CZ149198A3 - Způsob výroby farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ149198A3 CZ149198A3 CZ981491A CZ149198A CZ149198A3 CZ 149198 A3 CZ149198 A3 CZ 149198A3 CZ 981491 A CZ981491 A CZ 981491A CZ 149198 A CZ149198 A CZ 149198A CZ 149198 A3 CZ149198 A3 CZ 149198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- butanol
- isobutanol
- acid
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 143
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 136
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 77
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 122
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 95
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 19
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 35
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CN(C)CC(O)CN(C)C JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- LOUORYQQOPCXGD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC(C)CO.CC(C)CO LOUORYQQOPCXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 11
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical class CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- MTPOIJDLKCVHGS-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N.CC(C)(C)CC(C)(C)N MTPOIJDLKCVHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZHCVIBSQJYMDK-JSYANWSFSA-N (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)[NH3+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 KZHCVIBSQJYMDK-JSYANWSFSA-N 0.000 description 1
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAIUFBWHERIJIH-UHFFFAOYSA-N 3-Methylheptane Chemical class CCCCC(C)CC LAIUFBWHERIJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical class C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QNCMDFVHPFYZNK-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;2-methylpropan-1-ol Chemical compound CCCCO.CC(C)CO QNCMDFVHPFYZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D503/02—Preparation
- C07D503/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D503/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
- A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky v:
Vynález se týká způsobu výroby farmaceuticky přijatelných solí klavulanové kyseliny vzorce I
H
(i)
Dosavadní stav techniky
Farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny jsou známé a byly popsány různé způsoby jejich výroby, například cestou
a) fermentace mikroorganismu, který je schopen produkovat klavulanovou kyselinu
b) izolace klavulanové kyseliny z fermentační půdy
c) čištění klavulanové kyseliny, například cestou její soli
d) převedení vyčištěné klavulanové kyseliny ze stupně c), například její soli, na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny.
Fermentační stupeň a) může být proveden například, jak je obecně popsáno např. v GB 1508977 a WO 93/25557. Zvláštní fermentační proces je popsán např v EP 182 522 kontinuálním nebo přerušovaným přiváděním zdroje uhlíku během fermentace, např. ve WO 96/18743 udržováním nízkých hladin amoniaku a močoviny, např. v EP 349 121, WO 95/03416, CA 2108113, WO ···· • 99 · ňuj íc í nismem
WO 94/12654 a WO 96/10084, výrobou transformovaného vektorem který kóduje nejméně klavulanové kyseliny.
kyDNA
94/18326, seliny z hostitele nebo fragment DNA, se produkce může být například mikroorganismus clavuligerus, tj. kmen NRRL 3585 sp. P6621 FERM 2804 (japonský patent mutanty.
jako S.
P6621 klavulanové obsahuj ícím jeden enzym zúčastVhodným mikroorgarodu Streptomyces, nebo Streptomyces 162,993) nebo jiné
Fermentace za vhodných podmínek je detailněji známa z různých publikací, např. z referencí citovaných pod stupněm a) .
Izolační stupeň b) může být proveden například extrakcí, okyselené fermentační půdy rozpouštědlem nemísitelným s vodou, ve kterém je klavulanové kyselina rozpustná, např. přímou extrakcí fermentační půdy nebo po odstranění nejméně části pevných látek suspendovaných ve fermentační půdě. Pevné látky mohou být odstraněny například flokulací, filtrací, např. mikrofiltrací, nebo odstředěním. K fermentační půdě se může přidat rozpouštědlo mísitelné s vodou, aby se zlepšila filtrovatelnost půdy před odstraněním pevných látek. Vodná kapalina obsahující klavulanovou kyselinu může být předem zkoncentrována, účelně před okyselením a extrakcí, aby bylo dosaženo specifických rozmezí koncentrace, např. aniontovou výměnou nebo osmotickými metodami. Roztok klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle, který je možno například získat extrakcí, může být zpětně extrahován do vody pro další čištění. Fáze oddělení vodné a organické fáze může být usnadněna například odstřeďovacími metodami. Roztok klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle může být vysušen k dosažení specifických rozmezí vody před dalším zpracováním. Procesy izolace za použití vhodných podmínek jsou detailněji známy z různých publikací, např. z EP 387 178, WO 93/25557, WO 95/11295, WO 95/34194, WO 96/28452,
WO 96/22296.
| • ··♦· | • to | ··· · | to· | ·· |
| toto · | t to | • | « toto | • |
| • to | to · | ··· | « · | • · |
| • to | • · * | • to | to# · to | • |
| • to to | • · | • | • « | • |
| • toto toto | ·· | • to· | ·· | • to |
Čistící stupeň c) může být například proveden chromatograf íčky nebo cestou tvorby soli, například cestou tvorby soli klavulanové kyseliny, která se může vysrážet, například vykrystalovat z použitého rozpouštědla. Taková sůl může být například lithná sůl klavulanové kyseliny, např. jak popsáno v GB 1543563 nebo GB 1508977, nebo sůl s aminem. Vhodné aminy, které tvoří sůl s klavulanovou kyselinou, jsou popsány v různých publikacích, například terč.butylamin v EP 26 044, N,N-(di)alkylalkylendiaminy, jako diisopropylethylendiamin v EP 562 583, N,N,N',N'-tetramethy1ethy1endiamin v EP 719 778, terč.oktylamin například v GB 2264944, nebo například třída aminů ve WO 93/25557, kde jsou popsány aminy obecného vzorce II R\ /N_R3 (II) z r2 ve kterém Ri, R2 a R3 jsou zvoleny podle následujících možností volby:
ca) R1 je popřípadě substituovaná cyklická skupina obecného vzorce
R-(CHR4 )mve kterém m je nula nebo celé číslo od 1 do 5,
R je popřípadě substituovaný alifatický uhlovodíkový kruhový systém obsahující 3 až 8 atomů v kruhu ,
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo alkylová skupina substituovaná substituovanou aminoskupinou nebo skupina stejného shora uvedeného obecného vzorce R1,
R2 a Ra jsou nezávisle na sobě zvoleny ze stejných • *· · • ·· « ·· » · * · · ♦ » * ····* ·· * · · · » · · ··· • · · · · · · •·· «* ·· ··· ·· • · ♦ ♦ • · • · skupin, z nichž je zvolen Ri, něho z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou nebo cb) Ri , R2 a R3 mají stejný nebo rozdílný význam a jsou nezávisle na sobě zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo z alkylové skupiny nebo alkenylové skupinou substituované substituovanou alkylovou skupinou nebo alkenylovou skupinou nebo cc) Ri je popřípadě substituovaná arylová skupina obecného vzorce
ve kterém
R4 je atom vodíku nebo jeden nebo více substituentů a m je nula nebo celé číslo 1 až 5,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo z alkylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou nebo ze skupin stejného obecného vzorce, z nichž je zvolen Ri nebo cd) Ri a R2 a popřípadě Rs společně se znázorněným dusíkem znamenají zbytek popřípadě substituovaného heterocyklického kruhového systému obsahujícího atom dusí• · ·4«· ku jako součást kruhu a obsahujícího popřípadě jeden nebo více dalších heteroatomů v kruhu a pokud R3 není součástí kruhového systému, je R3 nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo z alkylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou nebo ce) R1 je skupina obecného vzorce *5
---pCH2CH2NH^---CH2CH2 / LR4 m ve kterém
R4 a Rs znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou nebo alkylovou skupinu substituovanou substituovanou aminoskupinou a
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo z alkylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou a m je nula nebo celé číslo od 1 do 5 nebo cf) jeden nebo oba substituenty R1 a R2 znamenají atom vodíku a
R3 představuje zbytek aminokyseliny, ve kterém karboxylátová skupina aminokyseliny může být esterifikována nebo je ve formě aminu.
Amin může být například dále, jak popsáno ve WO 94/22873, například amin obecného vzorce
MM
N-(CH2) η— c~ (CH2)m· — N
ve kterém
Re a Rz znamenají každý alkylovou skupinu obsahující· 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo C3-8cykloalkyl-Ci-8alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více inertními substituenty nebo jsou spojeny k vytvoření kruhu obsahujícího 4 až 7 atomů v kruhu.
Rs a R9 znamenají každý alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo C3-8cykloalkyl-Ci-ealkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více inertními substituenty nebo spojenou k vytvoření kruhu obsahujícího 4 až 7 atomů v kruhu,
X je atom vodíku nebo skupina vytvářející vodíkový můstek a m'a n' znamenají nezávisle na sobě celé číslo od nuly do 5 .
Specificky jmenované jsou aminy N,N,N',N'-tetramethy1-1,2-diaminoethan a 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanol.
Amin může být dále např. jaký je popsán ve WO 96/20199, například amin obecného vzorce «» 4444 • ·444
9 λ · · · t · · • 9 ··» 44
94
4··
4 4
44
444
ve kterém
Ri ο je alkylenová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více inertními substituenty a
Ri i a Ri 2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více inertními substituenty nebo
Ri 1 a Ri 2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více inertními substituenty.
Amin může být např. jaký je popsán v EP 729 961, jako například amin obecného vzorce
CH - NH,
ve kterém
Ri3 a R14 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo farmaceuticky přijatelný substituent.
| f · | ·· | |||||||
| ·· · | • | • | • | • | • | • | 4 | |
| • · | • | • | • 99 | » | • | • 9 | ||
| • · | 4 · | • | • 4 | ·· » | « | • | ||
| • · · | • | • | • | • | • | • | ||
| • 9 · · · | 9 9 | • ·· | • * | ·· |
Amin může být např. dále, jaký 94/21647, jako je amin obecného vzorce je popsán ve WO ^15\ ' ^17
N —CH-(CHJp-N ve kterém
Ri5, Ri6, Ri7 a Ri8 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu, ve které alkylová skupina je methylová skupina nebo ethylová skupina a arylová skupina je fenylová skupina popřípadě substituovaná N-alkylovou skupinou nebo N, N-di alkylovou skupinou, ve které alkylové skupiny jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
Ri5, Ri6, Riί a Ri8 znamenají nezávisle na sobě dohromady cyklický alkylenový kruh obsahující 3 až 6 methylenových skupin, z nichž jedna z těchto skupin může být popřípadě substituovaná atomem kyslíku nebo atomem síry nebo aminoskupinou, a
Ri9 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a p znamená celé číslo od 1 do 3.
Čištění za vhodných podmínek je detailněji známo z různých publikací, například z odkazů citovaných pod stupněm
c) .
Při postupu podle bodu d) může být klavulanová kyselina konvertována jako taková nebo ve formě svého labilního deri-
| • ···· | ·· | 9999 | 99 | 99 | ||
| ·· 9 | • · | 9 | 9 9 | 9 | 9 | |
| • · | • | 9 | 999 | 9 9 | 99 | |
| • · « | 9 | 9 | 9 9 | 999 | 9 | 9 |
| • · · | • 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | |
| ·· * ·· | 99 | 999 | 99 | 99 |
vátu, například své soli, například své lithné nebo, sodné soli, nebo ve formě své soli s aminem. Za účelem tvorby soli může být amin přiveden do styku s klavulanovou kyselinou v roztoku, v organickém rozpouštědle nebo v rozpouštědlovém systému. S výhodou může být použito stejné rozpouštědlo, které bylo použito pro extrakci klavulanové kyseliny z vodné fáze, například z popřípadě předem zpracované fermentační půdy. Dříve než se organický roztok obsahující klavulanovou kyselinu přivede do styku s aminem, může být roztok napřed zkoncentrován. Kontaktování klavulanové kyseliny s aminem může být provedeno libovolnou vhodnou metodou, například může být amin vnesen do roztoku klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle, například prostým přidáním do roztoku klavulanové kyseliny v rozpouštědle nebo například přimíšením aminu do proudu roztoku klavulanové kyseliny v rozpouštědle. Požadovaná sůl klavulanové kyseliny s aminem může být izolována z organického rozpouštědla, například filtrací nebo odstředěním, pokud sůl tvoří pevnou látku, například pokud sůl krystaluje. Ke směsi obsahující klavulanovou kyselinu, rozpouštědlo a amin se může přidat druhé rozpouštědlo, což může způsobit vysrážení soli kyseliny klavulanové s aminem. Sůl klavulanové kyseliny s aminem se může získat ve formě solvátu, například acetonového solvátu. Může se provést překrystalování soli klavulanové kyseliny s aminem. Pokud je rozpouštědlo zcela nebo zčásti nemísitelné s vodou, může být sůl klavulanové kyseliny s aminem také extrahována do vody, čímž se vytvoří vodný roztok soli, který může být velmi koncentrovaný, jak je například popsáno ve
WO 95/21173. Podmínky, jako reakční podmínky, specifické reakční podmínky, reakční činidla, rozmezí množství reakčních činidel, rozmezí koncentrace, teploty atd. pro čištění nebo/a izolaci soli klavulanové kyseliny, například soli s aminem, jsou známé například z odkazů citovaných pod body
a), b), a c) .
Konverzní stupeň d) může být proveden známými metodami.
Farmaceuticky přijatelná sůl klavulanové kyseliny může být
9 9 · • ·
9
99· •9
9 99 • · · ··
999 9999
9 9 9 9 99
9 99
9 9 9 99 9 přijatels výhodou její sůl, přivede do kovy nebo kovy alkalických zemin, Obvykle se klavulanová kyselina nebo sůl s aminem, účelně v roztoku, který je schopen vytvořit farmaVhodné zdroje jsou popsány například ve shora uvedených citacích, kationtu může být sůl alkalického kovu nebo alkalických zemin karboxylové kyseliny, například například její draselná sůl nebo v kombinaci s octovou kyselinou, specifické reakční podmínky, reakčních činidel, rozmezí nebo/a izolaci soli, aminem, jsou známé , b) a c).
například sůl klavulanové kyseliny s farmaceuticky nými alkalickými draselná sůl .
například její styku se zdrojem kationtu, ceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny, kationtu
Výhodný zdroj sůl kovu
2-ethylhexanové kyseliny, např. acetát, popřípadě
Podmínky jako reakční podmínky, reakční činidla, rozmezí množství koncentrací, teploty atd. pro čištění klavulanové kyseliny, například soli s například z odkazů citovaných pod body a)
V mnoha ze shora uvedených odkazů je popsána konverze soli klavulanové kyseliny s aminem v rozpouštědle, kterým je prakticky ethanol nebo isopropanol, přídavkem draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny nebo octanu draselného, čímž se získá draselná sůl klavulanové kyseliny, která se může vysrážet, například může vykrystalovat. Při takovém postupu se obvykle přidá tvoří další a tím vytváří ethanol a obtížná a azeotropy několik procent vody a během konverze se vývoda. Voda kontaminuje použitá rozpouštědla problémy při recyklaci rozpouštědel. Protože isopropanol tvoří s vodou azeotropy, je recyklace voda se z rozpouštědla musí odstranit ternárními např. přídavkem popřípadě substituovaného benzearomatických uhlovodíků nebo cyklohexanu. Taková nu, jiných rozpouštědla však mohou kontaminovat recyklované rozpouštědlo .
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně nalezeno rozpouštědlo, ve kterém se může klavulanová kyselina, například ve formě své soli, například ve formě své soli s aminem, převést v přítomnosti vhodného zdroje kationtů na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny ve vysokých výtěžcích a čistotách a kterou je možno dále snadno izolovat bez použití dalších rozpouštědel. Tato rozpouštědla mohou být použita v technickém měřítku.
Podle jednoho význaku je výroby farmaceuticky přijatelné vzorce I konverzí klavulanové kyseliny na jatelnou sůl klavulanové kyseliny se konverze provádí (2-methyl-l-propanolu) n-butanol a isobutanol mohou být použita ve směsi nebo s vý hodou se použije buď n-butanol nebo isobutanol.
předmětem vynálezu způsob soli klavulanové kyseliny farmaceuticky přispočívá v tom, že nebo isobutanolu Rozpouštědla , který v n-butanolu jako rozpouštědle.
Podle je předmětem vynálezu použití při výrobě farmaceuticky přijajiného význaku nebo isobutanolu klavulanové kyseliny vzorce I konverzí klavulanon-butanolu telné soli vé kyseliny na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny.
může být převedena jako taková například lithné soli nebo sodné soS výhodou může být použita sůl klavupopsáno v citacích jako například aminem popsaná s aminem patří terč.oktylamii sopropyleN,N,N',N'-tetramethyldiaminoethanem a 1,3výhodněji soli s terč.
napří klad jak ve formě solvátu, být použita sůl s
K výhodným solím
Klavulanové kyselina nebo ve formě své soli, li nebo soli s aminem, lanové kyseliny s aminem, uvedených shora, například acetonového solvátu. Může shora v kterékoliv citaci, soli klavulanové kyseliny s terč.butylaminem, není ( 2-amino-2,4,4-tr imethypentanem) , N,N'-dithylendiaminem,
-bi s(dimethylamino)-2-propanolem, oktylaminem nebo terč.butylaminem.
Podle jiného význaku vynálezu je předmětem vynálezu způsob výroby farmaceuticky přjatelné soli klavulanové kyseliny vzorce I konverzí soli klavulanové kyseliny, například • · · · · · ·· ·· ·· ···· ···· • · · ···· · · ·♦ * · · · · ······ · 9 9 · · 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 99 její soli s aminem, například soli s aminem zvolené ze soli klavulanové kyseliny s terč.butylaminem, terč.oktylaminem, (2-amino-2,4,4-trimethylpentanem), N,N'-diisopropylethylendiaminem, Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyldiaminoethanem nebo 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanolem, na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny, který spočívá v tom, že se konverze provádí v n-butanolu nebo isobutanolu jako rozpouštědle.
Farmaceuticky přijatelná sůl klavulanové kyseliny může být farmaceut i cky přijatelná sůl klavulanové kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy, například draselná sůl .
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu způsob výroby draselné soli klavulanové kyseliny vzorce I konverzí klavulanové kyseliny, například ve formě soli, například ve formě její soli s aminem, například ve formě soli klavulanové kyseliny s aminem zvoleným z terč.butylaminu, terč.oktylaminu (2-amino-2,4,4-trimethylpentanu), N,N'-dii sopropylethylend iam inu, Ν,Ν,Ν',N-tetramethyldiaminoethanu nebo 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu, na draselnou sůl klavulanové kyseliny, který spočívá v tom, že se konverze provádí v n-butanolu nebo isobutanolu jako rozpouštědle.
Konverze podle vynálezu se může provádět obvyklým způsobem, například jak popsáno v kterémkoliv z odkazů citovaných pod body a), b), c) ad), avšak za použití n-butanolu nebo isobutanolu jako rozpouštědla a může se s výhodou provádět následovně:
Klavulanová kyselina, například její sůl s aminem, se může rozpustit v n-butanolu nebo isobutanolu. Může být přítomna voda. Může být použito malé množství vody, jako např. 0,5 až 10 %, například 1,0 až 5 %, například 1,0 až 4 %, například 1,5 až 3,0 %. Množství n-butanolu nebo isobutanolu vzhledem ke klavunalové kyselině není rozhodující. Mělo by být dostačující k zajištění rozpuštění soli, popřípadě v přítomnosti vody. Například, pouzí je-li se sůl kyseliny klavulanové s aminem, může její množství záviset na povaze aminu použitého pro vytvoření soli s aminem. Na g soli klavulanové kyseliny s aminem je možno použít 3 ml až 15 ml, například 4 ml až 12 ml n-butanolu nebo isobutanolu. Rozpuštění může být podporováno zahřátím rozpouštědlového systému až asi na 45 °C, například 35 °C. Roztok se může zpracovat s aktivním uhlím, aby se odstranily například barevné vedlejší produkty, a může se popřípadě zfi 1trovat před dalším zpracováním, aby se získal čirý roztok.
Roztok klavulanové kyseliny se může přivést do styku se zdrojem kationtu, který je schopen vytvořit farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny. Zdroj kationtu může být libovolný vhodný zdroj uhlíku, například jaký je popsán v kterékoliv shora uvedené citaci, například farmaceuticky přijatelná sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, a může to být s výhodou sůl karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíku, výhodněji sůl 2-ethylhexanové kyseliny, například její draselná sůl nebo farmaceuticky přijatelný acetát, například acetát draselný. Acetát může být použit popřípadě v kombinaci s octovou kyselinou. Je-li použita octová kyselina v kombinaci s acetátem, může být použito na ekvivalent acetátu asi 1 až 5 molů, například asi 1,5 až asi molů, jako 1,5 až asi 2,5 molu octové lyseliny.
Kontakt zdroje kationtu s klavulanovou kyselinou může být provedenen jako obvykle, například jak je popsáno v kterékoliv ze shora uvedených citací. Například může být k roztoku klavulané kyseliny přidán roztok zdroje kationtu, s výhodou ve stejném rozpouštědle, jaké bylo použito k rozpuštění klavulanové kyseliny. Množství rozpouštědla, například n-butanolu nebo isobutanolu, není rozhodující. Mělo by být dostačující k rozpuštění zdroje kationtu a může být závislé například na chemické povaze zdroje kationtu a množství jiných přidaných substancí, jako vody, nebo je-li zdrojem kationtu acetát, octové kyseliny. Je-li použita například sůl karboxylové kyseliny, jako 2-ethylhexanoát draselný jako • 4 •
• 4 4444 4···
444 · 44 44444 • 44 44 4444 • 44 44 44 444 4444 zdroj kationtu, může být na mmol soli použito asi 0,2 ml a více, jako 0,5 ml a více. Použije-li se acetát, například octan draselný, může se použít na g octanu draselného, například 1,5 ml a více, například 2,0 ml a více, jako asi 2,0 až asi 2,5, popřípadě v přítomnosti octové kyseliny. Je-li kyselina octová použita v kombinaci s acetátem, může být kyselina octová přítomna buď v roztoku kyseliny klavulanové nebo v roztoku acetátu. Zdroj kationtu může být přidán najednou nebo v několika podílech. Teplota, při které se provádí přidávání, není rozhodující a může např. odpovídat teplotě uvedené v uvedených citacích, účelně pod 0 °C až asi do teploty místnosti, například asi od 0 °C asi do 25 °C, např. asi od 10 °C asi do 20 °C. Rozmezí zdroje kationtu použitého vzhledem ke klavulanové kyselině mohou být použity například, jak popsáno ve shora uvedených citacích, např. jeden mol klavulanové kyseliny (soli) může být přiveden do styku nejméně s jedním ekvivalentem zdroje kationtu, například farmaceuticky přijatelné soli alkalického kovu nebo soli kovu alkalické zeminy, jako draselné soli. Zdroj kationtu může být přidán v přebytku vzhledem ke klavulanové kyselině. S výhodou se může přidat na mol klavulanové kyseliny asi 1,0 až asi 3,0 ekvivalentu, výhodněji asi 1,1 až 2,0 ekvivalentu zdroje kationtu. Při kontaktu klavulanové kyseliny se zdrojem kationtu se může vysrážet, například vykrystalovat farmaceuticky přijatelná sůl klavulanové kyseliny. Popřípadě je možno přidat druhé rozpouštědlo způsobující vysrážení, jak popsáno ve shora uvedených citacích. Před izolací farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny se může reakční směs po určitou dobu míchat a ochladit na teploty jako například, jaké jsou popsány ve shora uvedených citacích, např. od méně než 0 °C asi do 10 °C, například asi od 0 °C asi do 5 °C, aby bylo dosaženo úplné konverze. Farmaceuticky přijatelná sůl se izoluje, například obvyklým způsobem, například jak popsáno v kterékoliv ze shora uvedených citací, s výhodou filtrací nebo odstředěním, výhodněji filtrací, popřípadě se promyje organickým rozpouštědlem, ve kterém je sůl nerozpustná nebo pouze rozpustná do mírného pořebytku, • · · · jak je například popsáno ve shora uvedených citacích, například acetonem, a vysuší se.
Krystalická draselná formě formě rozet, získat ve volné příkladů nebo ve 277008.
sůl klavulanové kyseliny rozet se může například podle přítomných jak popsáno například v EP
Farmaceuticky například draselná stopovou komponentu n-butanol sůl klavulanové kyseliny, obsahující jako nebo isobutanol, například až přijatelná sůl klavulanové kyseliny, do 5 % hmotnostních nebo méně, 4 % hmotnostní nebo méně, 3 % hmotnostní nebo méně, 2 % hmotnostní nebo méně a 1 % hmotnostní nebo méně, až asi do 0,5 % hmotnostního nebo méně,, např. 0,5 % hmotnostního nebo méně, např. od 0,1 % hmotnostního nebo méně do 0,6 % hmotnostního, např. např. 0,1 % hmotnostního až 0,6 % hmotnostního, je nová a tvoří také součást vynálezu. Takové prostředky jsou farmaceuticky při jatelné a jsou dobře snášeny.
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu farmaceuticky přijatelná sůl klavulanové kyseliny obsahující jako stopovou komponentu n-butanol nebo isobutanol, například až do % hmotnostních nebo méně, například až do 0,6 % hmotnostního nebo méně.
Sůl klavulanové kyseliny s aminem se může získat tím, že se přivede amin do styku s nečistým roztokem klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno v nich uvedených odkazech.
v zde uvedených citacích včetně Nečistý roztok klavulanové kyse liny v organickém rozpouštědle se může získat extrakcí nečistého okyseleného vodného roztoku klavulanové kyseliny organickým rozpouštědlem, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno v zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazech. Nečistý okyselený vodný roztok klavulanové kyseli ny se může získat z fermentrační půdy, která se okyselí po « · · · ukončené fermentaci, nebo/a z fermentační půdy, která se zčásti odebere během fermentace a okyselí, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno včetně v nich uvedených odkazech, vulanové kyseliny se může předem v zde uvedených citacích
Nečistý vodný roztok klazahustit před okyselením, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno v zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazech. Fermentační půda se může přímo extrahovat organickým rozpouštědlem nebo alespoň část pevných látek suspendovaných ve fermentační půdě může být odstraněno před extrakcí organickým rozpouštědlem a popřípadě před okyselením, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno v zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazech. Fermentační půda obsahující klavulanovou kyselinu se může získat z fermentace mikroorganismu, který, je schopen produkovat klavulanovou kyselinu, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno v zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazech.
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu způsob výroby farmaceuticky přijatelné soli klávulanové kyseliny vzorce I konverzí klavulanové kyseliny, například ve formě soli s aminem, na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny,
- přičenž sůl s aminem se získá tím, že se amin přivede do styku s nečistým roztokem klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle a popřípadě se izoluje,
- přičemž nečistý roztok klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle se získá extrakcí nečistého okyseleného vodného roztoku klavulanové kyseliny organickým rozpouštědlem,
- přičemž nečistý okyselený roztok klavulanové kyseliny se získá z fermentační půdy, která se okyselí po ukončené fermentaci, nebo/a z fermentační půdy, která se zčásti odebere během fermentace a okyselí se,
- přičemž nečistý vodný roztok klavulanové kyseliny se předem zahustí, popřípadě před okyselením,
- přičemž fermentační půda se buď přímo extrahuje organickým rozpouštědlem nebo přičemž nejméně část suspendovaných • « · ·
···· · · · · • · · · · • · ♦ » · · · • · · · · · ·
pevných látek ve fermentační půdě se odstraní před extrakcí organickým rozpouštědlem,
- přičemž fermentační půda obsahující klavulanovou kyselinu se získá z fermentace mikroorganismu, který je schopen produkovat klavulanovou kyselinu.
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu způsob výroby alkalické soli klavulanové kyseliny vzorce Ip
CH,OH (I P) ze soli klavulanové kyseliny s aminem přidáním alkalické soli, který spočívá v tom, že se jako rozpouštědlo používá isobutanol nebo n-butanol.
Rozpouštědla podle vynálezu, tj. n-butanol a isobutanol, mají výhodu v tom, že
- polarita je překvapivě dostatečně vysoká pro rozpuštění solí klavulanové kyseliny s aminy,
- polarita je překvapivě dostatečně nízká, takže alkalické soli zůstávají prakticky nerozpuštěné,
- mohou být získány v suché formě jednoduchou heteroazeotropickou rektifikací bez přídavku dalšího rozpouštědla pro vytvoření heteroazeotropu.
Draselná sůl klavulanové kyseliny, získaná způsobem podle vynálezu, je užitečná jako antibiotikum a zvláště užitečná například ve směsi s jiným antibiotikem jako například s amoxillinem, například s amoxi11intrihydrátem. Taková směs může mít specifické vlastnosti, jak popsáno například v GB ····
2005538 a WO 95/28927. Směs klavunalátu draselného obsahující n-butanol nebo isobutanol s amoxici 1 inem, například uži tečná v prostředku pro aplikaci, je obsahující n-butanol nebo s amoxici11intrihydrátem, v GB 2005538 a WO 95/28927, draselného nem, např. poposaných nová. Směs isobutanol například je nová klavunalátu amoxi11 i — rozmezích tvoří též součást vynálezu.
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu směs obsahující draselnou sůl klavulanové kyseliny, která obsahuje n-butanol nebo isobutanol a amoxicillin.
Směsi draselné soli klavulanové kyseliny a amoxicilinu v specifických rozmezích, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo/a ředidlo se mohou připravit například, jak popsáno v GB 2005538 a WO 95/28927.
Rozpouštědla použitá při konverzi klavulanové kyseliny, například soli klavulanové kyseliny, jako soli klavulanové kyseliny s aminem, tj. n-butanol nebo isobutanol, mohou být snadno regenerována, i když rozpouštědla obsahují vodu popřípadě přidanou v konverzním stupni nebo/a vytvořenou při konverzi. To se může provést například použitím systému heteroazeotropické rektifikační kolony obsahující zařízení pro oddělení azeotropických směsí, například tak zvanou azeotropickou hlavu. Prakticky bezvodý n-butanol nebo isobutanol a vodu, která je prakticky prostá n-butanolu nebo isobutanolu, je možno získat například použitím rektifikačního systému popsaného níže v příkladu A.
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu způsob, při kterém se n-butanol nebo isobutanol použitý při konverzi klavulanové kyseliny na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny regeneruje azeotropickou destilací, čímž se získá prakticky bezvodý n-butanol nebo prakticky bezvodý isobutanol a voda, která je prakticky prostá n-butanolu nebo i sobutanolu.
• · ···· ·· · · · 4 4 4 4 4 ·· • · · 4 · 4 · · 44 · • 4 · · · · <5 · · 4 4·
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia. Obsah n-butanolu nebo isobutanolu v klavulanátu draselném získaném podle příkladů je asi od 0,2 asi do 0,6 % hmotnostního.
Příklad 1
4,5 g 2-amino-2,4,4-trimethylpentan-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0)heptan-2-karboxylátu (terč.oktylaminová sůl klavulanové kyseliny) se rozpustí v 50 ml 2-methy1-1-propanolu obsahujícího 2,5 % vody. Za současného míchání se během 30 minut přidá 0,22 g aktivního uhlí (Noříte CG1) a směs se zfiltruje do čirá. Při 10 ° se během asi 25 minut za intenzivního míchání přidá 10 ml 2-molárního roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v 2-methyl-l-propanolu. Směs se ochladí na +4 ° a míchá se asi 2 hodiny. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 50 ml acetonu a suší se 18 hodin při 20 0 a 100 Pa. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí 1H-NMR).
Příklad 2 g 2-amino-2,4,4-trimethylpentan-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0)heptan-2karboxylátu (terč.oktylaminová sůl klavulanové kyseliny) se rozpustí ve 100 g 2-methyl-l-propanolu, obsahujícího 2,5 % vody a zfiltruje se do čirá. Při 20 ° se během 30 minut za intenzivního míchání přidá 20 ml 2-molárního roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v 2-methyl-l-propanolu. Směs se ochladí na +4 0 a nechá se proběhnout krystalizace během asi 2 hodin. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 100 ml acetonu a suší se 16 hodin při 20 ° a 100 Pa. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí 1H-NMR).
• φφφφ φφ φφφφ φφ φφ
ΦΦ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φ ΦΦ φ φφφ φ φφφφφφ φ φφφφφ φ φφφ φφφ ΦΦ ΦΦ φφφ φφ ΦΦ
Příklad 3
10,0 g terc.butylamin-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethyliden)~ -7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0)heptan-2-karboxylátu (terč. butylaminové soli klavulanové kyseliny) se rozpustí v 40 ml 2-methyl-l-propanolu, obsahujícího 2 % vody, a zfiltruje se do čirá. Při 20 ° se během asi 15 minut za intenzivního míchání přidá 20,2 ml 2-molárního roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v 2-methyl-l-propanolu. Směs se ochladí na +4 ° a míchá se 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfi 1truje, promyje se 50 ml acetonu a suší se asi 15 hodin při 20 0 a 100 Pa'. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí ’Η-ΝΜΡ).
Příklad 4
13,6 g terč.oktylaminové soli kyseliny klavulanové se rozpustí v 170 g n-butanolu, obsahujícího 5,0 % vody. Přidá se 0,4 g aktivního uhlí (Noritu CG-1). Asi po 30 minutách se směs zfiltruje do čirá. Při 10 ° se během asi 30 minut za intenzivního míchání přidá 40 ml 2-molárního roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v n-butanolu. Směs se ochladí na +4 ° a míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina , která se odfi 1truje, promyje se 50 ml acetonu a suší se 18 hodin při 22 ° a 100 Pa. Získá se klavulanát draselný (potvrzeno pomocí 1H-NMR).
Příklad 5
5,5 g terč.oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí při teplotě asi 35 ° v 60 ml isobutanolu, který obsahuj e 3,0 % vody. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfiltruje se a filtrát se promyje 20 ml isobutanolu. Roztok se ochladí asi na 15 ° a přidá se 0,2 ml octové kyseliny. 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 55 ml isobutanolu, obsahujícího 0,25 ml vody a přidá se pomalu k reakční směsi. Směs se ochladí asi na ·· *♦·* 9*·· ♦ ♦ * · · · 9 · ·♦ • 9 9···· 9»99 * · 9 9 999*9·* • · · 99 **99 ·♦* 99 9· 999 9999 ° a míchá se asi jednu hodinu. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 30 ml acetonu a suší se asi 20 hodin ve vakuu asi při 45 °. Získá se klavulanát draselný.
1H-NMR (300 Mhz v D20 proti 3-trimethysilylpropionové kyse1ině-d4-Na) :
3,14(1H,d,J = 17,0 Hz,H-6),3,57(1Η,dd,J=17,0 a 2,8 ppm, H-6'), 4,19(2H,d,J=7,4 Hz,CH2-OH),4,91-4,96(2H,m,H-2 a =CH),5,73 (lH,d,J=2,8 Hz,H-5)
Příklad 6
5,5 g terč.oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí při teplotě asi 35 0 v 55 ml isobutanolu, obsahujícího 3,0 % vody. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG. 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfiltruje se a filtrát se promyje 20 ml isobutanolu. Matečný louh se ochladí asi na 10 °. 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 55 ml isobutanolu, obsahuj ícího 0,25 ml vody a 0,3 ml octové kyseliny, a pomalu se přidá k reakční směsi. Směs se ochladí asi na 5 0 a míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 30 ml acetonu a suší se asi 20 hodin ve vakuu asi při 45 °. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí 1H-NMR).
Příklad 7
5,5 g terč.oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí v 50 ml butanolu obsahujícího 3,0 % vody. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfiltruje se a filtrát se promyje 20 ml butanolu. Matečný louh se ochladí asi na 10 °. 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 50 ml butanolu a tento roztok se přidá pomalu k reakční směsi. Směs se ochladí asi na 4 0 a míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 30 ml acetonu a suší se asi 20 hodin ve vakuu asi při 40 °. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí 1H-NMR).
φ · · « φ · · «·-·· · · · · _ 22 - · · * · ·· t · · 9 · · · ····· • 9 9 · 9 ♦·♦···♦ • · · 9 9 9 9 99 • 99 99 99 ·99 99·9
Příklad 8
5,5 g terč.oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí v 50 ml butanolu obsahujícího 3,0 % vody. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfiltruje se a filtrát se promyje 20 ml butanolu. Roztok se ochladí asi na 10 °. Přidá se 0,3 ml octové kyseliny. 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 50 ml butanolu a roztok se přidá pomalu za současného intenzivního míchání k reakčni směsi. Směs se ochladí asi na 5 ° a míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 30 ml acetonu a suší asi 20 hodin ve vakuu asi při 45 °. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí 1H.NMR).
Příklad 9
5,5 g terč.oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí při teplotě asi 35 ° v 55 ml isobutanolu obsahujícího 3,0 % vody. 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 55 ml isobutanolu obsahujícího 0,25 ml vody a 0,2 ml octové kyseliny. 6,0 ml roztoku octanu draselného se přidá po kapkách k roztoku klavulanové kyseliny. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfiltruje se a filtrát se promyje 20 ml isobutanolu. Roztok se ochladí asi na 10 ° a zbývající roztok octanu draselného připravený, jak shora popsáno, se pomalu přidá. Směs se ochladí asi na 5 ° a míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje 30 ml acetonu a suší asi 20 hodin ve vakuu asi při 45 °. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí 1H-NMR).
Draselná sůl klavulanové kyseliny se může získat v n-butanolu nebo v isobutanolu také analogickým způsobem, jaký je popsán v příkladech 1 až 9, použitím soli klavulanokyseliny s aminem zvoleným z
Ν,Ν'-diisopropylethylendiaminu Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyldiaminoethanu ·♦»·
♦ «
99 • 9 ♦ · ·· 9 99· • · · · · 9· • ···· e ··· • 9 · 99 99« « 9 • · 99 9 9 · · ♦ · · ··
1,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu místo terč.oktylaminu (2-amino-2,4,4-trimethylpentanu) nebo terč.butylam inu.
Příklad A - regenerace rozpouštědla
a) 130 ml primárního matečného louhu, získaného podle příkladu 9, se odpaří ve vakuu. Destilát, tvořený isobutanolem obsahujícím asi 1,5 až 2 % vody, se destiluje za normálního tlaku přes rektifikační kolonu s azeotropickou hlavou tak, že se odstraní vodná spodní fáze, která se oddělí v azeotropické hlavě (obsahující asi 91 % vody), a horní fáze obsahující asi 15 % vody se vede zpět do rektifikačního přístroje. Isobutanol ve zbytku v rektifikačním přístroji se. stane bezvodý, když se v azeotropické hlavě netvoří další spodní fáze.
b) Spodní vodná fáze v azeotropické hlavě (obsahující asi 9 % isobutanolu), která se odstraní ve stupni a), se může obohatit na isobutanol v azeotropické hlavě cestou druhé rektifikační kolony destilací, až se dosáhne heteroazeotropní směs vody a isobutanolu (=směs před separací fází obsahuje asi 70 % isobutanolu, 30 % vody). Horní fáze získaná v azeotropické hlavě (obsahující asi 85¾ isobutanolu a vodu) se odstraní a spodní fáze se vede zpět do rektifikačního přístrje. Ve zbytku rektifikačního přístroje se získá voda, která je prakticky prostá isobutanolu. Horní fáze získaná v azeotropické hlavě se může podrobit druhé rektifikaci, jak popsáno. Může být použita popsaná analogická metoda pro odčlení vody a n-butanolu. Tímto způsobem je možno získat isobutanol nebo n-butanol prakticky prostý vody a vodu prakticky prostou isobutanolu nebo n-butanolu.
toto·· ··· • · •to· • ·· ··· ·· • to ··*· • toto • ····
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby farmaceuticky přijatelné soli klavula nové kyseliny vzorce IH (I) konverzí klavulanové kyseliny na farmaceuticky sůl klavulanové kyseliny, v že se konverze provádí (
- 2-methyl-l-propanolu) jako y z n a č u j v n-butanolu rozpouštědle.í c í nebo přijatelnou se tím, i sobutanoluZpůsob podle nároku že se konvertuje klavulanové nač ují kyselina ve c í se formě soli./ aminem.Způsob podle nároku 2, v y z že se konvertuje klavulanové n a č u j í kyselina ve c í se formě sol iZpůsob podle nároku
- 3, vy že sůl s aminem je zvolena ze soli klavulanové terč.butylaminem, terč.oktylaminem (2-amino-2,
- 4,4N,N'-diisopropylethylendiaminem, s e kyse4.í m ,1 iny s-trimethylpentanem),Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethyldiaminoethanem a 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanolem.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačuj ící s e t í m , že se vyrobí draselná sůl klavulanové kyseliny.
• ♦ ··· 9 9 9999 ·· ·· ·· • 9 9 9 • • * 9 • • 9 • 999 • • ·· • • 4 9 9 • 9 ·· 9 ♦ 9 • ··♦ • · 99 9 9 9 9 • ··· 9 9 9 • • · 9 - 6. Způspb podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím , že se sůl s aminem získá kontaktováním aminu s nečistým roztokem klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle a popřípadě se izoluje.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím , že se nečistý roztok klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle získá extrakcí nečistého okyseleného vodného roztoku klavulanové kyseliny organickým rozpouštědlem .
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující s e tím , že se nečistý roztok klavulanové kyseliny získá z fermentační půdy, která je okyselena po skončené fermentaci, nebo/a z fermentační půdy, která je zčásti odebrána během fermentace a okyselena.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím , že se nečistý roztok klavulanové kyseliny předem zahustí před okyselením.
10. Způsob podle nároků 8 nebo 9, vyzná č u j í c í se tím , že se fermentační půda extrahuj e přímo orga- nickým rozpouštědlem. 11 . Způsob podle nároků 8 nebo 9, vyzná č u j í c í se tím , že alespoň část pevných látek suspendovaných ve fermentační půdě se odstraní před extrakcí organickým rozpouštědlem. - 12. Způsob podle nároků 8 až 11, vyznačuj íc í se tím , že se fermentační půda obsahující klavulanovou kyselinu získá z fermentace mikroorganismu, který je schopen produkovat klavulanovou kyselinu.• 444 t*· • · •· • ·· ·♦·«4 ·· ♦ · • · 4·44·· ··· 4· * ·· ·· ··
- 13. Způsob podle nároků 1 se tím , že se n-butanol konverzi klavulanové kyseliny až 12, vyznačuj ící nebo isobutanol použitý při na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny regeneruje azeotropickou destilací, čímž se získá prakticky bezvodý n-butanol nebo prakticky bezvodý isobutanol a voda prakticky prostá n-butanolu nebo isobutanolu.
- 14. Farmaceuticky přijatelná sůl klavulanové kyseliny obsahující jako stopovou komponentu n-butanol nebo isobutanol.
- 15. Klavulanové kyselina podle nároku 14, obsahující áž do 5 % hmotnostních nebo méně n-butanolu nebo isobutanolu.
- 16. Klavunalová kyselina podle nároků 14 nebo 15, obsahující až do 0,6 % hmotnostnostního nebo méně n-butanolu nebo isobutanolu.
- 17. Použití n-butanolu nebo isobutanolu při výrobě farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny vzorce I podle nároku 1.
- 18. Směs, vyznačující se tím , že obsahuje draselnou sůl klavulanové kyseliny, která obsahuje n-butanol nebo isobutanol a amoxillin.
- 19. Způsob výroby alkalické soli klavulanové kyseliny vzorce I pCOOH
• • toto· ·· • •to· toto to· toto • • • • • · • • • • • • • · · • · ·· • t · • • • · ··· • • • • · • • to • to • • toto • · «· • · · ·· • to ze soli klavulanové kyseliny s soli, vyznačující se pouštědlo použije isobutanol nebo aminem přídavkem alkalické tím , že se jako rozn-butanol
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0186795A AT403375B (de) | 1995-11-15 | 1995-11-15 | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ149198A3 true CZ149198A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ296567B6 CZ296567B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=3522721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0149198A CZ296567B6 (cs) | 1995-11-15 | 1996-11-14 | Zpusob prípravy draselné soli kyseliny klavulanové |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6133441A (cs) |
| EP (1) | EP0874855B1 (cs) |
| JP (1) | JP4319252B2 (cs) |
| KR (1) | KR100537732B1 (cs) |
| CN (1) | CN1090636C (cs) |
| AT (2) | AT403375B (cs) |
| AU (1) | AU714017B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611572A (cs) |
| CA (1) | CA2237763C (cs) |
| CZ (1) | CZ296567B6 (cs) |
| DE (1) | DE69631608T2 (cs) |
| ES (1) | ES2216073T3 (cs) |
| HK (1) | HK1016971A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903478A3 (cs) |
| IL (1) | IL124353A (cs) |
| MX (1) | MX9803887A (cs) |
| NO (1) | NO982107D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ322485A (cs) |
| PL (1) | PL188634B1 (cs) |
| RU (1) | RU2179171C2 (cs) |
| SI (1) | SI0874855T1 (cs) |
| SK (1) | SK285138B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800860T2 (cs) |
| TW (1) | TW427991B (cs) |
| WO (1) | WO1997018216A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| ATE286057T1 (de) * | 2000-10-20 | 2005-01-15 | Sandoz Ag | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend clavulansäure |
| WO2009049086A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Larry Sutton | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| US20100261700A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Larry Sutton | Beta-lactamase inhibitors |
| JP6403289B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-10-10 | グラディウス ファーマシューティカルズ コーポレーションＧｌａｄｉｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 誘導体化３−スチリル−セファロスポリン |
| CN109535184B (zh) * | 2017-09-21 | 2020-11-20 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) * | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| IE41109B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB2003863B (en) * | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
| AU600655B2 (en) * | 1984-10-27 | 1990-08-23 | Beecham Group Plc | Preparation of clavulanic acid and its salts and esters |
| GB8618888D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Davy Mckee Ltd | Process |
| NZ223316A (en) * | 1987-01-29 | 1989-10-27 | Beecham Group Plc | Crystalline potassium clavulanate and pharmaceutical compositions |
| US5679789A (en) * | 1987-01-29 | 1997-10-21 | Beecham Group, P.L.C. | Pharmaceutical compositions comprising potassium clavulanate and methods of using them |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| US5210296A (en) * | 1990-11-19 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Recovery of lactate esters and lactic acid from fermentation broth |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9401969D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB2298201B (en) * | 1995-02-25 | 1997-05-28 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| EP0729961B1 (en) * | 1995-02-25 | 2001-12-19 | Spurcourt Limited | Clavulanic acid salt |
| SI9500074A (en) * | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9500265A1 (en) * | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| ZA975198B (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Improved process for preparing potassium clavulanate. |
| PL333247A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-11-22 | Gist Brocades Bv | Method of manufacturing of salts and esters of clavulan acid |
-
1995
- 1995-11-15 AT AT0186795A patent/AT403375B/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-14 NZ NZ322485A patent/NZ322485A/xx unknown
- 1996-11-14 PL PL96326696A patent/PL188634B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 US US09/068,241 patent/US6133441A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 DE DE69631608T patent/DE69631608T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 RU RU98111764/04A patent/RU2179171C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 JP JP51859197A patent/JP4319252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 CA CA002237763A patent/CA2237763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 WO PCT/EP1996/005015 patent/WO1997018216A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-14 EP EP96939048A patent/EP0874855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 KR KR1019980703498A patent/KR100537732B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 TR TR1998/00860T patent/TR199800860T2/xx unknown
- 1996-11-14 IL IL12435396A patent/IL124353A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 SI SI9630672T patent/SI0874855T1/xx unknown
- 1996-11-14 AT AT96939048T patent/ATE259817T1/de active
- 1996-11-14 CZ CZ0149198A patent/CZ296567B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 BR BR9611572A patent/BR9611572A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-14 HU HU9903478A patent/HUP9903478A3/hu unknown
- 1996-11-14 ES ES96939048T patent/ES2216073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 CN CN96199075A patent/CN1090636C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 AU AU76250/96A patent/AU714017B2/en not_active Ceased
- 1996-11-14 TW TW085113953A patent/TW427991B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 SK SK640-98A patent/SK285138B6/sk unknown
-
1998
- 1998-05-08 NO NO982107A patent/NO982107D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 MX MX9803887A patent/MX9803887A/es unknown
-
1999
- 1999-04-26 HK HK99101818A patent/HK1016971A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| KR950014004B1 (ko) | 신규한 알킬렌디암모늄디클라부라네이트 유도체 그들의 제조방법 및 그 용도 | |
| JP2010013458A (ja) | クラブラン酸カリウムの製造方法 | |
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| EP0178980B1 (fr) | Dérivés de céphalosporines, procédé d'obtention et leur application à titre d'antibiotiques | |
| CZ149198A3 (cs) | Způsob výroby farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny | |
| JPH06197782A (ja) | 粗クラブラン酸の精製方法 | |
| SI9500134A1 (en) | Preparation procedure of pure alkali salts of clavulanic acid | |
| US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
| JP4954421B2 (ja) | クラブラン酸塩の精製方法 | |
| EP0044238B1 (fr) | Dérivés de céphalosporines sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0099297B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| JP3029293B2 (ja) | ジペプチドを含む、アザビシクロナフチリジンカルボン酸の誘導体を調製するための方法 | |
| EP0253571B1 (en) | Process for resolution and race mization of amines with acidic alpha-hydrogens | |
| WO1998023622A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| US20010029038A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| EP0820999A1 (en) | A process for the preparation of penicillins | |
| BE858670A (fr) | Procede de preparation de d(-)alpha-aminobenzylpenicillines a faible teneur de n,n-dimethylaniline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071114 |