CZ285157B6 - Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu - Google Patents

Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu Download PDF

Info

Publication number
CZ285157B6
CZ285157B6 CZ96799A CZ79996A CZ285157B6 CZ 285157 B6 CZ285157 B6 CZ 285157B6 CZ 96799 A CZ96799 A CZ 96799A CZ 79996 A CZ79996 A CZ 79996A CZ 285157 B6 CZ285157 B6 CZ 285157B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
crystallization
butyl ether
methylcyclohexane
methyl tert
process according
Prior art date
Application number
CZ96799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ79996A3 (en
Inventor
Matthias Kottenhahn
Karlheinz Drauz
Original Assignee
Degussa Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa Aktiengesellschaft filed Critical Degussa Aktiengesellschaft
Publication of CZ79996A3 publication Critical patent/CZ79996A3/cs
Publication of CZ285157B6 publication Critical patent/CZ285157B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Způsob čištění 1-|N.sup.2.n.-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N.sup.6.n.-trifluoracetyl|-L-lysyl-L-prolinu vzorce I, získaného zvláště redukční aminací, dvěma extračními kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizací z methyl-terc.-butyletheru, při kterém se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo, jehož vodná fáze má hodnotu pH 0 až 3,5 a krystalizace se provádí za přísad methylcyklohexanu.ŕ

Description

(57) Anotace:
Způsob čištění 1 -[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu vzorce I, získaného zvláště redukční aminací, dvěma extrakčníml kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizací z methyl-terc.-butyletheru, při kterém se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo. Jehož vodná fáze má hodnotu pH 0 až 3,5 a ve druhém extrakčním kroku se ve zbylé vodné fázi alkalicky působící sloučeninou upravuje hodnota pH na 3,5 až 6,3 a extrahuje se organickým s vodou nemísitelným rozpouštědlem a krystalizace se provádí za přísady methylcyklohexanu.
(I)
Způsob čištění l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3—fenylpropyI)-N6-trifluoracetyl]-L-Iysyl-Lprolinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu čištění extrakcí a krystalizací l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu (lisinopril(Tfa]ethylesteru, sloučeniny I
cf3 (I)
Dosavadní stav techniky
Na atomu dusíku substituované aminokyseliny typu l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu, sloučeniny I, jsou hodnotnými meziprodukty pro přípravu inhibitorů a antagonistů angiotensin konvertuj ících enzymů (ACE), které působí jakožto regulátory tlaku krve. Sloučenina I je přímým předproduktem pro l-[N2-((S)-karboxy}-3fenylpropyl)]-L-lysyl-L-prolin (lisinopril, sloučenina II), který vykazuje vynikající terapeutické výsledky při snižování krevního tlaku (ZerstrilR, CoricR, PrivinilR).
Sloučenina I se podle známého stavu techniky získá redukční aminací ethylesteru 2-oxo—4fenylmáselné kyseliny dipeptidem Lys-(Tfa)-Pro.
(Π)
Takový způsob je popsán v J. Org. Chem. 1988, 53, str. 836 až 844. Sloučenina I se získá ve výtěžku 42 % teorie zásaditou extrakcí surového reakčního roztoku, následnou extrakcí produktu organickým rozpouštědlem při hodnotěpH 4,6 a následnou krystalizací ze systému methyl-tercbutylether/cyklohexan.
- 1 CZ 285157 B6
Německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo 41 23 248 popisuje způsob přípravy sloučeniny I, která se podle příkladu 3 získá ve výtěžku 60 % teorie. Zpracování tímto způsobem získaného reakčního roztoku zahrnuje vedle zásadité a kyselé extrakce krystalizaci z methyl-tercbutyletheru. V podstatě jsou známy ještě další způsoby přípravy sloučeniny I, které nejsou založeny na redukční aminaci, jsou však méně výhodné (Evropský patentový spis číslo 0 336 368 A2).
Zásaditá extrakce - extrakce vodného produktu- je nutná k odstranění nečistot zaminační reakce, je však vždy spojena se ztrátami produktu štěpením amidu a/nebo esteru sloučeniny I po II popřípadě sloučeniny I na sloučeninu III a IV. Aby se tyto ztráty produktu minimalizovaly, musí se pracovat za přesně nastavené hodnoty pH při hluboké teplotě a po možnosti za krátké doby styku. To je drahé a zvláště v provozním měřítku spojeno s obtížemi.
(III) (IV)
Krystalizace z methyl-terc.-butyletheru je spojena proto s velkými ztrátami výtěžku, jelikož se za účelem získání diastereomemě čisté sloučeniny 1 musí krystalizace provádět za velkého zředění, což snižuje výtěžek krystalizace. Pokud se nechává krystalovat sloučenina I z vysoce koncentrovaného roztoku, je nutné případné překrystalování. Popsána je také přísada cyklohexanu (J. Org. Chem. 1988. 53. str. 836 až 844) při krystalizaci pro zvýšení výtěžku. Přitom je však nebezpečí vylučování ve formě oleje, což silně ztěžuje izolaci produktu nejen v technickém měřítku.
Úkolem vynálezu je proto vyvinout zlepšený způsob čištění sloučeniny I.
Podstata vynálezu
Způsob čistění l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-triflouracetyl]-L-lysyl-Lprolinu vzorce I.
-2CZ 285157 B6
cf5 (I) získaného zvláště redukční aminací, dvěma extrakčními kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizaci z methyl-terc.-butyletheru, spočívá podle vynálezu, že se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo, jehož vodná fáze má hodnotu pH až 3,5 a ve druhém extrakčním kroku se ve zbylé vodné fázi alkalicky působící sloučeninou upravuje hodnota pH na 3,5 až 6,3 a extrahuje se organickým s vodou nemísitelným rozpouštědlem a krystalizace se provádí za přísady methylcyklohexanu.
Sloučenina I se tedy po odpaření reakčního roztoku extrahuje popřípadě několikrát ze dvoufázového systému voda/rozpouštědlo, přičemž se hodnota pH vodné fáze upravuje na 0 až 3,5, zvláště na 0,5 až 2. Po oddělení organické fáze se hodnota pH zbylé vodné fáze upravuje na 3,5 až 6,3 zvláště 3,9 až 4,8, alkalickou sloučeninou zvláště hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným a nakonec se extrahuje organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem nebo rozpouštědlovou směsí popřípadě několikrát, z organické fáze se sloučenina I izoluje odpařením a po rozpuštění ve směsi methyl-terc.-butyletheru a methylcyklohexanu se sloučenina I nechává vykrystalovat ochlazením na teplotu -40 až 50 °C a zvláště -10 až 30 °C.
Vyskrystalovaný produkt se pak o sobě známými způsoby izoluje.
Kyselá extrakce vodného roztoku produktu vede překvapivě kjeho sotva pozorovatelné ztrátě produktu při současném vysokém vyčištění vodné produktové fáze i když je trifluoracetylamidová funkční skupina také v kyselém prostředí odštěpitelná. Roztok je neočekávatelně i po delší časové období (přibližně 48 hodin) v kyselém stavu stabilní, což představuje velké technické zjednodušení. Výhodná oblast pH kyselé extrakce je 0 až 3,5, především 0,5 až 2. Extrakce se může provádět při teplotě 0 až 60 °C, s výhodou 10 až 40 °C a především při teplotě místnosti. Jako extrakčních rozpouštědel se může používat s vodou nemísitelných rozpouštědel, jako jsou například toluen, methylterc.-butylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylenchlorid, trichloretha, chloroform a jejich směsi.
Shora uvedený rozsah teplot a rozpouštědlo nebo rozpouštědlové směsi se používají také pro druhý extrakční krok.
Překrytalování sloučeniny I se podle vynálezu provádí ze směsi methyl-terc.-butyletheru a methylcyklohexanu při snížených teplotách. Obzvláště výhodná je předkrystalizace při níže uvedených teplotách. Obzvláště výhodná je předkrystalizace při níže uvedených teplotách z methyl-terc.-butyletheru s následnou přísadou methylcyklohexanu k dokončení krystalizace. Přidáním methylcyklohexanu se získají výrazně čistší produkty s výrazně sníženým sklonem k vylučování produktu ve formě oleje ve srovnání s dosavadními možnosti podle známého stavu techniky. Objemový poměr methyl-terc.-butyletheru a methylcyklohexanu je 1:1 až 20:1, zvláště
-3 CZ 285157 B6 s výhodou 2:1 až 10:1. Krystalizace se provádí teplotě -40 až 50 °C, s výhodou při teplotě -10 až 30 °C.
Koncentrace vyjádřená jakožto poměr g sloučeniny I k ml rozpouštědla (jednotlivě methyl-tercbutyletheru) nebo společně (s methylcyklohexanem) je 1:0,5 až 1:30, s výhodou 1:1 až 1:10 přirozeně v závislosti na teplotou dané rozpustnosti.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-[N2-((S)-Ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (sloučenina I) Provádí se redukční aminace způsobem podle zveřejněné přihlášky vynálezu číslo P 41 23 248.8, příklad 3, str. 10.
Zpracování:
Reakční roztok 150 mmol násady se ve velké míře odpaří ve vakuu při teplotě lázně 45 °C. Zbytek se vyjme do 750 ml vody a krátce se odhání ve vakuu. Po přísadě 150 ml 1,1,1— trichlorethanu se hodnota pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastavuje na 1. Míchá se po dobu 10 minut a fáze se posléze oddělí. Při teplotě 5 °C se ve vodné fázi nastaví hodnota pH 4,6 a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 300 ml 1,1,1-trichlorethanu. Organická fáze se odpaří ve vakuu a vyjme se do 250 ml methyl-terc.-butyletheru. Ochlazením na teplotu 5 °C a naočkováním vznikne hustá krystalická kaše, do které se po pěti hodinách za silného míchání přidá 65 ml methylcyklohexanu. Po dalších dvou hodinách se odsaje při teplotě 5 °C a suší se ve vakuu
Výtěžek: 54 g (67,5 % teorie), obsah SSS-diastereomeru: větší než 99 %, [a]20 D: -25,6° [(c=l v systému methanol/kyselina chlorovodíková (1:1)]
Příklad 2 l-[N2-((S)-Ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (sloučenina I)
Provádí se redukční aminace způsobu podle zveřejněné přihlášky vynálezu číslo P41 23 248.8, příklad 3, str. 10.
Zpracování:
Reakční roztok 150 mmol násady se ve velké míře odpaří ve vakuu při teplotě lázně 45 °C. Zbytek se vyjme do 750 ml vody a krátce se odhání ve vakuu. Po přísadě 120 ml toluenu a 30 ml ethylacetátu se hodnota pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastavuje na 1. Míchá se po dobu 10 minut a fáze se posléze oddělí. Při teplotě 5 °C se ve vodné fázi nastaví hodnota pH 4,6 a vodná fáze se extrahuje jednou 400 ml ethylacetátu. Organická fáze se odpaří ve vakuu a vyjme se do 250 ml methyl-terc.-butyletheru. Ochlazením na teplotu 5 °C a naočkováním vznikne hustá krystalická kaše, do které se po pěti hodinách ze silného míchání přidá 65 ml methylcyklohexanu. Po dalších dvou hodinách se odsaje při teplotě 5 °C a suší se ve vakuu.
-4CZ 285157 B6
Výtěžek: 54,4 g (68 % teorie), obsah SSS-diastereomeru: větší než 99 %, [oc]20 D: 25,5° [(c=l v systému methanol/kyselina chlorovodíková (1:1)]
Průmyslová využitelnost
Způsob čištění 1 -[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu I, získaného zvláště redukční aminací, dvěma extrakčními kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizací z methyl-terc.-butyletheru, při kterém se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo, jehož vodná fáze má hodnotu pH 0 až 3,5 a krystalizace se provádí za přísad methylcyklohexanu.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob čištění l-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-Lprolinu vzorce I
    O
    CF3 (I) získaného zvláště redukční aminací, dvěma extrakčními kroky s organickým rozpouštědlem a krystalizací zmethyl-terc.-butyletheru, vyznačující se tím, že se surový produkt v prvním extrakčním kroku zpracovává dvoufázovým systémem voda/rozpouštědlo, jehož vodná fáze má hodnotu pH 0 až 3,5 a ve druhém extrakčním kroku se ve zbylé vodné fázi alkalicky působící sloučeninou upravuje hodnota pH na 3,5 až 6,3 a extrahuje se organickým s vodou nemísitelným rozpouštědlem a krystalizace se provádí za přísady methylcyklohexanu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se první extrakční krok provádí při hodnotě pH 0,5 až 2.
  3. 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se jakožto organického rozpouštědla používá směsi toluenu a ethylacetátu.
  4. 4. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí z methyl-terc.-butyletheru a posléze se po přísadě methylcyklohexanu krystalizace ukončí.
    -5CZ 285157 B6
  5. 5. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že objemový poměr methylterc.-butyletheru a methylcyklohexanu je 1:1 až 20:1.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že objemový poměr methyl-terc.-
    5 butyletheru a methylcyklohexanu je 2:1 až 10:1.
  7. 7. Způsob podle nároků laž6, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při teplotě -40 až 50 °C.
  8. 10 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při teplotě -10 až 30 °C.
CZ96799A 1993-09-17 1994-08-19 Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu CZ285157B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4331540A DE4331540A1 (de) 1993-09-17 1993-09-17 Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester)
US08/616,885 US5616727A (en) 1993-09-17 1996-03-18 Process for purifying 1-[N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl]-l-lysyl-l-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ79996A3 CZ79996A3 (en) 1996-06-12
CZ285157B6 true CZ285157B6 (cs) 1999-05-12

Family

ID=25929624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96799A CZ285157B6 (cs) 1993-09-17 1994-08-19 Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5616727A (cs)
EP (1) EP0719279B1 (cs)
JP (1) JP2752520B2 (cs)
AT (1) ATE160355T1 (cs)
CZ (1) CZ285157B6 (cs)
DE (2) DE4331540A1 (cs)
DK (1) DK0719279T3 (cs)
ES (1) ES2111324T3 (cs)
GR (1) GR3025570T3 (cs)
HU (1) HU219596B (cs)
IL (1) IL110969A (cs)
SG (1) SG46623A1 (cs)
WO (1) WO1995007928A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0645398B1 (en) * 1993-01-08 2003-03-05 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of crystallizing n?2 -((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n?6 -trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline
US5614609A (en) * 1994-10-20 1997-03-25 Carlos F. Ibanez Serine threonine kinase receptor
US5962696A (en) * 1997-06-23 1999-10-05 Degussa Aktiengesellschaft Process for the preparation of 1-(N 2-(S)-ethoxycarbonyl)--3 phenylpropyl-N6-trifluoracetyl))-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa) ethylester, LPE))
US5907044A (en) * 1997-07-30 1999-05-25 Degussa Aktiengellschaft Method of isolating 1- N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl!-L-lysyl-L-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester, LPE)
DE69934084T2 (de) * 1998-09-22 2007-04-05 Kaneka Corp. Verfahren zur herstellung von n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-prolin
US6458769B1 (en) 2001-06-25 2002-10-01 Astrazeneca Ab Amorphous compound
US6462174B1 (en) 2001-06-25 2002-10-08 Astrazeneca Ab Amorphous compound
US6627760B1 (en) 2001-06-25 2003-09-30 Astrazeneca Ab Amorphous compound
US7373857B2 (en) * 2002-07-29 2008-05-20 William Engineering Llc Composite metal article and method of making
CN101985462A (zh) * 2010-10-29 2011-03-16 浙江工业大学 一种赖诺普利酯的分离方法
CN104045687B (zh) * 2014-05-21 2016-08-24 丽珠医药集团股份有限公司 一种赖诺普利的提纯方法
CN109422702B (zh) * 2017-08-30 2023-04-18 上海科胜药物研发有限公司 赖诺普利中间体及其纯化方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01254651A (ja) * 1988-04-04 1989-10-11 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法
DE4123248C2 (de) * 1991-07-13 1996-03-07 Degussa Verfahren zur Herstellung von N-substituierten alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten
EP0645398B1 (en) * 1993-01-08 2003-03-05 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of crystallizing n?2 -((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n?6 -trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline

Also Published As

Publication number Publication date
IL110969A (en) 1998-07-15
JP2752520B2 (ja) 1998-05-18
HU9600675D0 (en) 1996-05-28
SG46623A1 (en) 1998-02-20
JPH09501697A (ja) 1997-02-18
HUT75536A (en) 1997-05-28
EP0719279A1 (de) 1996-07-03
DE4331540A1 (de) 1995-03-23
GR3025570T3 (en) 1998-03-31
HU219596B (hu) 2001-05-28
DK0719279T3 (da) 1998-07-27
ES2111324T3 (es) 1998-03-01
EP0719279B1 (de) 1997-11-19
IL110969A0 (en) 1994-11-28
ATE160355T1 (de) 1997-12-15
CZ79996A3 (en) 1996-06-12
DE59404646D1 (de) 1998-01-02
WO1995007928A1 (de) 1995-03-23
US5616727A (en) 1997-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285157B6 (cs) Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu
US20170226047A1 (en) Process for the purification of melphalan
US6713628B2 (en) Process for preparing pharmacologically acceptable salt of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-amino acid
AU1125197A (en) Novel process for preparing N-acetyl(L)-4-cyanophenylalanine Ac-(l)-Phe(4-CN)-OH and N-Acetyl-(L)-p-amidinophenylalanine -cyclohexylglycine-beta-(3-N-methylpyridinium)-alanine Ac- (L)-pAph-Cgh-PalMe(3)-NH2
JP3029293B2 (ja) ジペプチドを含む、アザビシクロナフチリジンカルボン酸の誘導体を調製するための方法
US4048224A (en) Process for resolving alanine, 3-fluoro and 2-deutero-3-fluoro-DL-alanine
FI81582B (fi) Foerfarande foer rening av hemin, nytt heminderivat och foerfarande foer framstaellning av detta.
JP2507505B2 (ja) セファロスポリン誘導体の新規製造方法
US6316657B1 (en) Process for purification or recovery of sweetener
DK173690B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af tripeptider
KR20010023450A (ko) 엔-(1(에스)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-엘-아라닐-엘-프롤린의 말레인산염의 정출방법
JP4035856B2 (ja) 高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造法
KR850000059B1 (ko) α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법
JPH0417177B2 (cs)
JPH0212238B2 (cs)
JPH0730049B2 (ja) ジケトピペラジン誘導体の製造方法
JPH11100364A (ja) 高純度ｎ−保護基−ｓ−フェニルシステインの製造方法
MXPA00002197A (es) Proceso para la purificacion o recuperacion de endulzante
IE61522B1 (en) Improved process for the prepartion of tripeptide aldehydes

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100819