PL172021B1 - Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL - Google Patents

Abstract

Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów, skladajacy sie z nastepujacych etapów: i kontaktowania zanieczyszczonego kwasu klawulanowego lub jego labilnej pochodnej w rozpuszczal- niku organicznym z amina; ii wydzielania wytworzonej soli aminowej kwasu klawulanowego; iii przeprowadzania tak wytworzonej soli w kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo ester, znamienny tym, ze w etapie i stosuje sie amine o wzorze (II) (II) w którym R1 oznacza grupe o wzorze w którym R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe alkilowa, m oznacza zero; R2 i R3 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe alkilowa. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób oczyszczania kwasu klnwblaeowegn (I):

(I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów.

Kwas Olawulnnowy normalnie otrzymuje się przez fermentację mikroorganizmu produkującego kwas klauulneous, takiego jak różne mikroorganizmy należące do różnych szczepów Streptomyces, takich jak S. cla'^^!'^ NRRL 35585, S. jumoniegeuis NRRL 5741, S. Oatsurnhamaeus IFO 13716 i Sarcptomyces sp. P 6621 FERM P2804 np. jak opisany w JP Kokai 80-162993. Uzyskiwaną brzeczkę wodną można poddać tradycyjnemu procesowi oczyszczania i zwężania, na przykład przez filtrację i oczyszczanie chromatograficzne, tak jak opisano w GB 1508977 i JP Kokai 80-62993, przed przeprowadzeniem ekstrakcji wodnego roztworu rozpuszczalnikiem organicznym otrzymując roztwór surowego kwasu 0lnwuUnnowego w rozpuszczalniku organicznym.

172 021

W GB 1508977 ujawniono między innymi, że sole kwasu klawulanowego można otrzymać przez absorbowanie anionu klawulanowego z przefiltrowanej brzeczki żywicy anionowo wymiennej, eluowanie ich z niej za pomocą elektrolitu, odsoleme uzyskanego roztworu, zastosowanie odsolonego roztworu do dalszej żywicy amonowymiennej, chromatograficzne eluowanie ich za pomocą elektrolitu, odsolenie otrzymanego roztworu, a następnie usunięcie rozpuszczalnika. Proces ten może być stosowany w celu uzyskania akceptowanych wydajności czystego materiału, ale zastosowanie kolumn z żywicą wiąże się ze znacznymi kosztami inwestycyjnymi i może prowadzić do ograniczenia produkcji na dużą skalę. Byłoby zatem pożądane posiadanie alternatywnego sposobu postępowania, który wiązałby się z małą ilością etapów, w których stosuje się żywicę.

W GB 1543563 opisano sposób wytwarzania soli kwasu klawulanowego przez wytrącenie klawulanianu litowego. W GB 1578739 opisano różne sole aminowe kwasu klawulanowego jako związki farmaceutyczne. W EP 0026044 ujawniono zastosowanie soli trzeciorzędowej butyloaminy z kwasem klawulanowym jako produktu przydatnego przy wytwarzaniu kwasu klawulanowego. Sól tę ujawniono w BE 862211, ale jedynie jako odpowiedni składnik dla preparatów farmaceutycznych. PT. 94 908 opisuje zastosowanie soli tri(niższych alkilo)aminowych i soli dimetyloanilinowych kwasu klawulanowego w procesie oczyszczania kwasu klawulanowego, w którym tworzy się sól trietyloaminową kwasu klawulanowego, a następnie przekształca do diestru silinowego kwasu klawulanowego. W EP 0887178A ujawniono sposób oczyszczania kwasu klawulanowego, w którym aminy organiczne mogą być stosowane do tworzenia pośredniej soli aminowej z kwasem klawulanowym w roztworze nieoczyszczonym.

Obecny wynalazek dotyczy sposobu oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów składającego się z następujących etapów:

i kontaktowania zanieczyszczonego kwasu klawulanowego lub jego labilnej pochodnej w rozpuszczalniku organicznym z aminą, ii wydzielania wytworzonej soli aminowej kwasu klawulanowego, iii przeprowadzania tak wytworzonej soli w kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester. Zgodnie z wynalazkiem w etapie i stosuje się aminę o wzorze (II)

R¹

R² w którym R¹ oznacza grupę o wzorze

R⁵ \

N—fCH CH NH j-CH CH , Z i. m z z

R⁴ w którym R⁴ i R⁵ oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową, m oznacza zero; R³ i R³ oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową.

Wymienione grupy alkilowe oznaczają grupy alkilowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla.

Przykłady odpowiednich amin o wzorze (II) obejmują etylenodwuaminę, N,N’-dietylenodwuaminę,N,N’-diizopropyloetylenodwuaminę.

Ponieważ amina (II) zawiera więcej niż jeden atom azotu, kwas klawulanowy może tworzyć sól z jednym lub więcej niż jednym atomem azotu, np. taką jak diklawulan N,N’diizopropyloetylenodwuaminy.

Wprawdzie przed dokonaniem niniejszego wynalazku były znane sole kwasu klawulanowego, ale do oczyszczania kwasu klawulanowego nie były proponowane ani sugerowane aminy zawierające więcej niż jeden atom azotu.

172 021

Nieoczekiwanie okazało się, że kryształy soli kwasu klawulanowego z aminą o wzorze (II), w którym podstawniki mają znaczenia podane w zastrzeżeniu, są znacznie większe niż kryształy soli z innymi znanymi aminami np. trzeciorzędową butyloaminą (TBA). T akie większe kryształy są znacznie korzystniejsze w prowadzeniu dalszych operacji np. większe kryształy są łatwiejsze do filtrowania, przemywania czy suszenia.

W sposobie według wynalazku sól kwasu klawulanowego z aminą (II) użyta jest do oczyszczania kwasu klawulanowego podczas jego wytwarzania. Tak więc, sól tworzy się w zawierającym zanieczyszczenia roztworze kwasu klawulanowego lub jego labilnej pochodnej, sól wyodrębnia się w postaci oddzielnej fazy, np. w postaci stałego osadu wytrąconego z roztworu zawierającego resztkowe zanieczyszczenia, po czym ponownie tworzy się kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.

Odpowiednie labilne pochodne kwasu klawulanowego obejmują sole, np. sole z metalami alkalicznymi takie jak klawulan litowy lub sodowy lub estry takie jak estry sililowe. Dogodnie samą aminę (II) kontaktuje się z nieczystym kwasem klawulanowym w roztworze w rozpuszczalniku organicznym.

Podwyższy proces dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, który chociaż korzystnie suchy, na przykład zawierający mniej niż 6 g/l, np. 0,25-0,6 g/l wody, może zawierać nieco wody jako rozpuszczalnik dla kwasu klawulanowego i aminy (II). Odpowiedni stopień suchości może być osiągnięty za pomocą tradycyjnego sposobu odwadniania takiego jak odwirowanie. Woda obecna w rozpuszczalniku może być rozpuszczona lub może tworzyć kropelki lub odrębną fazę.

Roztwór kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym można otrzymać przez ekstrakcję zakwaszonego wodnego roztworu kwasu klawulanowego, takiego jak omówiony powyżej wodny roztwór fermentacyjny. Jeżeli początkowym źródłem kwasu klawulanowego jest brzeczka otrzymywana z fermentacji mikroorganizmu produkującego kwas klawulanowy, takiego jak wymieniony powyżej, wówczas, ażeby otrzymać ekstrakt w rozpuszczalniku o odpowiednim stężeniu kwasu klawulanowego do zastosowania w tym procesie, może nie być pożądane ekstrahowanie samej brzeczki, ale co najmniej częściowe usunięcie ciał stałych zawieszonych w bizeczce np. przez filtrację przez ekstrakcję. Ponadto, może również być pożądane wstępne zatężenie wodnego roztworu kwasu klawulanowego otrzymanego w fermentacji, tak, żeby na przykład wodny roztwór kwasu klawulanowego był kilkakrotnie bardziej stężony w odniesieniu do kwasu klawulanowego niż wyjściowa brzeczka, na przykład zatężony wstępnie do stężenia około 10-100 mg/ml np. 10-40 mg/ml, tak jak 10-25 g/l kwasu klawulanowego.

Odpowiednie procesy zatężania wstępnego obejmują absorpcję kwasu klawulanowego na żywicy anionowymiennej, a następnie elucję z niej kwasu klawulanowego wodnym roztworem elektrolitu takiego jak chlorek sodu i ewentualnie odsolenie. Korzystne jest również zakwaszenie wodnego roztworu np. brzeczki lub zatężonego wstępnie wodnego roztworu przed ekstracją rozpuszczalnikiem np. do pH 1 do3np. pH około 1,5 do 2,5. Korzystnejest również wysuszenie lub odwodnienie ekstraktu w rozpuszczalniku organicznym przed sporządzeniem soli z aminą (II) np. do poniżej 6 g/l wody. Korzystnie ekstrakcję prowadzi się w temperaturze od 5 do 15°C.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi, w których nieczysty kwas klawulanowy można kontaktować z aminą (II) są rozpuszczalniki węglowodorowe takie jak toluen i heksan, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, eter etylowy, rozpuszczalniki chlorowcowane takie jak dichlorometan i chloroform, ketony takie jak aceton i keton metylowo izobutylowy oraz estry takie jak octan etylu. Rozpuszczalniki, które zawierają grupę karbonylową np. takie o wzorze (ΠΙ):

O

O , Q w którym R oznacza grupę Ci-6alkilową lub grupę Ci6alkoksylową, a R oznacza grupę Cn-alkilową są przykładami podklasy odpowiednich rozpuszczalników, na przykład organicz172 021 nych ketonów lub organicznych estrów alkanokarboksylowych. Wynalazek obejmuje również zastosowanie mieszanin takich rozpuszczalników.

Korzystniej jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik, który może być bezpośrednio stosowany do ekstrahowania zakwaszonych wodnych roztworów, na przykład organiczne estry alkanokarboksylanów alkili, ketony i niektóre alifatyczne alkohole lub ich mieszaniny, takie jak octan etylu, octan metylu, octan propylu, octan n-butylu, keton metylowo etylowy, keton metylowo izobutylowy, tetrahydrofuran, butanol i mieszaniny takich rozpuszczalników. Wśród tych najbardziej odpowiednich wydaje się być keton metylowo izobutylowy, keton metylowo etylowy i octan etylu. Odpowiednie mieszaniny rozpuszczalników obejmują keton metylowo etylowy /keton metylowo izobutylowy i tetrahydrofuran/ keton metylowo izobutylowy. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest octan etylu.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla aminy (II) są te rozpuszczalniki wymienione powyżej, w których kwas klawulanowy może być rozpuszczony lub ekstrahowany, naprzykład aceton, octan etylu, keton metylowo izobutylowy i keton metylowo etylowy.

Szczególnie pożądane wydaje się włączenie do układu rozpuszczalnikowego ketonów, takich jak aceton, ponieważ wydają się inhibitować tworzenie się soli kwasu klawulanowego z aminą (II) w postaci oleju.

Na ogół, dla wytworzenia soli kwasu klawulanowego stosuje sięjeden równoważnik aminy (II) lub jego niewielki nadmiar na mol kwasu klawulanowego. Roztwory kwasu klawulanowego i aminy (II) można na przykład połączyć powoli mieszając i przez pewien okres mieszać mieszaninę po zakończeniu dodawania. Reakcję między kwasem klawulanowym lub jego labilną pochodną prowadzi się odpowiednio w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, naprzykład 0 do 15°C, np 0 do 10°C np. 0 do 5°C. Odpowiednie stężenie kwasu klawulanowego lub jego labilnej pochodnej w roztworze wynosi co najmniej 1,0 g/l, na przykład jest w zakresie 1,0 do 4,0 g/l kwasu klawulanowego. Korzystne może być dalsze zatężenie ekstraktu w rozpuszczalniku do stężenia przekraczającego ten zakres np. większego niż 20 g/l.

Na przykład w innym postępowaniu aminę (II) można wprowadzić przez mieszanie jej do strumienia roztworu kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku, tak, że sól tworzy się w strumieniu, bądź w roztworze bądź jako cząsteczki lub zawieszone kropelki rozpuszczonej soli w zawiesinie. Amina (II) wprowadzona tym sposobem może być wprowadzona sama lub może być wprowadzona w postaci roztworu w rozpuszczalniku na przykład w takim samym rozpuszczalniku organicznym, w jakim rozpuszczony jest kwas klawulanowy.

Pożądaną sól kwasu klawulanowego z aminą (II) można następnie wyodrębnić. W ten sposób, sól kwasu klawulanowego z aminą (II) zostaje oddzielona od większości lub wszystkich zanieczyszczeń. Wyodrębnianie przeprowadza się w sposób tradycyjny, na przykład przez odwirowanie lub filtrację.

W alternatywnej procedurze wyodrębniania, sól kwasu klawulanowego z aminą (II) można wyodrębnić z rozpuszczalnika organicznego, jeżeli rozpuszczalnikjest całkowicie lub częściowo niemieszający się z wodą, przez kontaktowanie rozpuszczalnika z wodą tak, ażeby wyekstrahować z rozpuszczalnika organicznego sól, która może być w roztworze lub zawiesinie i utworzenia wodnego roztworu soli.

Ponieważ sole kwasu klawulanowego z aminą (II) są całkiem dobrze rozpuszczalne w wodzie, taki wodny roztwór może być bardzo zatężony, np. około 20-30% wag/wag.

Tym sposobem duża ilość zanieczyszczeń w roztworze kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym pozostaje w rozpuszczalniku organicznym, podczas gdy kwas klawulanowy, w postaci jego soli z aminą (II), otrzymuje się w stosunkowo czystym stanie w roztworze wodnym. Tak utworzony roztwór wodny kwasu klawulanowego można poddać dalszej tradycyjnej obróbce np. oczyszczania łub konwersji do kwasu klawulanowego lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru jak opisano poniżej.

W innym alternatywnym lub dodatkowym postępowaniu kwas klawulanowy i aminę można zmieszać w roztworze w pierwszym rozpuszczalniku organicznym, następnie można spowodować, aby sól wydzieliła się z roztworu przez dodanie drugiego rozpuszczalnika organicznego.

172 021

Odpowiednio pierwszym rozpuszczalnikiem może być ester organiczny taki jak octan etylu, a drugim rozpuszczalnikiem może na przykład być rozpuszczalnik chlorowcowany taki jak chloroform, eter taki jak eter etylowy, węglowodór taki jak toluen, alkohol taki jak etanol, lub rozpuszczalnik o powyższym wzorze (III) taki jak aceton lub keton metylowo izobutylowy.

W jednym wykonaniu niniejszego wynalazku, sól kwasu klawulanowego z aminą (II) może być stosowana w postaci solwatu acetonowego. Solwaty acetonowe w niektórych przypadkach mają korzystną charakterystykę trwałości i czystości w porównaniu z solami kwasu klawulanowego z samymi aminami. Takie solwaty są szczególnie przydatne w obecnym wynalazku, ponieważ często mogą być wyodrębniane w postaci wysoce czystego i trwałego związku krystalicznego.

Podczas wyodrębniania i/lub suszenia, część acetonu może być stracona, ponieważ siła łączenia solwatu może nie być wysoka, ale ilość acetonu w produkcie nie jest krytyczna.

Solwat acetonowy może być tworzony przez kontaktowanie kwasu klawulanowego z aminą (II) w obecności acetonu. Na ogół roztwór zawierający kwas klawulanowy można zmieszać z co najmniej pewną objętością acetonu wraz z aminą (II), podczas wytrącania soli.

Aminę (II) można rozpuścić w acetonie i zmieszać z roztworem kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym. Korzystnie rozpuszczalniki organiczne obejmują octan etylu, tetrahydrofuran, keton metylowo etylowy, keton metylowo izobutylowy i mieszaniny takich rozpuszczalników, przy czym korzystny jest octan etylu. Alternatywnie, wodny roztwór soli kwasu klawulanowego z aminą (II), otrzymany przez ekstrakcję wodą jak przedstawiono powyżej, można zmieszać z acetonem do utworzenia solwatu. Odpowiednio stężony wodny roztwór soli można mieszać z nadmiarem acetonu tworząc solwat.

Dla dalszego zredukowania poziomu zanieczyszczeń korzystna może być rekrystalizacja soli kwasu klawulanowego lub solwatu acetonowego. Dogodnym rozpuszczalnikiem dla rekrystalizacji jest wodny aceton. Taką rekrystalizację prowadzi się w sposób tradycyjny, naprzykład sól lub solwat rozpuszcza się w wodzie, zadaje małą ilością acetonu, przesącza, a następnie zadaje się większą objętością acetonu ewentualnie mieszając i/lub chłodząc w celu otrzymania rekrystalizowanego produktu.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry kwasu klawulanowego oczyszczane sposobem według wynalazku obejmują te, które są opisane w GB 1508977 i 1508978 podanych tu jako odnośniki literaturowe.

Szczególnie odpowiednie sole farmaceutycznie dopuszczalne obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole z metalami alkalicznymi lub ziem alkalicznych, na przykład sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe. Z soli tych najodpowiedniejsze są sole sodowa i potasowa, korzystna jest sól potasowa.

Odpowiednie estry obejmują estry odszczepialne dla uzyskania kwasu klawulanowego lub jego soli metodami chemicznymi takimi jak hydrogenoliza lub metodami biologicznymi.

Sól kwasu klawulanowego z aminą (II) ewentualnie w postaci jej solwatu acetonowego może być przekształcona do kwasu klawulanowego lubjego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru, na przykład przez wymianę jonową w przypadku wolnego kwasu lub soli lub przez estryfikację.

Wymianęjonową można przeprowadzić stosując żywicejonowymienne, na przykład przez przepuszczenie roztworu soli przez złoże żywicy kationowymiennej w postaci sodowej, potasowej lub wapniowej. Odpowiednie żywice kationowymienne obejmują Amberlite IR 120 i żywcie równoważne.

Alternatywnie wymianęjonową można przeprowadzić przez reakcję protonowego kationu aminowego z prekursorem soli związku, którym może być zasada, na przykład węglan, wodorowęglan lub wodorotlenek farmaceutycznie dopuszczalnego metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, lub sól organicznego kwasu karboksylowego z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem takim jak metal alkaliczny lub ziem alkalicznych, na przykład sól kwasu alkanokarboksylowego o wzorze (IV):

r11-CO₂H (IV)

172 021 w którym R¹⁰ oznacza grupę alkilową zawierającą na przykład 1 do 20 atomów węgla, korzystnie od 1 do 8 atomów węgla. Przykłady odpowiednich soli obejmują octany propionian lub sole etylokapronianowe, przy czym korzystne są2-etylokapronian potasu i 2-etylokapronian sodu. Zwykle sól kwasu klawulanowego z aminą (II) w roztworze może reagować z solą metalu alkalicznego z kwasem (IV) w roztworze lub zawiesinie w odpowiednim rozpuszczalniku, którym może być na przykład rozpuszczalnik organiczny, woda lub mieszanina wody i rozpuszczalnika organicznego takiego jak izopropanol. Odpowiednie roztwory kwasu klawulanowego z aminą (II) i związek prekursor soli można zmieszać i pozwolić na wykrystalizowanie soli farmaceutycznie dopuszczalnej.

Reakcję można odpowiednio prowadzić w temperaturze niższej od temperatury otoczenia, np. 0 do 15°C, np. 0 do 10°C, odpowiednio 0 do 0,5°C. Jeżeli sól kwasu klawulanowego z aminą (II) utworzona jest w roztworze wodnym, może ona być wytrącona przez zmieszanie roztworu wodnego z nadmiarem acetonu.

Odpowiednie sposoby estryfikacji obejmują:

a) reakcję soli kwasu klawulanowego z aminą (II) ze związkiem o wzorze Q-R11 w którym Q oznacza grupę łatwo dającą się wyrugować, a R ⁿ oznacza grupę organiczną;

b) reakcję soli kwasu klawulanowego z aminą (II) z alkoholem lub tiolem w obecności środka promującego kondensację, takiego jak karbodiimid: i

c) reakcję soli kwasu klawulanowego z aminą (II) ze związkiem diazowym.

Powyższe sposoby pokrywają te aspekty, w których sól kwasu klawulanowego z aminą (U) najpierw przekształca się do kwasu klawulanowego lub jego innej soli, a następnie przekształca się do pożądanego estru. Dalsze szczegóły o-sposobach estryfikacji opisane są w GB 1508977 i 1508978. Zastosowanie obecnego wynalazku umożliwia dużo łatwiejsze otrzymanie soli i estrów kwasu klawulanowego w postaci czystej, niż operacje procesów podanych w GB 1508977 i 1543563.

Wynalazek zostanie teraz opisany jedynie przykładowo.

Przykład. Nieczysty roztwór kwasu klawulanowego w octanie etylu (1 litr, 10,14 mg/ml) otrzymano przez ekstrakcję brzeczki fermentacyjnej S. Clawiligerus octanem etylu i częściowe oczyszczenie wstępne przez wymianę jonową. Dla oddzielenia ł 1 szarży do nieczystego, wilgotnego (około 1% wody) roztworu kwasu klawulanowego w octanie etylu dodano mieszając nadmiar N,N' -dietylenodwuaminy lub N,N' -diizopropyloetylenodwuaminy. Ilość każdej z amin stosowano w nadmiarze w stosunku do ilości potrzebnej do utworzenia soli diaminowej z kwasem klawulanowym. Po dalszym mieszaniu utworzyła się sól. Dalszy rzut kryształów otrzymano przez dodanie nadmiaru acetonu. Wytrąconą sól diaminową odsączono i przemyto acetonem.

Temperatura topnienia soli N,N’-dietyloetylenodwuaminowej wynosi 123°C, a soli N,N’diizopropyloetylenodwuaminowej 143°C.

Kryształy każdej z tak utworzonych soli przekształcono do klawulanianu potasu przez rozpuszczenie soli w minimalnej ilości wody, a następnie dodanie roztworu nadmiaru 2-etylokapronianu potasu w alkoholu izopropylowym. Po kontynuowanym mieszaniu wytrącony, utworzony klawulanian potasu odsączono, przemyto alkoholem izopropylowym i osuszono.

Wytworzone sole diaminowe kwasu klawulanowego zostały zidentyfikowane za pomocą widm NMR.

Figura 1 przedstawia widmo soli N,N’-diizopropyloetylenodwuaminowej kwasu klawulanowego, a fig. 2 przedstawia widmo soli N,N'-dietyloetylenodwuaminowej kwasu klawulanowego.

Poniżej przedstawiono dane liczbowe widm (δ'Η, DMSO d6, TMS) numeracja atomów w cząsteczce kwasu klawulanowego była następująca:

172 021

N,N'-dietyloetylenodwuammowa sól kwasu klawulanowego 5,60 (1H, d, H5); 4,68 (1H, m, Hs); 4,63 (1H, H2); 4,03 (2H, m, H9, H9’); 3,50 (1H, dd, He); 3,01 (2H, s, NCH2CH2N); 2,96 (1H, d, Hó’); 2,83 (2H, q, NCH2CH3); 1,15 (3H, t, NCH2CH3); N,N’-duzopropyloetylenodwuammowa sól kwasu klawulanowego 5,59 (1H, d, H5); 4,66 (1H, m, Hs): 4,60 (1H, H2); 4,01 (1H, m, H9); 3,96 (1H, m, H9’); 3,50 (1H, dd, He); 3,07 (2H, s, NCH2CH2N); 3,14 (1H, m, NCH); 2,94 (1H, d, He’); 1,16 (6H, d, NCH (CH3F);

Figury 3 i 4 przedstawiają fotografie kryształów soli kwasu klawulanowego odpowiednio z diizopropyloetylenodwuaminą (DIPEDA - fig. 3) i porównawczo z trzeciorzędową butyloaminą (TBA - fig. 4).

Z fotografii wyraźnie widać, że kryształy soli otrzymane w reakcji z DIPEDA są znacznie większe.

172 021

PEPKIN EU-EP

_l * 1·<ΊΤ T ^sssssa^^

ίϋ

M-ł

~ H LLL^

!-Γ-¹-r σι { % ) GCoue^-nnsuęai

IO <ϋ £>

N

O

-H n

Φ

O

C •Ή

Ź

Ό

C <D

-U 01 O r—i > 4-J 0) -i—ł

TJ

J

Z z

oż

CN

CH

I-ł tx4

O cp o?

O c

CO r—( 2 2 03 r—ł 24

W

172 021

a '.οϋ yA ___i

Fig. 3 Sól kwasu klawulanowego z DIPEDA

Fig. 4 Sól kwasu klawulanowego z TBA

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów, składający się z następujących etapów:

   i kontaktowania zaaieczyszzzonegg kwasu klawulanowego 1 ub jego 1 abiinejppchodnej w rozpuszczalniku nrgnnizzeym z aminą;

   ii wydzielania wytworzonej soli aminowej kwasu 0lnwbUneowggn;

   ίϊ przeprowadzania tak wytworzonej soli w kwas Olawblnenwy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester, znamienny tym, że w etapie stosuje się aminę o wzorze (II)

   R¹

   R²

   R³ (II) w którym R¹ oznacza grupę o wznrae

   R⁵ \

   N—fCH₂CH₂NH +-_mCH₂CH₂R⁴ w którym R⁴ i R⁵ ozeazanją niezależnie atom wodoru lub grupę m ozeazaa zem;

   R² i R³ oaeacanją eigznlcżeig atom wodoru lub grupę alkilową.