JP2507505B2 - セファロスポリン誘導体の新規製造方法 - Google Patents
セファロスポリン誘導体の新規製造方法Info
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- JP2507505B2 JP2507505B2 JP62506626A JP50662687A JP2507505B2 JP 2507505 B2 JP2507505 B2 JP 2507505B2 JP 62506626 A JP62506626 A JP 62506626A JP 50662687 A JP50662687 A JP 50662687A JP 2507505 B2 JP2507505 B2 JP 2507505B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は抗生物質セフタジジム５水化物の改良さ
れ、簡素化された新規製造方法に関するものである。
れ、簡素化された新規製造方法に関するものである。
セフタジジムは有用な抗生物質である。その製造法
は、特に英国特許公開第2025398号等に記述されてい
る。セフタジジムは、ジ塩酸塩、ジ臭化水素酸塩または
５水化物のような種々の形態で得られうる。５水化物は
好ましい形態であり、例えば英国特許公開第2063871号
に記述されている。ペンタヒドレートの好ましい形態に
導く公知方法は以下の化学式に記された経路で行なわれ
る。
は、特に英国特許公開第2025398号等に記述されてい
る。セフタジジムは、ジ塩酸塩、ジ臭化水素酸塩または
５水化物のような種々の形態で得られうる。５水化物は
好ましい形態であり、例えば英国特許公開第2063871号
に記述されている。ペンタヒドレートの好ましい形態に
導く公知方法は以下の化学式に記された経路で行なわれ
る。
文献から公知であるセフタジジム５水化物（式III）
の製造法において、まず第１にジ塩酸塩の形のセフタジ
ジムを表す式（II）の化合物を、単一（Ｒ′＝水素）ま
たは２重保護（Ｒ′＝保護基）されたセフタジジムを示
す式（Ｉ）の化合物から製造し分離するかまたは、開裂
生成物からのセフタジジムの精製を、抽出法によって達
成し、セフタジジムを５水化物として分離することがで
きる。保護基を分裂させる際に生じる開裂生成物が純粋
な５水化物の結晶化を妨げるか、または少なくとも極度
に困難にするため、保護基の開裂後ジハライドの中間的
分離またはセフタジジムを含有する溶液の精製が必要で
ある。さらに、保護基を分解させるのにかなりの量の有
機酸（通常蟻酸）を使用するため、ジハロゲン化水素酸
塩としてのセフタジジムを中間に単離せずにセフタジジ
ムを５水化物として直接分離する際には、かなりの量の
塩が５水化物の沈でんの際に生成し、これはpH値約3.6
から４で起こるが、ここでもセフタジジムが５水化物と
して結晶化するのを大いに妨げる。
の製造法において、まず第１にジ塩酸塩の形のセフタジ
ジムを表す式（II）の化合物を、単一（Ｒ′＝水素）ま
たは２重保護（Ｒ′＝保護基）されたセフタジジムを示
す式（Ｉ）の化合物から製造し分離するかまたは、開裂
生成物からのセフタジジムの精製を、抽出法によって達
成し、セフタジジムを５水化物として分離することがで
きる。保護基を分裂させる際に生じる開裂生成物が純粋
な５水化物の結晶化を妨げるか、または少なくとも極度
に困難にするため、保護基の開裂後ジハライドの中間的
分離またはセフタジジムを含有する溶液の精製が必要で
ある。さらに、保護基を分解させるのにかなりの量の有
機酸（通常蟻酸）を使用するため、ジハロゲン化水素酸
塩としてのセフタジジムを中間に単離せずにセフタジジ
ムを５水化物として直接分離する際には、かなりの量の
塩が５水化物の沈でんの際に生成し、これはpH値約3.6
から４で起こるが、ここでもセフタジジムが５水化物と
して結晶化するのを大いに妨げる。
この発明によると、驚くべきことに、単離した中間体
段階のジハライドを通る必要なしに、式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ′＝ＨおよびＲ＝ｔ−ブチルである］から直
接にセフタジジム５水化物を結晶化させることが可能で
あることが発見された。この発明による方法は、保護基
Ｒ″＝ｔ−ブチルの開裂の間に唯一塩酸を使用すること
で特徴づけられる。
段階のジハライドを通る必要なしに、式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ′＝ＨおよびＲ＝ｔ−ブチルである］から直
接にセフタジジム５水化物を結晶化させることが可能で
あることが発見された。この発明による方法は、保護基
Ｒ″＝ｔ−ブチルの開裂の間に唯一塩酸を使用すること
で特徴づけられる。
公知方法は同じように塩酸を用い、さらに蟻酸、ジク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のよ
うな通常溶媒としても役立つ（有機）酸を使用するが、
この発明による方法は塩酸の単独使用に限定される。他
の（通常有機）酸を省略するため、かなりの利点が得ら
れるが、これは、従来法に普通に見られるように大過剰
に有機酸を追加使用（または単独使用でも）した場合に
は、直接中和工程で大量の塩が生成し、これがセフタジ
ジム５水化物の結晶化を大変困難にするのに対し、直接
５水化物を作る場合、これが約pH3.6から４で単離さ
れ、使用した塩酸を中和する必要があるのみだというこ
とである。この発明による方法のさらに別の利点は、工
程が行なわれるとき高濃度であること、それによって大
量の生成物を短時間および小さな反応容器量で製造し得
ることである。この発明による工程のさらに別の利点
は、塩酸（および中和化のための塩基）を除いて何も化
学薬品または溶媒を必要とせず、そのことが大きな経済
的および生態学的利点を示すことである。
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のよ
うな通常溶媒としても役立つ（有機）酸を使用するが、
この発明による方法は塩酸の単独使用に限定される。他
の（通常有機）酸を省略するため、かなりの利点が得ら
れるが、これは、従来法に普通に見られるように大過剰
に有機酸を追加使用（または単独使用でも）した場合に
は、直接中和工程で大量の塩が生成し、これがセフタジ
ジム５水化物の結晶化を大変困難にするのに対し、直接
５水化物を作る場合、これが約pH3.6から４で単離さ
れ、使用した塩酸を中和する必要があるのみだというこ
とである。この発明による方法のさらに別の利点は、工
程が行なわれるとき高濃度であること、それによって大
量の生成物を短時間および小さな反応容器量で製造し得
ることである。この発明による工程のさらに別の利点
は、塩酸（および中和化のための塩基）を除いて何も化
学薬品または溶媒を必要とせず、そのことが大きな経済
的および生態学的利点を示すことである。
しかしながら、この発明における方法のこれら全ての
利点とは別に、中間対段階のセフタジジムのジ塩酸塩
（式（II）、Ｘ＝塩素）を単離する可能性もあり、それ
によって生態環境および溶媒のさらに簡単な再利用の点
で利点を与える。この発明の方法によると、式（II）の
化合物を単離する場合、エステル開裂のための塩酸の単
独使用の結果として、式（II）の化合物が特に容易およ
び高純度形態で得られうるため、別の利点が明確にな
る。反応混合物が通常大量のアセトンで飽和している公
知方法と対照的に、この発明による方法は、アセトンお
よび／またはエタノールのような溶媒を反応混合物に単
に加えることによって簡単かつゆっくりとしたセフタジ
ジムのジ塩酸塩の結晶化をさせ、それにより、容易に単
離され得る高純度形態で結晶としてセフタジジムのジ塩
酸塩が得られる。この方法で単離したジ塩酸塩は、極め
て高純度な点（HPLC≧93％）ですぐれたものであり、こ
のことはセフタジジムの５水化物に転換させる上で大き
な利点をもたらす（結晶収量を増加させる）。
利点とは別に、中間対段階のセフタジジムのジ塩酸塩
（式（II）、Ｘ＝塩素）を単離する可能性もあり、それ
によって生態環境および溶媒のさらに簡単な再利用の点
で利点を与える。この発明の方法によると、式（II）の
化合物を単離する場合、エステル開裂のための塩酸の単
独使用の結果として、式（II）の化合物が特に容易およ
び高純度形態で得られうるため、別の利点が明確にな
る。反応混合物が通常大量のアセトンで飽和している公
知方法と対照的に、この発明による方法は、アセトンお
よび／またはエタノールのような溶媒を反応混合物に単
に加えることによって簡単かつゆっくりとしたセフタジ
ジムのジ塩酸塩の結晶化をさせ、それにより、容易に単
離され得る高純度形態で結晶としてセフタジジムのジ塩
酸塩が得られる。この方法で単離したジ塩酸塩は、極め
て高純度な点（HPLC≧93％）ですぐれたものであり、こ
のことはセフタジジムの５水化物に転換させる上で大き
な利点をもたらす（結晶収量を増加させる）。
ジ塩酸塩を単離する際、アセトン、塩酸および少量の
イソブテンを除く如何なる溶媒をも含まないので、母液
は再生またはそれぞれ簡単な方法で取り出し得る。その
ためには、アルカリ液（所望によって固体）を使用して
母液を中和すること（蒸留による浸食をさけるため
に）、およびアセトンをそれぞれ蒸留することまたは精
留することで充分である。その後、得られたアセトンを
再び使用して式（II）の化合物を沈澱させ得る。
イソブテンを除く如何なる溶媒をも含まないので、母液
は再生またはそれぞれ簡単な方法で取り出し得る。その
ためには、アルカリ液（所望によって固体）を使用して
母液を中和すること（蒸留による浸食をさけるため
に）、およびアセトンをそれぞれ蒸留することまたは精
留することで充分である。その後、得られたアセトンを
再び使用して式（II）の化合物を沈澱させ得る。
この発明による方法は、それ以外の方法で通常用いら
れる有機酸または有機酸の混合物の代わりにハロゲン化
水素酸を用いるが、式（Ｉ）の化合物の開裂に用いるの
が塩酸水溶液の単独使用に限定され、したがって中間体
段階として考えられている式（II）（Ｘ＝塩素）の化合
物の製造、および高純度形態（無水物ベースで≧97％）
並びに卓越した収率（70％およびそれ以上）のセフタジ
ジムの５水化物（式（III））の直接回収の双方を簡単
に行なうことを可能にする。
れる有機酸または有機酸の混合物の代わりにハロゲン化
水素酸を用いるが、式（Ｉ）の化合物の開裂に用いるの
が塩酸水溶液の単独使用に限定され、したがって中間体
段階として考えられている式（II）（Ｘ＝塩素）の化合
物の製造、および高純度形態（無水物ベースで≧97％）
並びに卓越した収率（70％およびそれ以上）のセフタジ
ジムの５水化物（式（III））の直接回収の双方を簡単
に行なうことを可能にする。
この発明による方法で、セフタジジムのｔ−ブチルエ
ステルは、任意の結晶形態で使用し得、また酸付加塩と
しても使用し得る。
ステルは、任意の結晶形態で使用し得、また酸付加塩と
しても使用し得る。
［実施例］ 以下に示す実施例は、この発明をより充分に表示する
ものであって、この発明を何ら制限するものではない。
全ての温度はセッ氏の度で示した。水の測定は、カール
−フィッシャー法によって行った。
ものであって、この発明を何ら制限するものではない。
全ての温度はセッ氏の度で示した。水の測定は、カール
−フィッシャー法によって行った。
実施例1:セフタジジム５水化物 65gのセフタジジム−ｔ−ブチルエステル（β−型結
晶）を０から５℃で80mlの濃HCl（11規定）に加え、そ
れによって明るい黄色の溶液が生成した。これをさらに
１時間５℃で、エステル開裂が完結するまで攪はんした
（薄層クロマトグラフィーまたはHPLC）。その後、80ml
の氷水を溶液に加え、最高＋５℃でpH値を5N・NaOHを用
いて4.1に調整した。その溶液を１時間５から10゜で静
置させ、その際生成物が晶出し始めた。その後、pH値を
3N・HClを用いて3.8に調整し、さらに１時間後、pH3.6
にし、その際温度を常に＋５から＋10゜の間に保った。
最終的に、５時間かけて０から４゜に冷却を行った。沈
澱した結晶を濾取し、氷水およびアセトンを用いて洗浄
し、その後室温で乾燥させた。白色結晶性粉末の形態で
46.5gの標記化合物を得た（理論値の73％）。
晶）を０から５℃で80mlの濃HCl（11規定）に加え、そ
れによって明るい黄色の溶液が生成した。これをさらに
１時間５℃で、エステル開裂が完結するまで攪はんした
（薄層クロマトグラフィーまたはHPLC）。その後、80ml
の氷水を溶液に加え、最高＋５℃でpH値を5N・NaOHを用
いて4.1に調整した。その溶液を１時間５から10゜で静
置させ、その際生成物が晶出し始めた。その後、pH値を
3N・HClを用いて3.8に調整し、さらに１時間後、pH3.6
にし、その際温度を常に＋５から＋10゜の間に保った。
最終的に、５時間かけて０から４゜に冷却を行った。沈
澱した結晶を濾取し、氷水およびアセトンを用いて洗浄
し、その後室温で乾燥させた。白色結晶性粉末の形態で
46.5gの標記化合物を得た（理論値の73％）。
含量（HPLC、無水物ベース）:97.0％ 水含量（カール−フィッシャー）:14.5％ 実施例2:セフタジジム５水化物 70.2gのセフタジジム−ｔ−ブチルエステル（β−型
結晶）を０から５℃で100mlの濃HClに加え、それによっ
て明るい黄緑色の溶液が生成した。これをさらに１時
間、５℃で攪はんした。その後、さらに120mlの氷水を
加え、pH値4.0〜4.1に達成するまで固形炭酸水素ナトリ
ウムを加えた。温度を＋５゜以下に保った。その後混合
物を１から２時間、約10から15゜で静置させ、それによ
って生成物が晶出し始めた。その後、pH値を3N・HClを
用いて3.6に調整し、さらに５時間、０から４゜で静置
させた。その後、標記化合物を単離し、冷水およびアセ
トンを用いて洗浄した後、乾燥させた。この方法によっ
て、44.3g（70％）の標記化合物を純粋物の形態で得
た。
結晶）を０から５℃で100mlの濃HClに加え、それによっ
て明るい黄緑色の溶液が生成した。これをさらに１時
間、５℃で攪はんした。その後、さらに120mlの氷水を
加え、pH値4.0〜4.1に達成するまで固形炭酸水素ナトリ
ウムを加えた。温度を＋５゜以下に保った。その後混合
物を１から２時間、約10から15゜で静置させ、それによ
って生成物が晶出し始めた。その後、pH値を3N・HClを
用いて3.6に調整し、さらに５時間、０から４゜で静置
させた。その後、標記化合物を単離し、冷水およびアセ
トンを用いて洗浄した後、乾燥させた。この方法によっ
て、44.3g（70％）の標記化合物を純粋物の形態で得
た。
（HPLC含量:97.3％、水含量:14.6％） 実施例3:セフタジジムジ塩酸塩 130gのセフタジジム−ｔ−ブチルエステル（β−型結
晶）を10℃で150mlの濃HClに加え、それによって黄色の
溶液が生成した。これをさらに１時間、10゜で攪はんし
た。その後、300mlのアセトンを加えて、30分間晶出さ
せた。生成物を規則正しい微粒子結晶の形態で分離し
た。結晶化を完結させるために、さらに700mlのアセト
ンを90分かけて加え、その後１時間攪はんを行った。結
晶を十分に単離させ、アセトンを用いて洗浄した後、真
空乾燥した。120gの標記化合物を含量94％（HPLC）で白
色の滴をたらす結晶の形態で得た（97％）。
晶）を10℃で150mlの濃HClに加え、それによって黄色の
溶液が生成した。これをさらに１時間、10゜で攪はんし
た。その後、300mlのアセトンを加えて、30分間晶出さ
せた。生成物を規則正しい微粒子結晶の形態で分離し
た。結晶化を完結させるために、さらに700mlのアセト
ンを90分かけて加え、その後１時間攪はんを行った。結
晶を十分に単離させ、アセトンを用いて洗浄した後、真
空乾燥した。120gの標記化合物を含量94％（HPLC）で白
色の滴をたらす結晶の形態で得た（97％）。
実施例4:セフタジジム５水化物 実施例３に記述したようにして得た60gのセフタジジ
ムジ塩酸塩を300mlの氷水に溶解させた。酸性（pH0.7〜
0.8）溶液を透明化濾過して、固形粒子を取り除き、そ
の後約160mlの3N・NaOHを用い、最適10゜で、pHを4.0に
調整した。２時間結晶化させた後、pHを3.6に調整して
から、結晶化を３時間約５゜で継続した。その後生成物
を吸引濾過し、冷水およびアセトンを用いて洗浄し、乾
燥させた。50gの標記化合物を含量≧97％を有する無色
結晶の形態で得た（87％）。
ムジ塩酸塩を300mlの氷水に溶解させた。酸性（pH0.7〜
0.8）溶液を透明化濾過して、固形粒子を取り除き、そ
の後約160mlの3N・NaOHを用い、最適10゜で、pHを4.0に
調整した。２時間結晶化させた後、pHを3.6に調整して
から、結晶化を３時間約５゜で継続した。その後生成物
を吸引濾過し、冷水およびアセトンを用いて洗浄し、乾
燥させた。50gの標記化合物を含量≧97％を有する無色
結晶の形態で得た（87％）。
Claims (5)
- 【請求項１】式 で示される化合物またはその酸付加塩のエステル基を塩
酸水溶液を使用して開裂させ、その結果生成するセフタ
ジジムを、塩基を加えることによって５水化物として反
応混合物から直接晶出させるか、またはアセトンおよび
／またはエタノールもしくは水と混和しうる別の非溶媒
を加えることによってセフタジジムのジ塩酸塩を単離さ
せ、さらに公知方法によって５水化物に転換することを
特徴とする 式 で示されるセフタジジムの５水化物の新規製造方法。 - 【請求項２】塩酸水溶液の濃度が、20から40重量％であ
ることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】エステル開裂が−15から＋35℃で行なわれ
ることを特徴とする請求項１および２記載の方法。 - 【請求項４】セフタジジムジ塩酸塩の中間単離なしに反
応溶液からセフタジジムの５水化物を直接晶出させるこ
とを特徴とする請求項１から３記載の方法。 - 【請求項５】アセトンおよび／またはエタノールを加え
ることによってセフタジジムジ塩酸塩を反応混合物から
晶出させ、公知方法によってセフタジジム５水化物に転
換させることを特徴とする請求項１から３記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0265786A AT387390B (de) | 1986-10-07 | 1986-10-07 | Verfahren zur herstellung des antibiotikums (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-carboxy |
| AT2657/86 | 1986-10-07 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7288491A Division JP2594780B2 (ja) | 1986-10-07 | 1995-11-07 | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01500906A JPH01500906A (ja) | 1989-03-30 |
| JP2507505B2 true JP2507505B2 (ja) | 1996-06-12 |
Family
ID=3538212
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62506626A Expired - Lifetime JP2507505B2 (ja) | 1986-10-07 | 1987-10-06 | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 |
| JP7288491A Expired - Lifetime JP2594780B2 (ja) | 1986-10-07 | 1995-11-07 | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7288491A Expired - Lifetime JP2594780B2 (ja) | 1986-10-07 | 1995-11-07 | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0267427B1 (ja) |
| JP (2) | JP2507505B2 (ja) |
| KR (1) | KR950010597B1 (ja) |
| AT (2) | AT387390B (ja) |
| DE (1) | DE3777537D1 (ja) |
| ES (1) | ES2033277T3 (ja) |
| GR (1) | GR3004109T3 (ja) |
| HK (1) | HK68295A (ja) |
| WO (1) | WO1988002752A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106317081B (zh) * | 2016-08-22 | 2018-08-31 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种抗感染药物头孢他啶晶体化合物及其药物组合物 |
| CN106397458A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-15 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物 |
| CN106432280A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| US4616080A (en) * | 1984-07-02 | 1986-10-07 | Eli Lilly And Company | Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate |
| DE3581619D1 (de) * | 1984-11-08 | 1991-03-07 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von kristallinischem ceftazidime-pentahydrat. |
-
1986
- 1986-10-07 AT AT0265786A patent/AT387390B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-06 DE DE8787114592T patent/DE3777537D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-06 KR KR1019880700628A patent/KR950010597B1/ko not_active IP Right Cessation
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