DE69332738T2 - Verfahren zur kristallisation von n2-((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoracetyl-l-lysyl-l-prolin - Google Patents
Verfahren zur kristallisation von n2-((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoracetyl-l-lysyl-l-prolinInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kristallisation von N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L- prolin, das ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung des Inhibitors des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE) Lisinopril (N²-((S)- 1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin) ist.
- N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L- prolin kann hergestellt werden durch das in der JP-A-61036297, die der EP-A-0 168 769 entspricht, beschriebene Verfahren und ähnlichen. Als Verfahren für die Isolierung und Reinigung des so erhaltenen N²-((S)-1- Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolins ist das Kristallisationsverfahren sehr leicht durchzuführen. Die EP-A-0 168 769 offenbart ein Kristallisationsverfahren unter Verwendung von Methyl-tert- butylether/Cyclohexan (650 ml/240 ml).
- Die EP-A-0 336 368 offenbart die Kristallisation unter Verwendung von Methyl-tert-butylether/Cyclohexan (5,5 ml/2 ml). Die US-A-4 786 737 offenbart die Kristallisation unter Verwendung von Methyl-tert- butylether/Cyclohexan (300 ml/110 ml).
- Auch im "Journal of Organic Chemistry", 53, 836-843 (1988) wird ein Kristallisationsverfahren unter Verwendung von Methyl-tert- butylether/Cyclohexan oder Methyl-tert-butylether/Hexanen (C&sub6;H&sub1;&sub4;) (225 ml/85 ml Cyclohexan) offenbart. Hinsichtlich der Verfahren unter Verwendung dieser Lösungsmittel als Kristallisationslösungsmittel gibt es jedoch das Problem, dass diese Lösungsmittel hochgefährlich sind und dass die Kristalleigenschaften des resultierenden N²-((S)-1- Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin ungünstig sind. Diese Verfahren sind daher nicht notwendigerweise bevorzugt. Infolge der unvorteilhaften Kristalleigenschaften erfordert die Fest-Flüssig- Trennung eine Menge Zeit, und die Mutterlauge kann nicht ausreichend beim Waschen des Filterkuchens ausgetauscht werden, Außerdem schmelzen einmal erhaltene Kristalle leicht oder werden ölig (sirupartig).
- Somit treten zwischen dem Fest-Flüssig-Trennschritt und dem Trocknungsschritt die folgenden Probleme auf, D. h., der geschmolzene oder ölige Zustand einiger oder der meisten Kristalle führt dazu, dass die Abtrennung und Isolierung nicht erfolgreich sind. Auch die extrem schwierige Entfernung der Lösungsmittel von den erhaltenen öligen oder geschmolzenen Anteilen erfordert eine Menge Zeit für den Trocknungsschritt, oder resultiert gar in einem Abbruch des Trocknens auf halben Weg.
- Vorläufige Untersuchungen der vorliegenden Erfinder von Kristallisationslösungsmitteln, die von Methyl-tert-butylether/Cyclohexan oder Methyl-tert-butylether/Hexanen (C&sub6;H&sub1;&sub4;) verschieden sind, zeigten das Problem, dass N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L- lysyl-L-prolin nicht kristallisiert oder nur in öligem Zustand erhalten wird oder selbst wenn es in fester Form erhalten wird, die Isolation durch Filtration nicht durchgeführt werden kann, infolge der nicht erfolgreichen Kristallisation. Somit wurde bewiesen, dass die Kristallisation ein äußerst schwieriges technisches Problem ist.
- Eine Aufgabe die durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, bestand darin, andere Lösungsmittel als Methyl-tert-butylether/Cyclohexan oder Methyl-tert-butylether/Hexanen (C&sub6;H&sub1;&sub4;) zu finden, die die Kristallisation von N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;- trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin mit günstigen Kristalleigenschaften erlauben.
- Als Ergebnis kontinuierlicher Anstrengungen und gewissenhafter Untersuchungen durch die vorliegenden Erfinder im Hinblick auf Lösungsmittel für die Kristallisation von N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin wurde gefunden, dass Lösungsmittel, die fähig sind die Kristallisation mit günstigen Kristalleigenschaften erlauben, Methyl-tert-butylether als Kristallisationslösungsmittel und Methylcyclohexan als Hilfslösungsmittel für die Steuerung der Kristallisationsbedingungen, wie die Löslichkeit, die Kristallisationskonzentration, die. Ausbeute und die Kristalleigenschaften des. N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L- prolin sind.
- Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis der FT-IR- Messung im Hinblick auf eine Probe in Referenzbeispiel 17 darstellt, die 1 Gew.-% 1,1,1-Trichlorethan enthält.
- Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis der FT-IR- Messung im Hinblick auf eine Probe in Referenzbeispiel 17 darstellt, die 5 Gew.-% 1,1,1-Trichlorethan enthält.
- Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis der FT-IR- Messung im Hinblick auf eine Probe in Referenzbeispiel 17 darstellt, die 15 Gew.-% 1,1,1-Trichlorethan enthält.
- Die Steuerung der Kristallisationsbedingungen, wie der Löslichkeit, der Kristallisationskonzentration, der Ausbeute und der Kristalleigenschaften des N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;- trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolins ist manchmal ungeeignet. In einem solchen Fall kann eine geeignete Menge eines Hilfslösungsmittels zur Steuerung der oben beschriebenen Bedingungen hinzugesetzt werden. Als solche Hilfslösungsmittel können beispielhaft genannt werden: Diethylketon, Dioxan, Ethylacetat, Nitromethan, Methylenchlorid, tert-Butanol, Benzol, n-Hexan, Cyclohexan, Methylcyclohexan und ähnliche.
- Besonders bevorzugt wird ein Verfahren verwendet, bei dem die Kristallisationskonzentration durch Verbesserung der Löslichkeit in gewissem Ausmaß erhöht wird, unter Verwendung von Methylenchlorid oder Ethylacetat oder ein Verfahren, worin die Ausbeute und die Kristalleigenschaften unter Verwendung von Methylcyclohexan verbessert werden. Im Falle der Verwendung von zum Beispiel Methylcyclohexan als Hilfsfösungsmittel wird infolge seiner Wirkung auf die Phasenübergangseigenschaften und die Menge des Lösungsmittels, die im Inneren der Kristalle vorhanden ist, die Durchführbarkeit des Trocknens ausgezeichnet, und Kristalle, die kaum schmelzen, können, verglichen mit dem Fall der Verwendung von Cyclohexan erhalten werden, während die Wirkungen auf ein Lösungsmittel für die Kristallisation von N²-((S)-1- Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin ähnlich zueinander sind.
- Diese Hilfslösungsmittel können effektiv zusammen mit einem Kristallisationslösungsmittel in einem bevorzugten Verhältnis entsprechend den Eigenschaften des jeweiligen Hilfslösungsmittels basierend auf bekannten Eigenschaften wie Schmelzpunkt, Siedepunkt, Dampfdruckeigenschaften und Phasenübergang, der Menge des Lösungsmittels, die im Inneren des Kristalls vorhanden ist, wie oben erwähnt, und der Wirkung auf die Löslichkeit des N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl- 3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolins verwendet werden.
- Nun wurde gefunden, dass der Wirkungsmechanismus des Methyl- tert-butylethers, das als ausgezeichnetes Kristallisationslösungsmittel für N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin bekannt ist, auch in seiner molekularen Struktur liegt, Daher kann es auch mit einem Hilfslösungsmittel kombiniert werden, um die Kristallisationsbedingungen des N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- N6-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin zu steuern. Insbesondere im Falle der Verwendung von Methyl-tert-butylether zusammen mit Methylcyclohexan als Hilfslösungsmittel können die Eigenschaften des Methylcyclohexans wie oben erwähnt verglichen mit der Kombination mit Cyclohexan, das in JP-A-61036297 beschrieben ist, gezeigt werden. In diesem Fall kann das Verhältnis des Methyl-tert-butylethers und des Methylcyclohexans im wesentlichen das gleiche Verhältnis sein wie in Kombination mit Cyclohexan, das in JP-A-61036297 beschrieben ist. Das Gewichtsverhältnis Methyl-tert-butylether/Methylcyclohexan ist jedoch praktisch 1/1 bis 1/0,1, bevorzugt 1/0,7 bis 1/0,2, noch bevorzugter 1/0,4 bis 1/0,25 am Endpunkt der Kristallisation. Wenn das Verhältnis von Methyl-tert-butylether/Methylcyclohexan höchstens 1/1 ist, scheiden sich Verunreinigungen ab, und die Qualität der resultierenden Kristalle wird beeinträchtigt, oder es besteht die Neigung, dass sich ölige Anteile oder Kristalle mit verschlechterten Kristalleigenschaften bilden. Wenn das Verhältnis oberhalb von 1/0,1 liegt, verringert sich die Ausbeute oder der schmelzverhindernde Effekt für die Kristalle ist gering, Ein solches Verhältnis ist daher nicht bevorzugt.
- Als Kristallisationsverfahren unter Verwendung der obigen Verbindung als Lösungsmittel kann ein übliches Kristallisationsverfahren angewendet werden, wie das Kühlkristallisieren, das Konzentrationskristallisieren oder ein Kristallisationsverfahren, worin eine Lösung, die andere Lösungsmittel umfasst, durch eine Lösung, die die oben erwähnten Verbindungen umfasst, ersetzt wird. Während der Kristallisation können Impfkristalle hinzugegeben werden. Um die Kristalleigenschaften, Handhabungseigenschaften oder die Ausbeute der N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin- Kristalle, die erhalten werden, zu verbessern, können gemischte Lösungsmittel von mindestens zwei Arten verwendet werden, oder eine geeignete Menge eines Hilfslösungsmittels wie n-Hexan, Cyclohexan oder Methylcyclohexan können vor oder während der Kristallisation hinzugegeben werden. Im Falle dass die Kristallisation aufgrund der Wirkung von nebenher vorliegenden Verunreinigungen nicht leicht durchgeführt werden kann, ist es bevorzugt, dass zunächst die Kristallisation unter Verwendung lediglich eines Kristallisationslösungsmittels durchgeführt wird und anschließend nachfolgend ein Hilfslösungsmittel zugesetzt wird.
- Die so erhaltenen N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;- trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin-Kristalle können einer gewöhnlichen Fest- Flüssig-Trennung, dem Filterkuchenwaschen und der anschließenden Trocknung unterworfen werden. Als Verfahren für die Fest-Flüssig-Trennung kann ein gewöhnliches Verfahren angewendet werden, wie die Druckfiltration, die Filtration unter vermindertem Druck oder die Zentrifugation. Als Trocknungsverfahren wird bevorzugt das Trocknen unter vermindertem Druck (Vakuumtrocknen) bei einer niedrigen Temperatur von ungefähr 20ºC bis ungefähr 50ºC durchgeführt unter dem Gesichtspunkt der Unterdrückung des Schmelzens oder des Öligwerdens. Um die Kristalleigenschaften oder die Handhabungseigenschaften der feuchten Kristalle zu verbessern, können die feuchten Kristalle gewaschen werden oder mit Verbindungen, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, ausgetauscht werden.
- Im folgenden wird die vorliegende Erfindung mittels der Beispiele und Referenzbeispiele erläutert.
- N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L- prolin wurde in der Wärme mit einer Konzentration von höchstens 100 Gew./V.% in einer Verbindung gemäß Tabelle 1 als Lösungsmittel gelöst, um jeweils transparente Lösungen zu ergeben. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf das Vorhandensein von Kristallabscheidungen untersucht. Tabelle 1
- In 100 ml 1,1,1-Trichlorethan wurden 12 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl- 3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracefyl-L-lysyl-L-prolin unter Erwärmen gelöst. Anschließend wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 1,1,1-Trichlorethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um ungefähr 9 g Kristalle zu ergeben. Der Schmelzpunkt der trockenen Kristalle betrug 78ºC.
- Eine Mischung von 15 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, 31 g Kohlenstofftetrachlorid und 20 g Isopropylacetat wurde unter Erwärmen gelöst, gefolgt vom Abfiltrieren der unlöslichen Anteile. Nach Abkühlen mit Eis wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration isoliert und ausreichend mit n- Heptan gewaschen. Die resultierenden Kristalle wogen etwa 15 g.
- Eine Mischung von 15 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, 31 g Kohlenstofftetrachlorid und 17 g Methyl-tert-butyl ether wurde unter Erwärmen gelöst, gefolgt durch Filtration des Unlöslichen. Nach Abkühlen mit Eis wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration isoliert und ausreichend mit Cyclohexan gewaschen. Die resultierenden Kristalle wogen 12 g.
- Eine Mischung von 15 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, 64 g Kohlenstofftetrabromid und 17 g Methyl-tert-butylether wurde in der Wärme gelöst, gefolgt von Abfiltrieren des unlöslichen Anteils. Nach Abkühlen mit Eis wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration isoliert und ausreichend mit Cyclohexan gewaschen. 10 g Kristalle resultierten,
- Eine Mischung von 20 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, 14 g 1,1,1-Trichlorethan und 8 g Diethylketon wurde in der Wärme gelöst, gefolgt vom Abfiltrieren des unlöslichen Anteils. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden. 17 g abgeschiedene Kristalle wurden erhalten.
- Eine Mischung von 30 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, 10 g Kohlenstofftetrabromid und 8 g Diethylketon wurden in der Wärme gelöst, gefolgt durch Abfiltrieren des unlöslichen Anteils. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden. 23 g abgeschiedene Kristalle wurden erhalten.
- Eine Mischung von 15 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, 27 g 1,1,1-Trichlorethan und 17 g Methyl- tert-butylether wurde in der Wärme gelöst, gefolgt durch Abfiltrieren des unlöslichen Anteils. Anschließend wurde die resultierende Lösung mit Eis gekühlt, um Kristalle abzuscheiden. Dazu wurden 10 g Methylcyclohexan gegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit einem gemischten Lösungsmittel von 8 g 1,1,1-Trichiorethan, 5 g Methyl- tert-butyl ether und 3 g Methylcyclohexan und anschließend mit 10 g Methylcyclohexan gewaschen. 12 g Kristalle wurden erhalten, Der Schmelzpunkt der trockenen Kristalle betrug 78ºC.
- Eine Mischung von 3 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;- trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, 3 g Methylcyclohexan und 12 g Methyl-tert- butylether wurde unter Erwärmen gelöst, gefolgt vom Abfiltrieren des unlöslichen Anteils, Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden. Ungefähr 2 g abgeschiedene Kristalle wurden erhalten.
- Eine Mischung von 6 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;- trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin und 20 g Methyl-tert-butylether wurden in der Wärme gelöst, gefolgt durch Abfiltrieren des unlöslichen Anteils, Dann wurden Impfkristalle hinzugegeben, und die Mischung wurde abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden. Nach Rühren über Nacht wurde tropfenweise 13 g Methylcyclohexan, gefolgt durch Abkühlen mit Eis hinzugegeben. Nach der Filtration des Rückstands wurde mit kaltem Methyl-tert- butylether/Methylcyclohexan gewaschen (Gewichtsverhältnis 5 : 2), Es wurden ungefähr 6 g abgeschiedene Kristalle erhalten,
- Kristalle wurden jeweils isoliert durch Filtrieren der Suspension, die in Referenzbeispiel 1 mit Nr. 38, 39 oder 41 erhalten wurden.
- Anschließend wurden die Kristalle ausreichend mit n-Hexan gewaschen. Die Menge des Lösungsmittels, die im Inneren der Kristalle vorhanden war (Mol-% des Lösungsmittels, die für die Kristallisation pro N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin verwendet wurde, im folgenden das gleiche) wurde im Hinblick auf die oben erwähnte Probe bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
- Die Kristalle wurden jeweils durch Filtration der Suspensionen isoliert, die in Referenzbeispiel 1 mit Nr. 52, 53, 54 oder 55 erhalten wurden. Anschließend wurden die Kristalle mit n-Hexan ausreichend gewaschen. Die Menge des Lösungsmittels, die im Inneren der Kristalle vorhanden war, wurde im Hinblick auf die oben erwähnten Proben bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
- Die Menge des Lösungsmittels, die im Inneren der Kristalle vorhanden war, wurde im Hinblick auf die Probe bestimmt, die in Referenzbeispiel 3 erhalten wurde. Es wurden 48 Mol-% Kohlenstofftetrachlorid und 6 Mol-% Isopropylacetat gefunden.
- Die Menge des Lösungsmittels, die im Inneren der Kristalle vorhanden war, wurde im Hinblick auf die Probe bestimmt, die in Referenzbeispiel 4 erhalten wurde. Es wurden 50 Mol-% Kohlenstofftetrachlorid und 31 Mol-% Methyl-tert-butylether erhalten.
- Die Menge des Lösungsmittels, die im Inneren der Kristalle vorhanden war, wurde im Hinblick auf die Probe, die in Referenzbeispiel 5 erhalten wurde, bestimmt. Es wurden 70 Mol-% Kohlenstofftetrachlorid und 23 Mol-% Methyl-tert-butylether gefunden.
- Die Menge des Lösungsmittels, die im Inneren der Kristalle vorhanden war, wurde im Hinblick auf die Probe, die in Beispiel 2 erhalten wurde, bestimmt. Es wurden 55 Mol-%-Methyl-tert-butylether und 22 Mol-% Methylcyclohexan gefunden. Die feuchten Kristalle wurden vakuumgetrocknet bei Raumtemperatur, um trockene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78ºC zu ergeben.
- Eine Mischung von 6 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;- trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin und 20 g Methyl-tert-butylether wurde unter Erwärmen gelöst, gefolgt vom Abfiltrieren des unlöslichen Anteils. Anschließend wurden Impfkristalle hinzugegeben, und die Mischung wurde abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden. Nach Rühren über Nacht wurden dazu 8 g Cyclohexan gegeben, gefolgt vom Abkühlen mit Eis. Nach der Filtration wurde der Rückstand mit gekühltem Methyl-tert- butylether/Cyclohexan (Gewichtsverhältnis 5 : 2) gewaschen. Die abgeschiedenen Kristalle betrugen ungefähr 6 g. Die Menge des Lösungsmittels, das im Inneren der Kristalle vorhanden war, wurde bestimmt und es wurden 74 Mol-% Methyl-tert-butylether und 18 Mol-% Cyclohexan erhalten. Die feuchten Kristalle wurden bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet, um trockene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 77ºC zu ergeben. Im Hinblick auf die feuchten Kristalle, die für 8 Stunden in einer Atmosphäre bei 20ºC stehengelassen wurden, wurde ein partielles Schmelzen davon beobachtet.
- Eine Mischung von 6 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;- trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin und 20 g Methyl-tert-butylether wurde unter Erwärmen gelöst, gefolgt vom Abfiltrieren des unlöslichen Anteils. Anschließend wurden dazu Impfkristalle gegeben, und die Mischung wurde abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden. Nach Rühren über Nacht wurde tropfenweise 8 g n-Hexan hinzugegeben, gefolgt durch Abkühlen mit Eis. Nach der Filtration wurde der Rückstand mit abgekühltem Methyl- tert-butylehter/n-Hexan (Gewichtsverhältnis 52) gewaschen. Die Kontraktibilität des Kuchens war groß und daher war die Durchführbarkeit des Waschens verschlechtert. Die abgeschiedenen Kristalle, der abgeschiedene Menge ungefähr 6 g betrug, erschienen transparent zu sein. Die Menge der Lösungsmittel, die im Inneren der Kristalle vorhanden war, wurde bestimmt. Als Ergebnis wurden 56 Mol-% Methyl-tert-butylether nachgewiesen, aber n-Hexan wurde nicht nachgewiesen. Die feuchten Kristalle, die leicht schmolzen, wurden unmittelbar bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet, um trockene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 74ºC zu ergeben.
- Die Menge des Lösungsmittels, die im Inneren der Kristalle enthalten war, wurde im Hinblick auf die in Beispiel 3 erhaltene Probe bestimmt. Es wurden 56 Mol-% Methyl-tert-butylether und 16 Mol-% Methylcyclohexan gefunden. Die feuchten Kristalle wurden bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, um trockene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78ºC zu ergeben. Die feuchten Kristalle wurden für 24 Stunden in einer Atmosphäre bei 20ºC stehengelassen, und es konnte kein Hinweis auf Schmelzen gefunden werden.
- Eine Mischung von N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;- trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, 17 g Methylcyclohexan und 12 g Methyl-tert- butylether wurde unter Erwärmen gelöst, gefolgt vom Abfiltrieren des unlöslichen Anteils, Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, um einen öligen Anteil zu ergeben.
- In 30 ml Ethanol wurden 10 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin gelöst, Zu dieser Lösung wurde allmählich Cyclohexan gegeben, um einen öligen Anteil zu ergeben.
- In 30 ml Methylenchlorid wurden 10 g N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin gelöst. Zu dieser Lösung wurde allmählich Cyclohexan gegeben, um einen öligen Anteil zu ergeben.
- Das FT-IR wurde im Hinblick auf die Probe von Referenzbeispiel 2 bei verschiedenen Trocknungszeiten erhalten. Die Ergebnisse der FT-IR- Messung sind in Fig. 1 bis Fig. 3 gezeigt.
- Apparatur: FTS-15E/D (Handelsname, hergestellt durch Bio Rad Digilab, USA)
- Verbundene Apparatur: Streureflektionsspektrometer (Handelsname durch Spectra tech, USA)
- Lichtquelle: Spezialkeramik
- Detektor: MCT
- Auflösung: 4 cm&supmin;¹
- Integrationen: 500 mal
- Probendispergiermedium: keines
- Als Ergebnis wurden Absorptionspeaks jeder Probe bei 3300 cm&supmin;¹ und 3100 cm&supmin;¹ in den in Tabelle 4 gezeigten Positionen gefunden. Tabelle 4
- Wie durch Fig. 1 bis Fig. 3 deutlich gezeigt, wurden Veränderungen in der Intensität des Peaks bei 1724,4 cm&supmin;¹ beobachtet.
- Aus dem oben Erwähnten ist ersichtlich, dass das Lösungsmittel mit dem Substrat, nämlich N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;- trifluoracetyf-L-lysyl-L-prolin wechselwirkt und dass diese Wechselwirkung an der Kristallisation teilnimmt.
- Durch die vorliegende Erfindung kann N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, das sehr schwierig zu kristallisieren ist, stabil in der Form von Kristallen mit vorteilhaften Kristalleigenschaften erhalten werden.
Claims (10)
1. Verfahren zur Kristallisation von N²-((S)-1-Ethoxycarbony-3-
phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin unter Verwendung von
Methyl-tert-butylether als Kristallisationslösungsmittel, dadurch
gekennzeichnet, dass Methylcyclohexan als Hilfslösungsmittel in
Kombination mit dem genannten Methyl-tert-butylether verwendet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Kristallisation durch
Lösungsmittelaustausch einer Lösung, die andere Lösungsmittel umfasst,
um eine Lösung, die Methyl-tert-butylether und Methylcyclohexan
umfasst, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Gewichtsverhältnis
Methyl-tert-butylether/Methylcyclohexan 1/1 bis 1/0,1 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Gewichtsverhältnis
Methyl-tert-butylether/Methylcyclohexan 1/0,7 bis 1/0,2 ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Gewichtsverhältnis
Methyl-tert-butylether/Methylcyclohexan 1/0,4 bis 1/0,25 ist.
6. Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das
Methylcyclohexan nacheinander in Gegenwart von sowohl N²-((S)-1-
Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin und
Methyl-tert-butylether hinzugegeben wird,
7. Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5, worin N²-(S)-1-
Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin in Methyl-
tert-butylether gelöst und kristallisiert wird, und Methylcyclohexan
hinzugegeben wird.
8. Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die
erhaltenen Kristalle von N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-
trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin unter vermindertem Druck bei einer
Temperatur von ungefähr 20 bis 50ºC getrocknet werden.
9. Verfahren zur Kristallisation von N²-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-
phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin, worin eine Mischung von 4
Gewichtsteilen Methyl-tert-butylether und 1 Gewichtsteil
Methylcyclohexan als Kristallisationslösungsmittel verwendet wird,
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die erhaltenen Kristalle von N²-
((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N&sup6;-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin unter
vermindertem Druck bei einer Temperatur von ungefähr 20ºC bis
ungefähr 50ºC getrocknet werden.
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