JPH01500906A - セファロスポリン誘導体の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン誘導体の新規製造方法この発明は抗生物質セフクジジム５水化 物の改良され、簡素化された新規製造方法に関するものである。

セフタジジムは有用な抗生物質である。その製造法は、特に英国特許公開第２０ ２５３９８号等に記述されている。セフタジジムは、ジ塩酸塩、ジ臭化水素酸塩 または５水化物のような種々の形態で得られうる。５水化物は好ましい形態であ り、例えば英国特許公開第２０６３８７１号に記述されている。ペンタヒトレー トの好ましい形態に導く公知方法は以下の化学式に記された経路で行なわれる。

て、まず第１にジ塩酸塩の形のセフタジジムを表す式（ＩＩ）の化合物を、単一 （Ｒ°＝水素）または２重保護（Ｒ°＝保護基）されたセフタジジムを示す式（ Ｉ）の化合物から製造し分離するかまたは、開裂生成物からのセフタジジムの精 製を、抽出法によって達成し、セフタジジムを５水化物として分離することがで きる。保護基を分裂させる際に生じる開裂生成物が純粋な５水化物の結晶化を妨 げるか、または少なくとも極度に困難にするため、保護基の開裂後シバライドの 中間的分離またはセフタジジムを含有する溶液の精製が必要である。

さらに、保護基を分解させるのにかなりの量の有機酸（通常蟻酸）を使用するた め、ジハロゲン化水素酸塩としてのセフタジジムを中間に単離せずにセフタジジ ムを５水化物として直接分離する際には、かなりの量の塩が５水化物の沈でんの 際に生成し、これはｐＨ値約３．６から４で起こるが、ここでもセフタジジムが ５水化物として結晶化するのを大いに妨げる。

この発明によると、驚くべきことに、単離した中間体段階のシバライドを通る必 要なしに、式（１）の化合物［式中、Ｒ’　＝Ｈオ、にヒＲ”＝ｔ−ブチルであ る］から直接にセフクジジム５水化物を結晶化させることが可能であることが発 見された。この発明による方法は、保護基Ｒ”−ｔ−ブチルの開裂の間に唯一塩 酸を使用することで特徴づけられる。

公知方法は同じように塩酸を用い、さらに蟻酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢 酸またはトリクロロ酢酸のような通常溶媒としても役立つ（有機）酸を使用する が、この発明による方法は塩酸の単独使用に限定される。他の（通常有機）酸を 省略するため、かなりの利点が得られるが、これは、従来法に普通に見られるよ うに大過剰に有機酸を追加使用（または単独使用でも）した場合には、直接中和 工程で大量の塩が生成し、これがセフクジジム５水化物の結晶化を大変困難にす るのに対し、直接５水化物を作る場合、これが約ｐＨ３゜６から４で単離され、 使用した塩酸を中和する必要があるのみだということである。この発明による方 法のさらに別の利点は、工程が行なわれるとき高濃度であること、それによって 大量の生成物を短時間および小さな反応容器量で製造し得ることである。この発 明による工程のさらに別の利点は、塩酸（および中和化のにめの塩基）を除いて 何も化学薬品ま１こは溶媒を必要とせず、そのことが大きな経済的および生態学 的利点を示すことである。

しかしながら、この発明における方法のこれら全ての利点とは別に、中間体段階 のセフタジノムのジ塩酸塩（式（ＩＩ）、Ｘ＝塩素）を単離する可能性もあり、 それによって生態環境および溶媒のさらに簡単な再利用の点で利点を与える。こ の発明の方法によると、式（ＩＩ）の化合物を単離する場合、エステル開裂のた めの塩酸の単独使用の結果として、式（ｎ）の化合物が特に容易および高純度形 態で得られうるため、別の利点が明確になる。反応混合物が通常大量のアセトン で飽和している公知方法と対照的に、この発明による方法は、アセトンおよび／ またはエタノールのような溶媒を反応混合物に単に加えることによって簡単かつ ゆっくりとしたセフタジジムのジ塩酸塩の結晶化をさせ、それにより、容易に単 離され得る高純度形態で結晶としてセフタジジムのジ塩酸塩が得られる。この方 法で単離したジ塩酸塩は、極めて高純度な点（ＨＰＬＣ≧９３％）ですぐれたも のであり、このことはセフタジジムの５水化物に転換さ什る上で大きな利点をも たらす（結晶収量を増加させる）。

ジ塩酸塩を単離する際、アセトン、塩酸および少量のイソブチンを除く如何なる 溶媒をも含まないので、母液は再生またはそれぞれ簡単な方法で取り出し得る。

そのためには、アルカリ液（所望によって固体）を使用して母液を中和すること （蒸留による浸食をさけるために）、およびアセトンをそれぞれ蒸留することま たは精留することで充分である。その後、得られたアセトンを再び使用して式（ ＩＩ）の化合物を沈澱させ得る。

この発明による方法は、それ以外の方法で通常用いられる有機酸または有機酸の 混合物の代わりにハロゲン化水素酸を用いるが、式（１）の化合物の開裂に用い るのが塩酸水溶液の単独使用に限定され、したがって中間体段階として考えられ ている式（ＩＩＸＸ＝塩素）の化合物の製造、および高純度形態（無水物ベース で≧９７％）並びに卓越した収率（７０％およびそれ以上）のセフタジジムの５ 水化物（式（■））の直接回収の双方を簡単に行なうことを可能にする。

この発明による方法で、セフタジジムのｔ−ブチルエステルは、任意の結晶形態 で使用し得、また酸付加塩としても使用し得る。

［実施例］ 以下に示す実施例は、この発明をより充分に表示するものであって、この発明を 何ら制限するものではない。全ての温度はセラ氏の度で示した。水の測定は、カ ール−フィッシャー法によって行った。

実施例１：セフクジジム５水化物 ６５ｇのセフタジジムーし一ブチルエステル（β−型結晶）を０から５℃で８０ ｍ１の濃ＭＣＩ（１１規定）に加え、それによって明るい黄色の溶液が生成した 。これをさらに１時間５℃で、エステル開裂が完結するまで撹はんした（薄層ク ロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ）。

その後、８０ｍ１の氷水を溶液に加え、最高＋５℃でｐＨ値を５Ｎ・ＮａＯＨを 用いて４．１に調整した。その溶液を１時間５からｌＯで静置させ、その際生成 物が晶出し始めた。その後、ｐＨ値を３Ｎ−ＨＣＩを用いて３．８に調整し、さ らに１時間後、ｐＨ３，６にし、その際温度を常に＋５から＋ｌＯ°の間に保っ た。最終的に、５時間かけてＯから４°に冷却を行った。沈澱した結晶を濾取し 、氷水およびアセトンを用いて洗浄し、その後室温で乾燥させた。白色結晶性粉 末の形態で４６．５ｇの標記化合物を得た（理論値の７３％）。

含量（ＨＰＬＣ，無水物ベース）：９７．０％水含量（カール−フィッシャー） ：１４．５％実施例２：セフタジジム５水化物 ７０．２ｇのセフクジジム−ｔ−ブチルエステル（β−型結晶）を０から５℃で １００ｍ１の濃ＨＣＩに加え、それによって明るい黄緑色の溶液が生成した。こ れをさらに１時間、５℃で撹はんした。その後、さらに１２０＋ａｌの氷水を加 え、ｐＨＨ値、θ〜４．１に達成するまで固形炭酸水素ナトリウムを加えた。温 度を＋５°以下に保った。その後混合物を１から２時間、約ｌＯから１５°で静 置させ、それによって生成物が晶出し始めた。その後、Ｉ）Ｈ値を３Ｎ−ＭＣＩ を用いて３．６に調整し、さらに５時間、０から４°で静置させた。

その後、標記化合物を単離し、冷水およびアセトンを用いて洗浄した後、乾燥さ せた。この方法によって、４４．３ｇ（７０％）の標記化合物を純粋物の形態で 得た。

（ＨＰＬＣ含量：９７．３％、水含量：１４．６％）実施例３：セフタジジムジ 塩酸塩 １３０ｇのセフクジジム−ｔ−ブチルエステル（β−型結晶）を１０℃で１５０ ＋ｎｌの濃ＨＣＩに加え、それによって黄色の溶液が生成した。これをさらに１ 時間、１０°で撹はんした。その後、３００ｍ１のアセトンを加えて、３０分間 晶出させた。生成物を規則正しい微粒子結晶の形態で分離した。結晶化を完結さ せるために、さらに７００ｍ１のアセトンを９０分かけて加え、その後１時間撹 はんを行った。結晶を十分に単離させ、アセトンを用いて洗浄した後、真空乾燥 した。１２０ｇの標記化合物を含量９４％（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）で白色の滴をたらす 結晶の形態で得た（９７％）。

実施例４：セフクジジム５水化物 実施例３に記述したようにして得た６０ｇのセフタジジムジ塩酸塩を３００ｍ１ の氷水に溶解させた。酸性（ｐＨ０，７〜０．８）溶液を透明化濾過して、固形 粒子を取り除き、その後約１６０＋ｎｌの３Ｎ・ＮａＯＨを用い、最高１０°で 、ｐ）（を４．０に調整した。２時間結晶化させた後、ｐＨを３．６に調整して から、結晶化を３時間約５°で継続した。その後生成物を吸引濾過し、冷水およ びアセトンを用いて洗浄し、乾燥させた。５０ｇの標記化合物を含量≧９７％を 有する無色結晶の形態で得た（８７％）。

国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）で示される化合物またはその酸付加 塩のエステル基を塩酸水溶液を使用して開裂させ、その結果生成するセフタジジ ムを、塩基を加えることによって５水化物として反応混合物から直接晶出させる か、またはまず第１にアセトンおよび／またはエタノールまたは水と混和しうる 別の非溶媒を加えることによってセフタジジムのジ塩酸塩を単離させ、さらに公 知方法によって５水化物に転換することを特徴とする 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で示されるセフタジジムの５水化 物の新規製造方法。
2. （２）塩酸水溶液の濃度が、２０から４０重量％であることを特徴とする請求項 １記載の方法。
3. （３）エステル開裂が−１５から＋３５℃で行なわれることを特徴とする請求項 １および２記載の方法。
4. （４）セフタジジムジ塩酸塩の中間単離なしに反応溶液からセフタジジムの５水 化物を直接晶出させることを特徴とする請求項１から３記載の方法。
5. （５）アセトンおよび／またはエタノールを加えることによってセフタジジムジ 塩酸塩を反応混合物から晶出させ、公知方法によってセフタジジム５水化物に転 換させることを特徴とする請求項１から３記載の方法。
6. （６）請求項１で示した式（Ｉａ）の化合物またはその酸付加塩のエステル基を 塩酸水溶液を使用して開裂させ、さらにアセトンおよび／またはエタノールまた は水と混和しうる他の非溶媒を加えることによって、生成するジ塩酸塩を晶出さ せることを特徴とするセフタジジムジ塩酸塩の製造方法。