
| EP0385375A1 (en) | 1990-09-05 |
| KR910015536A (ko) | 1991-09-30 |
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