JPH0653757B2 - プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 - Google Patents
プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩Info
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- JPH0653757B2 JPH0653757B2 JP60274678A JP27467885A JPH0653757B2 JP H0653757 B2 JPH0653757 B2 JP H0653757B2 JP 60274678 A JP60274678 A JP 60274678A JP 27467885 A JP27467885 A JP 27467885A JP H0653757 B2 JPH0653757 B2 JP H0653757B2
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- proline
- lysyl
- aromatic sulfonate
- proline derivative
- trifluoroacetyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、例えば免疫増強作用を有するタフトシン（Ｌ
−スレオニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギ
ニン，Ann.N.Y.Acad.Sci.1983年，４１９巻，１２ペー
ジ）や血圧降下作用を有するリジノプリル（Ｎ−α−
（１(S)−カルボキシ−３−フェニルプロリル）−Ｌ−
リジル−Ｌ−プロリン、特開昭５５−８１８４５）など
Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを含有するペプチドあるいは
ペプチド誘導体の合成中間体として使用されるＮε−ト
リフルオロアセチルリジル−プロリンの安定な新規芳香
族スルホン酸塩に関する。
−スレオニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギ
ニン，Ann.N.Y.Acad.Sci.1983年，４１９巻，１２ペー
ジ）や血圧降下作用を有するリジノプリル（Ｎ−α−
（１(S)−カルボキシ−３−フェニルプロリル）−Ｌ−
リジル−Ｌ−プロリン、特開昭５５−８１８４５）など
Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを含有するペプチドあるいは
ペプチド誘導体の合成中間体として使用されるＮε−ト
リフルオロアセチルリジル−プロリンの安定な新規芳香
族スルホン酸塩に関する。
従来の技術 本発明者は、Ｎε−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンを用いて、各種ペプチドの合成研究を進
めるうちに、本化合物(I)は、極めて不安定な化合物で
下式に示すように、容易にジケトピペラジン(II）へと
変換することがわかった。
−Ｌ−プロリンを用いて、各種ペプチドの合成研究を進
めるうちに、本化合物(I)は、極めて不安定な化合物で
下式に示すように、容易にジケトピペラジン(II）へと
変換することがわかった。
発明が解決しようとする問題点 Ｎε−トリフルオロアセチルリジル−Ｌ−リジル−Ｌ−
プロリン遊離体の安定な結晶、あるいは塩の開発が望ま
れている。
プロリン遊離体の安定な結晶、あるいは塩の開発が望ま
れている。
問題点を解決するための手段 発明者は、上記目的のために数十種類の溶媒系で結晶化
を試みたが、本化合物は結晶化しにくく、安定な結晶を
得ることはできなかった。次に、本発明者は、遊離体お
よび各種酸の塩の凍結乾燥品を多数調製し、取り扱いや
すさと、安定性を調べたところ、パラトルエンスルホン
酸塩やベンゼンスルホン酸塩等の芳香族スルホン酸塩が
最も取り扱いやすく、安定性も極めて良いことを見出し
本発明を完成するに到った。次表に調製した各種の凍結
乾燥品の安定性試験の結果を示した。
を試みたが、本化合物は結晶化しにくく、安定な結晶を
得ることはできなかった。次に、本発明者は、遊離体お
よび各種酸の塩の凍結乾燥品を多数調製し、取り扱いや
すさと、安定性を調べたところ、パラトルエンスルホン
酸塩やベンゼンスルホン酸塩等の芳香族スルホン酸塩が
最も取り扱いやすく、安定性も極めて良いことを見出し
本発明を完成するに到った。次表に調製した各種の凍結
乾燥品の安定性試験の結果を示した。
前述の表から明らかな如く遊離体およびカルボン酸塩の
場合は、ジケトピペラジン(II)が日数の経過とともに増
加していくが、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩の場合は、ジケトピペラジン(II)は
全く生成しなかった。塩酸塩とパラトルエンスルホン酸
塩およびベンゼンスルホン酸塩を比較すると、塩酸塩は
あめ状で、潮解性も高く極めて取り扱いにくいのに対し
て、パラトルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン
酸塩は粉末状で潮解性も低く保存あるいは使用の際の取
り扱いが極めて容易である。
場合は、ジケトピペラジン(II)が日数の経過とともに増
加していくが、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩の場合は、ジケトピペラジン(II)は
全く生成しなかった。塩酸塩とパラトルエンスルホン酸
塩およびベンゼンスルホン酸塩を比較すると、塩酸塩は
あめ状で、潮解性も高く極めて取り扱いにくいのに対し
て、パラトルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン
酸塩は粉末状で潮解性も低く保存あるいは使用の際の取
り扱いが極めて容易である。
本発明の芳香族スルホン酸塩は、Ｎε−トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの水溶液に当モル量
のパラトルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸を加
え、溶解後、凍結乾燥すると得ることができる。
セチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの水溶液に当モル量
のパラトルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸を加
え、溶解後、凍結乾燥すると得ることができる。
実施例 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例１ Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
１３５ｇをメタノール６５０ｍおよび水２００ｍの
混合物に溶解後、水分５６％含有の２％パラジウム−炭
素触媒５０ｇを加え、室温で水素を吹き込みながら３時
間還元反応を行なった。反応終了後触媒を別し液を
減圧下濃縮し、メタノールを留去した。Ｎε−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを高速液体ク
ロマトグラフィーにより定量した後、当モル量のパラト
ルエンスルホン酸１水和物44.7ｇを濃縮液に加え溶解さ
せた。この溶液を凍結乾燥し、Ｎε−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンのパラトルエンスルホ
ン酸塩１２０ｇ（収率97.1％）を得た。水分が0.7％；
比施光度▲〔α〕20 D▼−32.1°（Ｃ＝２，H2O）。高速
液体クロマトグラフィ分析の結果ジケトピペラジンは含
まれていなかった。
アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
１３５ｇをメタノール６５０ｍおよび水２００ｍの
混合物に溶解後、水分５６％含有の２％パラジウム−炭
素触媒５０ｇを加え、室温で水素を吹き込みながら３時
間還元反応を行なった。反応終了後触媒を別し液を
減圧下濃縮し、メタノールを留去した。Ｎε−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを高速液体ク
ロマトグラフィーにより定量した後、当モル量のパラト
ルエンスルホン酸１水和物44.7ｇを濃縮液に加え溶解さ
せた。この溶液を凍結乾燥し、Ｎε−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンのパラトルエンスルホ
ン酸塩１２０ｇ（収率97.1％）を得た。水分が0.7％；
比施光度▲〔α〕20 D▼−32.1°（Ｃ＝２，H2O）。高速
液体クロマトグラフィ分析の結果ジケトピペラジンは含
まれていなかった。
なお、前記実施例においてパラトルエンスルホン酸１水
和物を全く加えずに反応及び処理を繰返した。Ｎε−ト
リフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの遊離
体77.5ｇ（収率92.3％）を得た。水分が0.9％、比施光
度▲〔α〕20 D▼−4.82°（Ｃ＝２，H2O）。高速液体ク
ロマトグラフィ分析の結果、ジケトピペラジンが2.3％
（重量％）含まれていた。
和物を全く加えずに反応及び処理を繰返した。Ｎε−ト
リフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの遊離
体77.5ｇ（収率92.3％）を得た。水分が0.9％、比施光
度▲〔α〕20 D▼−4.82°（Ｃ＝２，H2O）。高速液体ク
ロマトグラフィ分析の結果、ジケトピペラジンが2.3％
（重量％）含まれていた。
実施例２ 実施例１において、パラトルエンスルホン酸１水和物4
4.7ｇにかえ、ベンゼンスルホン酸36.7ｇを用い実施例
１を繰返した。Ｎε−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ル−Ｌ−プロリンのベンゼンスルホン酸塩１１５ｇ（収
率95.4％）を得た。水分が1.0％、比施光度▲〔α〕20 D
▼−32.7°（Ｃ＝２，H2O）。高速液体クロマトグラフ
ィ分析の結果、ジケトピペラジンは含まれていなかっ
た。
4.7ｇにかえ、ベンゼンスルホン酸36.7ｇを用い実施例
１を繰返した。Ｎε−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ル−Ｌ−プロリンのベンゼンスルホン酸塩１１５ｇ（収
率95.4％）を得た。水分が1.0％、比施光度▲〔α〕20 D
▼−32.7°（Ｃ＝２，H2O）。高速液体クロマトグラフ
ィ分析の結果、ジケトピペラジンは含まれていなかっ
た。
発明の効果 以上の結果より本発明の新規芳香族スルホン酸塩は安定
であり合成中間体として極めて優れていることがわか
る。
であり合成中間体として極めて優れていることがわか
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安田 直彦 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１―１ 味の 素株式会社中央研究所内 審査官 佐々木 秀次
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎε−トリフルオロアセチルリジル−プロ
リンの芳香族スルホン酸塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60274678A JPH0653757B2 (ja) | 1985-12-06 | 1985-12-06 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
| US06/934,563 US4720554A (en) | 1985-12-06 | 1986-11-25 | Aromatic sulfonic acid salts of a proline derivative |
| FR868617088A FR2591226B1 (fr) | 1985-12-06 | 1986-12-05 | Sels d'acides sulfoniques aromatiques de ne-trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline |
| IE320086A IE59591B1 (en) | 1985-12-06 | 1986-12-05 | Aromatic sulfonic acid salts of a proline derivative |
| US07/093,240 US4786737A (en) | 1985-12-06 | 1987-09-04 | Aromatic sulfonic acid salts of a proline derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60274678A JPH0653757B2 (ja) | 1985-12-06 | 1985-12-06 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62135491A JPS62135491A (ja) | 1987-06-18 |
| JPH0653757B2 true JPH0653757B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=17545039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60274678A Expired - Lifetime JPH0653757B2 (ja) | 1985-12-06 | 1985-12-06 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4720554A (ja) |
| JP (1) | JPH0653757B2 (ja) |
| FR (1) | FR2591226B1 (ja) |
| IE (1) | IE59591B1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0653757B2 (ja) * | 1985-12-06 | 1994-07-20 | 味の素株式会社 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
| DE3712364A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| DE3712365A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| JPS6485994A (en) * | 1987-05-29 | 1989-03-30 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | Nepsilon-trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline-d-10-camphor sulfonic acid salt and production thereof |
| FR2629823B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de purification de peptides |
| US5028593A (en) * | 1989-08-15 | 1991-07-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tuftsin analogs |
| JP3511519B2 (ja) * | 1993-01-08 | 2004-03-29 | 鐘淵化学工業株式会社 | Ｎ▲２▼−（（ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｎ▲６▼−トリフルオロアセチル−ｌ−リシル−ｌ−プロリンの結晶化方法 |
| EP1035131B1 (en) * | 1998-09-22 | 2006-11-22 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of n2 -(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline |
| EP1444861B1 (en) * | 2001-10-09 | 2020-03-18 | Frank Joseph Pompei | Ultrasonic transducer for parametric array |
| ES2212909B1 (es) * | 2003-01-21 | 2005-06-01 | Chemo Iberica, S.A. | Procedimiento de obtencion de lisinopril con bajo contenido en cenizas. |
| TW201211036A (en) * | 2010-06-17 | 2012-03-16 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Useful salts of indazole derivative |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0081094A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-06-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents |
| EP0083923B1 (en) * | 1982-01-11 | 1988-10-19 | Merck & Co. Inc. | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
| JPH0653757B2 (ja) * | 1985-12-06 | 1994-07-20 | 味の素株式会社 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
-
1985
- 1985-12-06 JP JP60274678A patent/JPH0653757B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-25 US US06/934,563 patent/US4720554A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-05 IE IE320086A patent/IE59591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-05 FR FR868617088A patent/FR2591226B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-09-04 US US07/093,240 patent/US4786737A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2591226B1 (fr) | 1989-09-29 |
| IE59591B1 (en) | 1994-03-09 |
| FR2591226A1 (fr) | 1987-06-12 |
| US4720554A (en) | 1988-01-19 |
| US4786737A (en) | 1988-11-22 |
| JPS62135491A (ja) | 1987-06-18 |
| IE863200L (en) | 1987-06-06 |
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| JPH0157109B2 (ja) |