JPH04230383A - ２−クロロ−１，７−ジヒドロプリン−６−オンの製造方法及びその精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２−クロロ−１，７−
ジヒドロプリン−６−オン（２−クロロ−ヒポキサンチ
ン）の製造及び精製の方法に関する。

【化１】 ２−クロロヒポキサンチン（Ｉ）は、基本骨格である９
Ｈ−プリン（このものは、７位及び９位において置換さ
れないときは、その７Ｈ−プリン型互変異性体と平衡関
係にある〔Ｈ．Ｂｅｙｅｒ　　ａｎｄ　　Ｗ．Ｗａｌｔ
ｅｒ，Ｌｅｈｒｂｕｃｈ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ，Ｓ．Ｈｉｒｚｅｌ　　Ｖｅ
ｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　　１９８８，ｐ．７９
７〕）。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】過去何
年にもわたって、プリン誘導体は治療剤としての用途の
観点から激しい開発の時期を経てきた〔Ｔ．Ｗ．Ｓｔｏ
ｎｅ　　Ｅｄ．，Ｐｕｒｉｎｅｓ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ　　ａｎｄ　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　
Ｒｏｌｅｓ，ＶＣＨ　　Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓ
ｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ　　１９８５〕。

【０００３】かくして、プリン部分構造を有する多数の
ヌクレオシド類が代謝拮抗作用を有している。エイズの
原因たるＨＩＶウイルスの複製を抑制することのできる
ヌクレオシド誘導体がいくつか見い出されている。

【０００４】このグループに属する有効なヌクレオシド
類には、特に所謂ヌクレオシド塩基が天然型の又は誘導
体型のプリン骨格を有するものであるヌクレオシド類が
含まれる。特に有望と思われるのは、９位の窒素原子に
おいて誘導体とし且つ２位に官能基を有するプリン誘導
体の使用である〔ヨーロッパ特許出願第３４３１３３号
及び第２９１９１７号をも参照のこと〕。２位に適当な
官能基を既に有することから、２−クロロヒポキサンチ
ン（Ｉ）はこの種のプリン誘導体のための適当な出発原
料の１つであると思われる。

【０００５】しかしながら、この魅力的な中間物質を製
造するための文献により従来知られている方法は、高コ
ストでのみ工業生産が可能であるか又は必要な原料が市
販されていないという欠点を有している。

【０００６】このため、Ｊ．Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ
とＬ．Ｂ．Ｈｏｌｕｍ〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
７９（１９５７）２１８５〕は、２，６−ジクロロプリ
ンから出発する合成方法を記載している。類似の方法は
、Ｙ．Ｙａｍａｄａ等〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔ
ｒａｃｔｓ　　６６（１９６７）９５３６　　８ａ〕に
よって記載されている。両方法の短所は、特に、ジクロ
ロ化合物の部分的加水分解が該出発物質のかなりの希釈
を必要とし且つ２−クロロヒポキサンチンがわずか６６
％（粗生成物）という収率でしか単離できないという事
実にある。これら２つの短所は、このタイプの合成が２
−クロロヒポキサンチンの工業生産には実際的でないで
あろうということを示している。

【０００７】文献に記載されている第２の方法は、２，
８−ジクロロ−６−ヒドロキシプリンから出発するが〔
Ｅ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．３０（１８９
７）２２０８；同３０（１８９７）２２２６〕、このも
のは、しかしながら市販されておらず、従って先ず尿酸
とオキシ塩化リンとから製造されなければならない。

【０００８】この方法で製造された２，８−ジクロロ−
６−ヒドロキシプリンはヨウ化水素で又は触媒を用いた
選択的加水素分解により、別の反応段階において部分的
に脱ハロゲン化されなければならない〔Ｈ．Ｂａｌｌｗ
ｅｇ，Ｌｉｅｂｉｇｓ　　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６４９（
１９６１）１１４〕。しかるにヨウ化水素による脱ハロ
ゲン化は非常に複雑であって工業的適用には実際的では
なく、触媒を用いた加水素分解においては反応生成物を
水から数回再結晶しなければならず、その後にわずか７
７％の収率で得られるものである。このことはこの方法
もまた工業的規模で採用するには不適当であることを意
味する。

【０００９】加えて、医薬品合成のための製造方法にお
いて使用される中間体の純度規準に関しては、非常に高
い標準が課されなければならない。

【００１０】本発明の目的は容易な且つ高収率での製造
が可能な、２−クロロヒポキサンチン（Ｉ）（２−クロ
ロ−１，７−ジヒドロプリン−６−オン）の製造方法を
提供することである。

【００１１】本発明の更なる目的は、工業的規模であっ
ても支障なく次なる工程（遠心、乾燥等）を行なうこと
ができる結晶形態で反応生成物又は中間生成物が得られ
る合成方法を提供することである。

【００１２】本発明の更なる目的は、医薬として活性な
物質の製造のための他の方法において出発物質として直
接に使用し得るまでに純粋な形で２−クロロヒポキサン
チン（Ｉ）を得ることのできる精製方法を提供すること
である。最も広い観点において、本発明は、塩又は水和
物の形態で２−クロロヒポキサンチンを製造するための
、濃塩酸中に懸濁させた２−チオキサンチンを塩素と反
応させることよりなる方法を提供する。本発明の種々の
好ましい具体例を以下に示す。

【００１３】

【課題を解決するための手段】〔塩酸２−クロロヒポキ
サンチン１水和物の製造〕

【化２】 本発明によれば、上記の目的は、市販の２−チオキサン
チンから出発して濃塩酸の存在下にクロル化することに
より、塩酸２−クロロヒポキサンチンの１水和物を先ず
製造することによって達成される。そのためには、先ず
２−チオキサンチンを濃塩酸中に懸濁させ、０℃乃至１
０℃、好ましくは２℃乃至７℃、特に好ましくは３℃乃
至５℃において、３乃至７時間以上、好ましくは約５時
間、反応混合物に塩素を導入する。

【００１４】次いで塩酸を部分的に留去し、反応混合物
を−５℃乃至＋１０℃、好ましくは０℃乃至５℃の範囲
の温度まで冷却して求める２−クロロヒポキサンチンを
塩酸塩の１水和物の形で沈澱させる。反応混合物を次い
で吸引濾過し、結晶性残渣をまず食塩水で次いで有機溶
媒、好ましくはアルコール、特に好ましくはイソプロピ
ルアルコールで洗浄し、そして乾燥する。

【００１５】〔２−クロロヒポキサンチンの製造〕

【化
３】 続く反応段階においては、アルカリ金属水酸化物又はア
ルカリ土類金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸
化物の水溶液及び特に好ましくは水酸化ナトリウム濃厚
溶液でｐＨを６乃至７の範囲、好ましくは６．５に調整
した水溶液に塩酸２−クロロヒポキサンチン１水和物を
懸濁させる。懸濁液を５０℃乃至７０℃、好ましくは５
５℃乃至６５℃及び特に好ましくは６０℃まで加熱した
後、得られた溶液を必要なら脱色用活性炭で処理しそし
て濾過する。溶液に酸の水溶液を添加混合してｐＨを２
乃至４の範囲、好ましくは３．０に調整する。酸は好ま
しくは無機酸、特に好ましくは塩酸である。

【００１６】得られた溶液の温度を−５℃乃至＋１５℃
、好ましくは５℃乃至１０℃まで冷却して２−クロロヒ
ポキサンチンを沈澱させる。沈澱を水で次いで有機溶媒
、好ましくはアルコール、特に好ましくはイソプロピル
アルコールで洗浄し、そして乾燥する。

【００１７】〔２−クロロヒポキサンチンナトリウム水
和物の製造〕

【化４】 高度に精製された２−クロロヒポキサンチンナトリウム
塩を製造するために、塩酸２−クロロヒポキサンチン１
水和物を水に懸濁する。冷却しながら、無機塩基の水溶
液、好ましくはアルカリ金属水酸化物及び特に好ましく
は水酸化ナトリウム濃厚溶液を用いて、懸濁液のｐＨを
９乃至１０、好ましくは９．５乃至１０及び特に好まし
くは９．７に調整する。

【００１８】反応混合物を室温以下、好ましくは−２℃
乃至＋１０℃、より好ましくは２℃乃至５℃の範囲の温
度まで冷却して求めるナトリウム塩の水和物を沈澱させ
る。結晶性沈澱を吸引濾過し、最初は冷食塩水で、次い
で有機溶媒、好ましくはアルコール及び特に好ましくは
イソプロピルアルコールで洗浄し、そして乾燥する。

【００１９】〔高純度２−クロロヒポキサンチン（Ｉ）
の製造〕

【化５】 酸、好ましくは無機酸および特に好ましくは希塩酸を用
いて、２−クロロヒポキサンチンナトリウム水和物の水
性懸濁液のｐＨを６乃至７、好ましくは６．５に調整す
る。次いで懸濁液を５５℃乃至６５℃、好ましくは６０
℃まで加熱する。

【００２０】得られた溶液を、所望により脱色用活性炭
で処理した後、濾過する。酸、好ましくは無機酸の水溶
液、特に好ましくは１Ｎ塩酸を用いて、濾液のｐＨを２
乃至４、好ましくは３．０とする。次いで、得られた懸
濁液を室温以下、好ましくは−２℃乃至＋１５℃、特に
好ましくは５℃乃至１０℃まで冷却して求める２−クロ
ロヒポキサンチンを沈澱させる。生じた沈澱を吸引濾過
し、水で、次いで有機溶媒、好ましくはアルコール及び
特に好ましくはイソプロピルアルコールで洗浄する。

【００２１】結晶性残渣を乾燥する。こうして得られる
２−クロロヒポキサンチンは、ＨＰＬＣ分析によれば９
９％より高い純度を有する。

【００２２】上記の方法の各段階は、実施例にて述べら
れる一連の反応により一層正確に記述されている。該記
述より、該方法の種々の異なる具体例その他は、当業者
に明らかとなろう。但し、該実施例および関連する具体
的事項は単に説明及び記述を目的とするものであり、そ
れらによって本発明が限定されるものとみなしてはなら
ない。

【００２３】

【実施例】１）　　塩酸２−クロロヒポキサンチン１水
和物の製造 ２３０ｇ（３．２４ｍｏｌ）の塩素を、１６８．２ｇ（
１．０ｍｏｌ）の２−チオキサンチンを１．６８Ｌの濃
塩酸に懸濁させた液に、３℃乃至５℃にて約５時間かけ
て導入する。次いで水流アスピレーターで約１Ｌの塩酸
を留去し、残渣を０℃乃至５℃まで冷却し、吸引濾過し
、０．５Ｌの飽和の氷冷食塩水で、そして最後は３００
ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄する。５０℃にて
約１２時間以上乾燥した後、１９３ｇ（理論量の８５．
７％）の無色結晶性粉末が得られる。遊離塩基の製造と
塩化物への再度の変換により、標記化合物が分析上純粋
な形で得られる。原素分析は次の組成に対応する。 Ｃ５　Ｈ４　Ｃｌ２　Ｎ４　Ｏ・Ｈ２　Ｏ

【００２４】
２）　　２−クロロヒポキサンチンの製造１８０ｇ（０
．８０ｍｏｌ）の塩酸２−クロロヒポキサンチン１水和
物を３．６Ｌの水に懸濁させ、水酸化ナトリウム濃厚溶
液を滴下して加えることによりｐＨを６．５に調整する
。６０℃まで加熱の後、溶液を１８ｇの脱色用活性炭で
処理し、そして濾過する。１Ｎ塩酸を用いて溶液のｐＨ
を３．０±０．５に維持しながら、濾液を３００ｍｌの
水に滴下して加える。得られた懸濁液を５℃乃至１０℃
まで冷却し、吸引濾過し、沈澱を５℃にて０．５Ｌの水
で、及び３００ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄す
る。５０℃で乾燥の後、１１７ｇ（理論量の８５．８％
）の標記化合物が無色結晶性粉末の形で得られる。ナト
リウム塩を介して精製しそして塩基を再び遊離させるこ
とにより、分析上純粋な物質が得られ、これはＪ．Ａ．
Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ及びＬ．Ｂ．Ｈｏｌｕｍ〔Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９（１９５７）２１８５〕に
従って２，６−ジクロロプリンから製造した物質と同一
である。

【００２５】３）　　２−クロロヒポキサンチンナトリ
ウム水和物の製造 ８０ｇ（０．３１ｍｏｌ）の塩酸２−クロロヒポキサン
チン１水和物を１．６Ｌの水に懸濁させる。冷却しなが
ら、水酸化ナトリウム濃厚溶液を用いてｐＨを９．７に
調整する。５℃まで冷却した後、沈澱を吸引濾過し、次
いで２５０ｍｌの２０％食塩水（予め５℃に冷却）及び
２５０ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄する。５０
℃にて乾燥の後、６５．７ｇ（理論量の７７．６％）の
標記化合物が無色結晶性粉末の形で得られる。冷水に懸
濁させ再度吸引濾過し、冷水でそしてメタノールで洗浄
し、乾燥することにより、分析上純粋な生成物が得られ
、その組成は原素分析によれば化学式Ｃ５　Ｈ２　Ｃｌ
Ｎ４　ＯＮａ・２．５Ｈ２　Ｏに対応する。

【００２６】４）　　高度に純粋な２−クロロヒポキサ
ンチンの製造 ２０ｇの２−クロロヒポキサンチンナトリウム水和物を
４００ｍｌの水に懸濁させ、希塩酸を用いて反応液のｐ
Ｈを６．５に調整し、混合物を約６０℃に加熱する。２
ｇの脱色用活性炭で処理し濾過した後、実施例２に記載
したと同様にして（ｐＨ３．０±０．５にて及び室温で
）２−クロロヒポキサンチンを沈澱させ単離する。１１
．６ｇ（理論量の８１％）の標記化合物が無色結晶の形
で得られる。ＨＰＬＣ分析によれば、生成物の純度は９
９％より高い。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】濃塩酸中に懸濁させた２−チオキサンチン
   を塩素と反応させることよりなる、２−クロロヒポキサ
   ンチンの製造方法。
2. 【請求項２】２−チオキサンチンを濃塩酸に懸濁させ、
   該懸濁液に３乃至７時間塩素を通じ、反応混合物から塩
   酸の一部を除去して求める２−クロロヒポキサンチンを
   塩酸２−クロロヒポキサンチン１水和物の形で沈澱とし
   て得ることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】塩酸２−クロロヒポキサンチン１水和物を
   ｐＨ６乃至７にてアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土
   類金属水酸化物の水溶液に懸濁させ、該懸濁液を５０℃
   乃至７０℃の範囲の温度まで加熱し、必要なら濾過し、
   ｐＨを２乃至４に調整して２−クロロヒポキサンチンを
   沈澱として得ることよりなる段階を更に含んでなること
   を特徴とする、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】塩酸２−クロロヒポキサンチン１水和物を
   ｐＨ９乃至１０にてアルカリ金属水酸化物又はアルカリ
   土類金属水酸化物の水溶液に懸濁させ、次いで冷却して
   ２−クロロヒポキサンチンナトリウム塩水和物を沈澱さ
   せることよりなる段階を更に含んでいることを特徴とす
   る、請求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】２−クロロヒポキサンチンナトリウム塩水
   和物をｐＨ６乃至７にて酸の水溶液に懸濁させ、加熱し
   、必要なら濾過し、酸の水溶液によりｐＨを２乃至４に
   調整しそして冷却して２−クロロヒポキサンチンを高度
   に純粋な形で沈澱させることよりなる段階を更に含んで
   なることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】２−チオキサンチンを塩酸に懸濁させ、該
   懸濁液に塩素を導入し、該塩酸反応混合物を留去により
   濃縮し、残渣を冷却し、生じる塩酸２−クロロヒポキサ
   ンチン１水和物の結晶を単離し、次いで水に懸濁させ、
   アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物の
   溶液で該懸濁液のｐＨを６乃至７の範囲とし、該懸濁液
   を５０℃乃至７０℃の範囲の温度まで加熱し、固形成分
   を除去して濾液である水溶液のｐＨを酸の溶液により２
   乃至４の範囲に維持し、生じる懸濁液を−５℃乃至＋１
   ５℃の範囲の温度まで冷却しそして２−クロロヒポキサ
   ンチンの結晶を単離することを特徴とする、２−クロロ
   −１，７−ジヒドロプリン−６−オン（２−クロロヒポ
   キサンチン）の製造及び精製の方法。
7. 【請求項７】２−チオキサンチンを塩酸に懸濁させ、該
   懸濁液に塩素を導入し、該塩酸反応混合物を留去により
   濃縮し、残渣を冷却し、生じる塩酸２−クロロヒポキサ
   ンチン１水和物の結晶を単離し、次いで水に懸濁させ、
   アルカリ金属水酸化物の溶液を用いて該懸濁液のｐＨを
   ６乃至７の範囲とし、該懸濁液を５５℃乃至６５℃の範
   囲の温度まで加熱し、次いで濾過し、濾液である水溶液
   のｐＨを無機酸の水溶液を用いて２乃至４の範囲に維持
   し、生じる懸濁液を−５℃乃至＋１５℃の範囲の温度ま
   で冷却しそして２−クロロヒポキサンチンの結晶を単離
   することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】２−チオキサンチンを塩酸に懸濁させ、該
   懸濁液に塩素を導入し、該塩酸反応混合物を留去により
   濃縮し、残渣を冷却し、生じる塩酸２−クロロヒポキサ
   ンチン１水和物の結晶を単離し、次いで水に懸濁させ、
   水酸化ナトリウム溶液を用いて該懸濁液のｐＨを６．５
   とし、該懸濁液を６０℃まで加熱し、次いで、所望によ
   り濾過助剤を添加して、濾過し、希塩酸を用いて濾液の
   ｐＨを３とし、生じる懸濁液を５℃乃至１０℃の範囲の
   温度まで冷却しそして２−クロロヒポキサンチンの結晶
   を単離することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
9. 【請求項９】請求項６乃至８のいずれかに従って製造さ
   れた塩酸２−クロロヒポキサンチン１水和物を水に懸濁
   させ、無機塩基を用いて該懸濁液のｐＨを９乃至１０の
   範囲に調整し、次いで反応混合物を室温以下の温度まで
   冷却し、生じる沈澱を単離して有機溶媒で洗浄し、該結
   晶を乾燥し次いで水に懸濁し、酸を用いて懸濁液のｐＨ
   を６乃至７の範囲とし、反応混合物を５５℃乃至６５℃
   の範囲の温度まで加熱し、溶液から固形成分を全て除去
   しそして酸を用いて濾液である水溶液のｐＨを２乃至４
   の範囲に維持し、生じる懸濁液を室温以下の温度まで冷
   却し、生じる沈澱を吸引濾過し、有機溶媒で洗浄し、そ
   して該結晶を乾燥することを特徴とする、２−クロロヒ
   ポキサンチンの製造方法。
10. 【請求項１０】請求項６乃至８のいずれかに従って製造
    された塩酸２−クロロヒポキサンチン１水和物を水に懸
    濁させ、アルカリ金属水酸化物の溶液によって該懸濁液
    のｐＨを９．５乃至１０の範囲とし、次いで反応混合物
    を−２℃乃至＋１０℃の範囲の温度まで冷却し、生じる
    沈澱を単離してアルコールで洗浄し、該結晶を乾燥し次
    いで水に懸濁させ、無機酸を用いて該懸濁液のｐＨを６
    乃至７の範囲とし、該反応混合物を５５℃乃至６５℃の
    範囲の温度まで加熱し、溶液から固形成分を全て除去し
    そして無機酸の水溶液を用いて濾液である水溶液のｐＨ
    を２乃至４の範囲に維持し、生じる懸濁液を−２℃乃至
    ＋１５℃の範囲の温度まで冷却し、生じる沈澱を吸引濾
    過し、アルコールで洗浄し、そして該結晶を乾燥するこ
    とを特徴とする、請求項９に記載の２−クロロヒポキサ
    ンチンの製造方法。
11. 【請求項１１】請求項６乃至８のいずれかに従って製造
    された塩酸２−クロロヒポキサンチン１水和物を水に懸
    濁させ、水酸化ナトリウム溶液を用いて該懸濁液のｐＨ
    を９．７とし、次いで反応混合物を２℃乃至５℃の範囲
    の温度まで冷却し、生じる沈澱を吸引濾過してイソプロ
    ピルアルコールで洗浄し、該結晶を乾燥し次いで水に懸
    濁させ、塩酸を用いて該懸濁液のｐＨを６．５とし、反
    応液を６０℃まで加熱し、溶液を所望により活性炭処理
    した後、濾過し、濾液である水溶液のｐＨを３に維持し
    、生じる懸濁液を５℃から１０℃の範囲の温度まで冷却
    し、生じる沈澱を吸引濾過してイソプロピルアルコール
    で洗浄しそして該結晶乾燥することを特徴とする、請求
    項９に記載の２−クロロヒポキサンチンの製造方法。