JPH06197782A - 粗クラブラン酸の精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ０〜１０℃の温度の不純なクラブラン酸塩の
水溶液を酸性化し、クラブラン酸を水不混和性有機溶
剤、特に酢酸エチルで抽出し、クラブラン酸の有機溶剤
溶液を得た後、常法に従って脱水及び脱色し、０〜１０
℃のクラブラン酸の脱水脱色有機溶剤溶液に第３級オク
チルアミン又はその溶剤溶液を加え、クラブラン酸の実
質的に純粋な結晶質第３級オクチルアミン塩を形成し、
常法により回収し、こうして生成されたクラブラン酸の
中間体第３級オクチルアミン塩を、０〜５％の量の水を
含有する有機溶剤、特にイソプロパノールに溶解させ、
適切なイオンキャリヤーのアルコール溶液を加え、クラ
ブラン酸の所望の医薬的に許容可能な結晶質塩を得た
後、常法により単離することを特徴とする方法。 【効果】 必要な溶剤量が実質的に減り、回収工程が著
しく簡単になり、回収工程の経済性を改善でき、プロセ
ス経済性を改善すると共に工場廃液中の汚染を回避でき
る。また、水性媒体中で酢酸エチルを使用するので従来
よりも著しく安全である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は式（１）：

【０００２】

【化１】 の粗クラブラン酸及びその誘導体の精製方法に係る。

【０００３】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】英国特
許ＧＢ−Ａ−１．５０８．９７７号は特に、多数のスト
レプトミセス属の微生物（例えばＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｊｕｍｏｎｊｉｎｅｎｓｉｓ及びＳｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｋａｔｓｕｒａｈａｍａｎｕｓ）の液内
発酵によりクラブラン酸及びその塩を製造できることを
開示している。

【０００４】発酵ブロスからクラブラン酸を回収するた
めの多数の方法が報告されており、その１例が上記英国
特許である。

【０００５】これらの方法は不純なクラブラン酸の水溶
液のイオン交換クロマトグラフィー及び溶剤抽出のよう
な種々の標準技術を使用している。

【０００６】非常に多くの場合、このような方法では少
量の毒性汚染物質を含有する一般純度の低い生成物しか
製造することができない。

【０００７】周知のように、医薬用途では高純度で非毒
性のクラブラン酸又はその誘導体が必要である。

【０００８】例えば、第３級ブチルアミン（ＴＢＡ）塩
中間体を介して精製クラブラン酸をそのカリウム塩とし
て製造する方法の１例がヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ ００
２６０４４号に記載されている。特に、不純なクラブラ
ン酸を酢酸エチルに抽出した後、補助溶剤として等量の
アセトンを加え、次いでＴＢＡを加え、クラブラン酸の
ＴＢＡ塩を結晶化させ、中間体として単離する。

【０００９】この方法は大量の溶剤混合物を使用する必
要があり、更にアセトンの存在下でＴＢＡ塩は可変組成
のアセトンと共に溶媒和物を形成する。溶媒和物中のア
セトンの量は２〜８％であり得る。

【００１０】ＴＢＡ（沸点４４．４℃）があらゆる割合
で水と混和性であることも重要な事実である。

【００１１】このような方法は、高毒性（経口ＬＤ（ラ
ット）：１８０ｍｇ／ｋｇ。“Ｄａｎｇｅｒｏｕｓ Ｐ
ｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｍ
ａｔｅｒｉａｌｓ”， 第５版、Ｎ．Ｉｒｖｉｎｇ Ｓ
ａｘ参照）で揮発性（７６０ｍｍＨｇの沸点４４．４
℃。“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａ
ｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ”， 第５３版， １９７２−７
３， Ｃ−４００頁参照）の第３級ブチルアミンを使用
するため、重大な欠点がある。

【００１２】従って、工業規模で第３級ブチルアミンを
使用するには非常に危険であり、作業者に潜在的に危険
であり得る。

【００１３】更に、第３級ブチルアミンはあらゆる割合
で水溶性である（上記Ｃ．Ｒ．Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ）
ので、溶剤の除去後に水性廃液流から回収しにくい。

【００１４】このため、プロセス経済性に不利であるば
かりでなく、更に重要な点として、工場廃液中の第３級
ブチルアミンの排出に伴う潜在的汚染の問題が生じる。
また、ＥＰ ００２６０４４に開示されているように大
量の溶剤混合物を使用すると、これらの混合物から純粋
な溶剤を回収する必要があるため、プロセス経済性は更
に悪化する。

【００１５】従って、別のアミンの使用を調査した。

【００１６】クラブラン酸の多数のアミン塩が従来報告
されており、例えばＧＢ−Ａ−１５０８９７７、ＢＥ−
Ａ−８６２２１１及びＧＢ−Ａ−１５４３５６３などを
挙げることができる。

【００１７】文献のデータから明らかなように、クラブ
ラン酸のアミン塩は第２級もしくは第３級アミン又は側
鎖が第２級もしくは第３級アルキル単位を含む第１級ア
ミンと共に形成される。

【００１８】このようなアミンの多くはクラブラン酸の
塩の製造には不適切であるか又は吸湿性もしくは毒性も
しくはその両方であるようなクラブラン酸のアミン塩を
生成するため、医薬的に許容可能な化合物の製造のため
の中間体として使用するには不適切である。

【００１９】非毒性クラブラン酸及びその医薬的に許容
可能な塩（例えばカリウム塩）を最終的に製造するため
の中間体として単離可能なクラブラン酸のアミン塩の製
造に有用なアミンを見いだすために実験試験がここに実
施された。

【００２０】広範な第１級、第２級及び第３級アミンか
ら誘導される塩のほとんど全てはこの目的に不適切であ
ることが判明した。

【００２１】特に、上記文献中に記載されているアミン
に類似の構造又はそれに近い構造を有する多数の第１級
及び第２級アミンを調査したが、結果は許容不能であっ
た。

【００２２】

【課題を解決するための手段】驚くべきことに第３級オ
クチルアミン（２，４，４−トリメチル−２−ペンタン
アミン即ちＴＯＡ）は安定な中間体として容易に単離可
能なクラブラン酸の高純度結晶質塩の製造に適切である
ことがここに知見された。従って、この中間体塩は高純
度で非毒性のクラブラン酸及びその医薬的に許容可能な
塩の製造に使用することができる。

【００２３】従って、本発明は医薬的に許容可能な塩と
しての実質的に純粋なクラブラン酸の製造方法に係り、
該方法は、０〜１０℃の温度の不純なクラブラン酸塩の
水溶液を酸性化し、クラブラン酸を水不混和性有機溶
剤、特に酢酸エチルで抽出し、クラブラン酸の有機溶剤
溶液を得た後、常法に従って乾燥及び脱色し、０〜１０
℃のクラブラン酸の乾燥脱色有機溶剤溶液に第３級オク
チルアミン又はその溶剤溶液を加え、クラブラン酸の実
質的に純粋な結晶質第３級オクチルアミン塩を形成し、
常法により回収し、こうして調製されたクラブラン酸の
中間体第３級オクチルアミン塩を、０〜５％の量の水を
含有する有機溶剤、特にイソプロパノールに溶解させ、
適切なイオンキャリヤーのアルコール溶液を加え、クラ
ブラン酸の所望の医薬的に許容可能な結晶質塩を得た
後、常法により単離することを特徴とする。

【００２４】不純なクラブラン酸の抽出は水不混和性有
機溶剤、特にエステル及びケトン、より特定的には酢酸
エチル中で１０℃未満、好ましくは５℃未満の温度で実
施される。

【００２５】乾燥は適切な乾燥剤、特に硫酸マグネシウ
ムを用いて実施される。

【００２６】脱色は通常の脱色剤、特に活性炭を用いて
実施される。続いてクラブラン酸の乾燥脱色有機溶剤溶
液に第３級オクチルアミン又はその溶液を加える工程
は、１０℃未満、好ましくは５℃未満の温度で実施され
る。

【００２７】次いでクラブランの第３級オクチルアミン
塩を有機溶剤、特にアルコール、より特定的には０〜５
％、より特定的には０〜２％の量の水を含有するイソプ
ロパノールに溶解させる。

【００２８】この溶液に適切なカチオンキャリヤー（例
えば２−エチルヘキン酸カリウム（ＫＥＨ））のイソプ
ロパノール溶液を加え、メタセシス法によりクラブラン
酸カリウムを形成し、結晶化させた後、常法に従って単
離する。

【００２９】当然のことながら、クラブラン酸の医薬的
に許容可能な塩を生成する他のキャリヤーも本発明の範
囲に含まれると理解されたい。本発明の範囲に含まれる
イオンキャリヤーとしては、必要なカチオンを供給する
ことが可能な全化合物が予想される。

【００３０】また、イソプロパノールはこの目的に適切
な溶剤であることが知られているが、他の類似の溶剤又
は溶剤混合物も同様に有用であり、同様に本発明の範囲
に含まれることは当業者に自明である。

【００３１】ＴＯＡの使用により、補助溶剤を使用せず
に酢酸エチルからクラブラン酸のＴＯＡ塩を直接沈殿さ
せることができる（これに対して、クラブラン酸のＴＢ
Ａ塩を形成するためにＴＢＡを使用する場合は、等量の
アセトンを添加する必要がある。ＥＰ−Ｂ−００２６０
４４参照）。その結果、必要な溶剤量が実質的に減り、
回収工程が著しく簡単になり、回収工程の経済性を改善
するので、これは重要な利点である。

【００３２】上記方法により得られるクラブラン酸のＴ
ＯＡ塩は、最終生成物であるクラブラン酸カリウム中に
ＨＰＬＣにより実質的に検出不可能な程度までクラバム
−２−カルボキシレートを実質的に含まないことも知見
された。クラブラン酸はクラバム−２−カルボキシレー
トから分離しにくいことが知られている（Ｊ．Ｃ．Ｓ．
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９７９， ２８２頁、Ｄ．Ｂｒ
ｏｗｎ， Ｊ．Ｒ．Ｅｖａｎｓ， Ｒ．Ａ．Ｆｌｅｔｔ
ｏｎ，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｎ
ｏｖｅｌ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍｓ ｉｓｏｌａｔｅ
ｄ ｆｒｏｍＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌ
ｉｇｅｒｕｓ”）ので、これは非常に驚くべきことであ
る。

【００３３】更に、ＴＯＡを使用すると、非常に低濃度
の溶液からクラブラン酸のＴＯＡ塩を沈殿させることが
でき、例えば２０００ｇ／ｍｌのクラブラン酸の酢酸エ
チル溶液に２倍当量のＴＯＡを加えることにより、結晶
質沈殿が得られるという利点もある。

【００３４】この特徴は、イオン交換カラム溶出液とし
て得られるような不純なクラブラン酸の比較的低濃度の
水溶液から直接溶剤抽出できるので非常に重要である。

【００３５】クラブラン酸のＴＢＡ塩とは対照的に、ク
ラブラン酸の結晶質ＴＯＡ塩は溶媒和物形成の徴候を示
さないことが判明した（ＴＢＡ塩は２〜８％の可変組成
のアセトンと共に溶媒和物を形成する。ＥＰ−Ｂ−００
２６０４４参照）。ＴＯＡ塩は（可変量の溶剤を考慮す
る必要なしに）直接クラブラン酸含有量に基づいて定量
可能な均質生成物であるので、この点は非常に有利であ
る。

【００３６】更に、ＴＯＡは水に極めて溶けにくい（一
方、ＴＢＡはあらゆる割合で水に混和性である）ので、
ＴＯＡをプロセス廃液流から回収し易い。これはプロセ
ス経済性及び工場廃液中の汚染の回避にとって重要であ
る。

【００３７】ＴＯＡ塩自体は既に知られており、ＢＥ−
Ａ−８６２２１１に記載されているが、医薬組成物の適
切な成分としてしか記載されておらず、更に、ＢＥ−Ａ
−８６２２１１中でクラブラン酸のＴＯＡ塩を製造する
ために使用されている方法は本明細書に記載する方法と
同一ではない。

【００３８】ＢＥ−Ａ−８６２２１１の出発原料はクラ
ブラン酸の精製済ベンジルエステル誘導体であったが、
本明細書に記載する方法は不純なクラブラン酸塩の水溶
液を使用するものである。

【００３９】従来ではベンジルエステルは潜在的に危険
な水素化反応を介してクラブラン酸に変換されたが、本
発明の方法はこのような反応を完全に回避することがで
きる。

【００４０】更に、従来は同様に潜在的に危険な水素化
カルシウムで蒸留により予め乾燥したテトラヒドロフラ
ンを溶剤として使用した。これに対して、本発明の方法
は著しく安全な水性媒体中で酢酸エチルを使用する。

【００４１】本明細書に記載する種々の特徴により、本
発明の方法は工業規模の生産に著しく適切である。

【００４２】

【実施例】実施例１ １Ｍ塩化ナトリウム２０ｍｌ中に不純なクラブラン酸カ
リウム０．８ｇを溶解してなる溶液を５℃に冷却した。

【００４３】次に、予め５℃に冷却した酢酸エチル（２
０ｍｌ）を加え、混合物を激しく撹拌した。次に２５％
ｖ／ｖ硫酸をｐＨ２．０まで滴下した。

【００４４】酢酸エチルを分離し、残りの水溶液を２０
ｍｌ×３の冷酢酸エチルアリコートで抽出した。

【００４５】酢酸エチル抽出物を合わせた。無水硫酸マ
グネシウム（４ｇ）を加え、混合物を５℃で１５分間撹
拌した。

【００４６】次に脱色剤として活性炭０．８ｇを加え、
混合物を更に１５分間撹拌した。次に硫酸マグネシウム
及び脱色用活性炭を濾去した。

【００４７】残留生成物を５℃の酢酸エチルで洗った。
酢酸エチル５ｍｌ中に第３級オクチルアミン１ｇを溶解
してなる溶液を３０分間かけて滴下した。

【００４８】形成された結晶質スラリーを２時間５℃で
撹拌した。生成物を濾過し、少量の酢酸エチルで洗い、
減圧乾燥した。白色結晶質固体の生成物１．０５ｇを得
た（収率８２％）。

【００４９】実施例２ クラブラン酸（１２ｍｇ／ｍｌ）を含有する水溶液（５
００ｍｌ）を５℃に冷却した。

【００５０】次に、予め５℃に冷却した酢酸エチル（１
０００ｍｌ）を加え、混合物を激しく撹拌した。次に２
５％ｖ／ｖ硫酸をｐＨ１．５まで滴下した。

【００５１】酢酸エチルを分離し、残りの水溶液を１０
００ｍｌの冷酢酸エチルアリコートで再抽出した。

【００５２】酢酸エチル抽出物を合わせた。無水硫酸マ
グネシウム（５０ｇ）を及び活性炭（６ｇ）加え、混合
物を５℃で１５分間撹拌した。

【００５３】硫酸マグネシウム及び脱色用活性炭を濾去
した。

【００５４】残留生成物を５℃で撹拌しながら酢酸エチ
ル１２５ｍｌで洗った。酢酸エチル（３０ｍｌ）中にｔ
ｅｒｔ−オクチルアミン（６ｇ）を溶解してなる溶液を
３０分間かけて滴下した。

【００５５】形成された結晶質スラリーを２時間５℃で
撹拌した。生成物を濾過し、少量の冷酢酸エチルで洗
い、減圧乾燥した。

【００５６】白色結晶質固体の生成物８．１２ｇを得た
（アッセイ５８．０％遊離酸。純度修正収率７８．５
％）。

【００５７】実施例３ 実施例２の生成物であるｔｅｒｔ−オクチルアミン塩
（８．１２ｇ）にイソプロパノール（１６ｍｌ）及び水
（４ｍｌ）を加え、混合物を室温で撹拌し、溶解させ
た。

【００５８】溶液を窒素パージ下にフィルタで吸引濾過
し、イソプロパノール（２０ｍｌ）で洗った。

【００５９】濾液と洗浄物をあわせてイソプロパノール
（１５０ｍｌ）を加えた。

【００６０】エチルヘキサン酸カリウムのイソプロパノ
ール溶液（２Ｎ溶液１７．３ｍｌ、１．４当量）を室温
で滴下し、形成された混合物を２時間撹拌した後、０〜
５℃に冷却した。

【００６１】生成物を窒素パージ下にフィルタで吸引濾
過し、冷アセトン（各２０ｍｌ）で３回洗った。

【００６２】次に生成物を室温で８時間減圧乾燥し、ク
ラブラン酸カリウム（４．７ｇ）を得た。

【００６３】分析： 純度：８２．５％。、残留溶剤：
ＩＰＡ ０．２８％、アセトン０．２４％。含水率：
０．７５％。ｐＨ：７．５。クラバム−２−カルボキシ
レート：＜０．００５％。純度修正収率：８２．３％。

【００６４】比較例１ クラブラン酸（１０．５ｍｇ／ｍｌ）を含有する水溶液
（３００ｍｌ）を実施例２と同様に処理し、酢酸エチル
抽出物（１２００ｍｌ）を得た。抽出物に無水硫酸マグ
ネシウムを加え、混合物を１０分間撹拌した。次に脱色
用活性炭（３０ｇ）を加え、混合物を更に１０分間５℃
で撹拌した。

【００６５】硫酸マグネシウム及び脱色用活性炭を濾去
した。濾過残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗い、洗
浄物を濃縮濾液とあわせた。

【００６６】次にｎ−ヘキシルアミン（２．１５ｍｌ）
をアセトン（１０ｍｌ）に溶解してなる溶液を３０分間
かけてゆっくりと加えた。混合物を更に２時間５℃で撹
拌した。

【００６７】クラブラン酸ｎ−ヘキシルアミンは生成さ
れなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ナム・ヒー・チヨイ 大韓民国、ソウル、カンナム−グ、イルウ オン・２−ドン、302−507、タエチ・アパ ートメント (72)発明者 サン・チユル・リー 大韓民国、キヨンギ−ド、スンナム−シ、 プンダン−グ、スエネ−ドン、ヤンギ・ビ レツジ、103−701、クンホ・アパートメン ト (72)発明者 ユン・ベオム・ハム 大韓民国、インチヨン、ナム−グ、ヨンヒ ヨン・２−ドン、イー−205、チンダラ エ・アパートメント (72)発明者 キヨン・ボク・ミン 大韓民国、ソウル、クワナク−グ、ポンチ ヨン・７、1626−23

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 医薬的に許容可能な塩としての実質的に
   純粋なクラブラン酸の製造方法であって、０〜１０℃の
   温度の不純なクラブラン酸塩の水溶液を酸性化し、クラ
   ブラン酸を水不混和性有機溶剤、特に酢酸エチルで抽出
   し、クラブラン酸の有機溶剤溶液を得た後、常法に従っ
   て脱水及び脱色し、０〜１０℃のクラブラン酸の脱水脱
   色有機溶剤溶液に第３級オクチルアミン又はその溶剤溶
   液を加え、クラブラン酸の実質的に純粋な結晶質第３級
   オクチルアミン塩を形成し、常法により回収し、こうし
   て生成されたクラブラン酸の中間体第３級オクチルアミ
   ン塩を、０〜５％の量の水を含有する有機溶剤、特にイ
   ソプロパノールに溶解させ、適切なイオンキャリヤーの
   アルコール溶液を加え、クラブラン酸の所望の医薬的に
   許容可能な結晶質塩を得た後、常法により単離すること
   を特徴とする方法。
2. 【請求項２】 クラブラン酸の第３級オクチルアミンを
   形成し、医薬的に許容可能なクラブラン酸カリウムの製
   造における中間体として使用することを特徴とする請求
   項１に記載の方法。