CZ285157B6 - Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu - Google Patents
Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285157B6 CZ285157B6 CZ96799A CZ79996A CZ285157B6 CZ 285157 B6 CZ285157 B6 CZ 285157B6 CZ 96799 A CZ96799 A CZ 96799A CZ 79996 A CZ79996 A CZ 79996A CZ 285157 B6 CZ285157 B6 CZ 285157B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystallization
- butyl ether
- methylcyclohexane
- methyl tert
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 8
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical group NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Způsob čištění 1-|N.sup.2.n.-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N.sup.6.n.-trifluoracetyl|-L-lysyl-L-prolinu vzorce I, získaného zvláště redukční aminací, dvěma extračními kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizací z methyl-terc.-butyletheru, při kterém se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo, jehož vodná fáze má hodnotu pH 0 až 3,5 a krystalizace se provádí za přísad methylcyklohexanu.ŕ
Description
(57) Anotace:
Způsob čištění 1 -[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu vzorce I, získaného zvláště redukční aminací, dvěma extrakčníml kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizací z methyl-terc.-butyletheru, při kterém se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo. Jehož vodná fáze má hodnotu pH 0 až 3,5 a ve druhém extrakčním kroku se ve zbylé vodné fázi alkalicky působící sloučeninou upravuje hodnota pH na 3,5 až 6,3 a extrahuje se organickým s vodou nemísitelným rozpouštědlem a krystalizace se provádí za přísady methylcyklohexanu.
(I)
Způsob čištění l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3—fenylpropyI)-N6-trifluoracetyl]-L-Iysyl-Lprolinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu čištění extrakcí a krystalizací l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu (lisinopril(Tfa]ethylesteru, sloučeniny I
cf3 (I)
Dosavadní stav techniky
Na atomu dusíku substituované aminokyseliny typu l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu, sloučeniny I, jsou hodnotnými meziprodukty pro přípravu inhibitorů a antagonistů angiotensin konvertuj ících enzymů (ACE), které působí jakožto regulátory tlaku krve. Sloučenina I je přímým předproduktem pro l-[N2-((S)-karboxy}-3fenylpropyl)]-L-lysyl-L-prolin (lisinopril, sloučenina II), který vykazuje vynikající terapeutické výsledky při snižování krevního tlaku (ZerstrilR, CoricR, PrivinilR).
Sloučenina I se podle známého stavu techniky získá redukční aminací ethylesteru 2-oxo—4fenylmáselné kyseliny dipeptidem Lys-(Tfa)-Pro.
(Π)
Takový způsob je popsán v J. Org. Chem. 1988, 53, str. 836 až 844. Sloučenina I se získá ve výtěžku 42 % teorie zásaditou extrakcí surového reakčního roztoku, následnou extrakcí produktu organickým rozpouštědlem při hodnotěpH 4,6 a následnou krystalizací ze systému methyl-tercbutylether/cyklohexan.
- 1 CZ 285157 B6
Německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo 41 23 248 popisuje způsob přípravy sloučeniny I, která se podle příkladu 3 získá ve výtěžku 60 % teorie. Zpracování tímto způsobem získaného reakčního roztoku zahrnuje vedle zásadité a kyselé extrakce krystalizaci z methyl-tercbutyletheru. V podstatě jsou známy ještě další způsoby přípravy sloučeniny I, které nejsou založeny na redukční aminaci, jsou však méně výhodné (Evropský patentový spis číslo 0 336 368 A2).
Zásaditá extrakce - extrakce vodného produktu- je nutná k odstranění nečistot zaminační reakce, je však vždy spojena se ztrátami produktu štěpením amidu a/nebo esteru sloučeniny I po II popřípadě sloučeniny I na sloučeninu III a IV. Aby se tyto ztráty produktu minimalizovaly, musí se pracovat za přesně nastavené hodnoty pH při hluboké teplotě a po možnosti za krátké doby styku. To je drahé a zvláště v provozním měřítku spojeno s obtížemi.
(III) (IV)
Krystalizace z methyl-terc.-butyletheru je spojena proto s velkými ztrátami výtěžku, jelikož se za účelem získání diastereomemě čisté sloučeniny 1 musí krystalizace provádět za velkého zředění, což snižuje výtěžek krystalizace. Pokud se nechává krystalovat sloučenina I z vysoce koncentrovaného roztoku, je nutné případné překrystalování. Popsána je také přísada cyklohexanu (J. Org. Chem. 1988. 53. str. 836 až 844) při krystalizaci pro zvýšení výtěžku. Přitom je však nebezpečí vylučování ve formě oleje, což silně ztěžuje izolaci produktu nejen v technickém měřítku.
Úkolem vynálezu je proto vyvinout zlepšený způsob čištění sloučeniny I.
Podstata vynálezu
Způsob čistění l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-triflouracetyl]-L-lysyl-Lprolinu vzorce I.
-2CZ 285157 B6
cf5 (I) získaného zvláště redukční aminací, dvěma extrakčními kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizaci z methyl-terc.-butyletheru, spočívá podle vynálezu, že se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo, jehož vodná fáze má hodnotu pH až 3,5 a ve druhém extrakčním kroku se ve zbylé vodné fázi alkalicky působící sloučeninou upravuje hodnota pH na 3,5 až 6,3 a extrahuje se organickým s vodou nemísitelným rozpouštědlem a krystalizace se provádí za přísady methylcyklohexanu.
Sloučenina I se tedy po odpaření reakčního roztoku extrahuje popřípadě několikrát ze dvoufázového systému voda/rozpouštědlo, přičemž se hodnota pH vodné fáze upravuje na 0 až 3,5, zvláště na 0,5 až 2. Po oddělení organické fáze se hodnota pH zbylé vodné fáze upravuje na 3,5 až 6,3 zvláště 3,9 až 4,8, alkalickou sloučeninou zvláště hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným a nakonec se extrahuje organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem nebo rozpouštědlovou směsí popřípadě několikrát, z organické fáze se sloučenina I izoluje odpařením a po rozpuštění ve směsi methyl-terc.-butyletheru a methylcyklohexanu se sloučenina I nechává vykrystalovat ochlazením na teplotu -40 až 50 °C a zvláště -10 až 30 °C.
Vyskrystalovaný produkt se pak o sobě známými způsoby izoluje.
Kyselá extrakce vodného roztoku produktu vede překvapivě kjeho sotva pozorovatelné ztrátě produktu při současném vysokém vyčištění vodné produktové fáze i když je trifluoracetylamidová funkční skupina také v kyselém prostředí odštěpitelná. Roztok je neočekávatelně i po delší časové období (přibližně 48 hodin) v kyselém stavu stabilní, což představuje velké technické zjednodušení. Výhodná oblast pH kyselé extrakce je 0 až 3,5, především 0,5 až 2. Extrakce se může provádět při teplotě 0 až 60 °C, s výhodou 10 až 40 °C a především při teplotě místnosti. Jako extrakčních rozpouštědel se může používat s vodou nemísitelných rozpouštědel, jako jsou například toluen, methylterc.-butylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylenchlorid, trichloretha, chloroform a jejich směsi.
Shora uvedený rozsah teplot a rozpouštědlo nebo rozpouštědlové směsi se používají také pro druhý extrakční krok.
Překrytalování sloučeniny I se podle vynálezu provádí ze směsi methyl-terc.-butyletheru a methylcyklohexanu při snížených teplotách. Obzvláště výhodná je předkrystalizace při níže uvedených teplotách. Obzvláště výhodná je předkrystalizace při níže uvedených teplotách z methyl-terc.-butyletheru s následnou přísadou methylcyklohexanu k dokončení krystalizace. Přidáním methylcyklohexanu se získají výrazně čistší produkty s výrazně sníženým sklonem k vylučování produktu ve formě oleje ve srovnání s dosavadními možnosti podle známého stavu techniky. Objemový poměr methyl-terc.-butyletheru a methylcyklohexanu je 1:1 až 20:1, zvláště
-3 CZ 285157 B6 s výhodou 2:1 až 10:1. Krystalizace se provádí teplotě -40 až 50 °C, s výhodou při teplotě -10 až 30 °C.
Koncentrace vyjádřená jakožto poměr g sloučeniny I k ml rozpouštědla (jednotlivě methyl-tercbutyletheru) nebo společně (s methylcyklohexanem) je 1:0,5 až 1:30, s výhodou 1:1 až 1:10 přirozeně v závislosti na teplotou dané rozpustnosti.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-[N2-((S)-Ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (sloučenina I) Provádí se redukční aminace způsobem podle zveřejněné přihlášky vynálezu číslo P 41 23 248.8, příklad 3, str. 10.
Zpracování:
Reakční roztok 150 mmol násady se ve velké míře odpaří ve vakuu při teplotě lázně 45 °C. Zbytek se vyjme do 750 ml vody a krátce se odhání ve vakuu. Po přísadě 150 ml 1,1,1— trichlorethanu se hodnota pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastavuje na 1. Míchá se po dobu 10 minut a fáze se posléze oddělí. Při teplotě 5 °C se ve vodné fázi nastaví hodnota pH 4,6 a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 300 ml 1,1,1-trichlorethanu. Organická fáze se odpaří ve vakuu a vyjme se do 250 ml methyl-terc.-butyletheru. Ochlazením na teplotu 5 °C a naočkováním vznikne hustá krystalická kaše, do které se po pěti hodinách za silného míchání přidá 65 ml methylcyklohexanu. Po dalších dvou hodinách se odsaje při teplotě 5 °C a suší se ve vakuu
Výtěžek: 54 g (67,5 % teorie), obsah SSS-diastereomeru: větší než 99 %, [a]20 D: -25,6° [(c=l v systému methanol/kyselina chlorovodíková (1:1)]
Příklad 2 l-[N2-((S)-Ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (sloučenina I)
Provádí se redukční aminace způsobu podle zveřejněné přihlášky vynálezu číslo P41 23 248.8, příklad 3, str. 10.
Zpracování:
Reakční roztok 150 mmol násady se ve velké míře odpaří ve vakuu při teplotě lázně 45 °C. Zbytek se vyjme do 750 ml vody a krátce se odhání ve vakuu. Po přísadě 120 ml toluenu a 30 ml ethylacetátu se hodnota pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastavuje na 1. Míchá se po dobu 10 minut a fáze se posléze oddělí. Při teplotě 5 °C se ve vodné fázi nastaví hodnota pH 4,6 a vodná fáze se extrahuje jednou 400 ml ethylacetátu. Organická fáze se odpaří ve vakuu a vyjme se do 250 ml methyl-terc.-butyletheru. Ochlazením na teplotu 5 °C a naočkováním vznikne hustá krystalická kaše, do které se po pěti hodinách ze silného míchání přidá 65 ml methylcyklohexanu. Po dalších dvou hodinách se odsaje při teplotě 5 °C a suší se ve vakuu.
-4CZ 285157 B6
Výtěžek: 54,4 g (68 % teorie), obsah SSS-diastereomeru: větší než 99 %, [oc]20 D: 25,5° [(c=l v systému methanol/kyselina chlorovodíková (1:1)]
Průmyslová využitelnost
Způsob čištění 1 -[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu I, získaného zvláště redukční aminací, dvěma extrakčními kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizací z methyl-terc.-butyletheru, při kterém se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo, jehož vodná fáze má hodnotu pH 0 až 3,5 a krystalizace se provádí za přísad methylcyklohexanu.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čištění l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-Lprolinu vzorce IOCF3 (I) získaného zvláště redukční aminací, dvěma extrakčními kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizací zmethyl-terc.-butyletheru, vyznačující se tím, že se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo, jehož vodná fáze má hodnotu pH 0 až 3,5 a ve druhém extrakčním kroku se ve zbylé vodné fázi alkalicky působící sloučeninou upravuje hodnota pH na 3,5 až 6,3 a extrahuje se organickým s vodou nemísitelným rozpouštědlem a krystalizace se provádí za přísady methylcyklohexanu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se první extrakční krok provádí při hodnotě pH 0,5 až 2.
- 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se jakožto organického rozpouštědla používá směsi toluenu a ethylacetátu.
- 4. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí z methyl-terc.-butyletheru a posléze se po přísadě methylcyklohexanu krystalizace ukončí.-5CZ 285157 B6
- 5. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že objemový poměr methylterc.-butyletheru a methylcyklohexanu je 1:1 až 20:1.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že objemový poměr methyl-terc.-5 butyletheru a methylcyklohexanu je 2:1 až 10:1.
- 7. Způsob podle nároků laž6, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při teplotě -40 až 50 °C.
- 10 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při teplotě -10 až 30 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4331540A DE4331540A1 (de) | 1993-09-17 | 1993-09-17 | Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester) |
| US08/616,885 US5616727A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-18 | Process for purifying 1-[N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl]-l-lysyl-l-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ79996A3 CZ79996A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ285157B6 true CZ285157B6 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=25929624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96799A CZ285157B6 (cs) | 1993-09-17 | 1994-08-19 | Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5616727A (cs) |
| EP (1) | EP0719279B1 (cs) |
| JP (1) | JP2752520B2 (cs) |
| AT (1) | ATE160355T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285157B6 (cs) |
| DE (2) | DE4331540A1 (cs) |
| DK (1) | DK0719279T3 (cs) |
| ES (1) | ES2111324T3 (cs) |
| GR (1) | GR3025570T3 (cs) |
| HU (1) | HU219596B (cs) |
| IL (1) | IL110969A (cs) |
| SG (1) | SG46623A1 (cs) |
| WO (1) | WO1995007928A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69333521T2 (de) * | 1993-01-08 | 2004-09-23 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K. | Verfahren zur Kristallisierung von N2-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-prolin |
| US5614609A (en) * | 1994-10-20 | 1997-03-25 | Carlos F. Ibanez | Serine threonine kinase receptor |
| US5962696A (en) * | 1997-06-23 | 1999-10-05 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-(N 2-(S)-ethoxycarbonyl)--3 phenylpropyl-N6-trifluoracetyl))-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa) ethylester, LPE)) |
| US5907044A (en) * | 1997-07-30 | 1999-05-25 | Degussa Aktiengellschaft | Method of isolating 1- N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl!-L-lysyl-L-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester, LPE) |
| HUP0100831A3 (en) * | 1998-09-22 | 2001-12-28 | Kaneka Corp | Process for the preparation of n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline |
| US6462174B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
| US6627760B1 (en) | 2001-06-25 | 2003-09-30 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
| US6458769B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-01 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
| US7373857B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-05-20 | William Engineering Llc | Composite metal article and method of making |
| CN101985462A (zh) * | 2010-10-29 | 2011-03-16 | 浙江工业大学 | 一种赖诺普利酯的分离方法 |
| CN104045687B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-08-24 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种赖诺普利的提纯方法 |
| CN109422702B (zh) * | 2017-08-30 | 2023-04-18 | 上海科胜药物研发有限公司 | 赖诺普利中间体及其纯化方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01254651A (ja) * | 1988-04-04 | 1989-10-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法 |
| DE4123248C2 (de) * | 1991-07-13 | 1996-03-07 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten |
| DE69333521T2 (de) * | 1993-01-08 | 2004-09-23 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K. | Verfahren zur Kristallisierung von N2-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-prolin |
-
1993
- 1993-09-17 DE DE4331540A patent/DE4331540A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-08-19 HU HU9600675A patent/HU219596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-08-19 CZ CZ96799A patent/CZ285157B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-19 DE DE59404646T patent/DE59404646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-19 AT AT94924885T patent/ATE160355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-19 DK DK94924885T patent/DK0719279T3/da active
- 1994-08-19 EP EP94924885A patent/EP0719279B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-19 WO PCT/EP1994/002760 patent/WO1995007928A1/de active IP Right Grant
- 1994-08-19 SG SG1996006804A patent/SG46623A1/en unknown
- 1994-08-19 JP JP7508932A patent/JP2752520B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-19 ES ES94924885T patent/ES2111324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-14 IL IL11096994A patent/IL110969A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-18 US US08/616,885 patent/US5616727A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-02 GR GR970403220T patent/GR3025570T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995007928A1 (de) | 1995-03-23 |
| IL110969A0 (en) | 1994-11-28 |
| ES2111324T3 (es) | 1998-03-01 |
| GR3025570T3 (en) | 1998-03-31 |
| SG46623A1 (en) | 1998-02-20 |
| US5616727A (en) | 1997-04-01 |
| DK0719279T3 (da) | 1998-07-27 |
| DE59404646D1 (de) | 1998-01-02 |
| HUT75536A (en) | 1997-05-28 |
| HU9600675D0 (en) | 1996-05-28 |
| CZ79996A3 (en) | 1996-06-12 |
| EP0719279A1 (de) | 1996-07-03 |
| JP2752520B2 (ja) | 1998-05-18 |
| JPH09501697A (ja) | 1997-02-18 |
| HU219596B (hu) | 2001-05-28 |
| DE4331540A1 (de) | 1995-03-23 |
| EP0719279B1 (de) | 1997-11-19 |
| ATE160355T1 (de) | 1997-12-15 |
| IL110969A (en) | 1998-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285157B6 (cs) | Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu | |
| US20170226047A1 (en) | Process for the purification of melphalan | |
| US6713628B2 (en) | Process for preparing pharmacologically acceptable salt of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-amino acid | |
| JP3029293B2 (ja) | ジペプチドを含む、アザビシクロナフチリジンカルボン酸の誘導体を調製するための方法 | |
| AU1125197A (en) | Novel process for preparing N-acetyl(L)-4-cyanophenylalanine Ac-(l)-Phe(4-CN)-OH and N-Acetyl-(L)-p-amidinophenylalanine -cyclohexylglycine-beta-(3-N-methylpyridinium)-alanine Ac- (L)-pAph-Cgh-PalMe(3)-NH2 | |
| US4048224A (en) | Process for resolving alanine, 3-fluoro and 2-deutero-3-fluoro-DL-alanine | |
| FI81582B (fi) | Foerfarande foer rening av hemin, nytt heminderivat och foerfarande foer framstaellning av detta. | |
| JP2507505B2 (ja) | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
| US6316657B1 (en) | Process for purification or recovery of sweetener | |
| DK173690B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af tripeptider | |
| KR20010023450A (ko) | 엔-(1(에스)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-엘-아라닐-엘-프롤린의 말레인산염의 정출방법 | |
| JP4035856B2 (ja) | 高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造法 | |
| KR850000059B1 (ko) | α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법 | |
| HK1001259B (en) | Process for purifying 1-n(2-((s)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyla-l-lysyl-l-prolin(lisinopril(tfa)ethylester) | |
| HK1001259A (en) | Process for purifying 1-n(2-((s)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyla-l-lysyl-l-prolin(lisinopril(tfa)ethylester) | |
| JPH11100364A (ja) | 高純度ｎ−保護基−ｓ−フェニルシステインの製造方法 | |
| HK1017384B (en) | NOVEL PROCESS FOR PREPARING N-ACETYL(L)-4-CYANOPHENYLALANINE AC-(L)-PHE(4-CN)-OH AND N-ACETYL-(L)-P-AMIDINOPHENYLALANINE-CYCLOHEXYLGLYCINE-β-(3-N-METHYLPYRIDINIUM)-ALANINE AC(L)-PAPH-CHG-PALME(3)-NH2 | |
| MXPA00002197A (es) | Proceso para la purificacion o recuperacion de endulzante | |
| IE61522B1 (en) | Improved process for the prepartion of tripeptide aldehydes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100819 |