DE2754292C2 - Verfahren zur Reinigung von rohem Norandrost-4-en-3,17-dion oder rohem 19-Norethisteron - Google Patents

Verfahren zur Reinigung von rohem Norandrost-4-en-3,17-dion oder rohem 19-Norethisteron

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DE2754292C2 DE2754292A DE2754292A DE2754292C2 DE 2754292 C2 DE2754292 C2 DE 2754292C2 DE 2754292 A DE2754292 A DE 2754292A DE 2754292 A DE2754292 A DE 2754292A DE 2754292 C2 DE2754292 C2 DE 2754292C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von rohem 19-Norandrost-4-en-3,17-dion oder von durch
Äthinylierung von 19-Norandrost-4-en-3,17-dion gebildetem rohem 19-Norethisteron gemäß Oberbegriff des Patentanspruchs, welches dazu dient, diese Steroide von Verunreinigungen, wie gefärbten Substanzen, Substanzen mit hohem Molekulargewicht, Äthinylöstradiol, östron und dergleichen zu befreien, die in dem rohen Produkt enthalten sind.
19-Norandrost-4-en-3,17-dion ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von 19-Norethisteron.
19-Norethisteron ist ein Arzneimittel, das während längerer Behandlungszeiten an Frauen verabreicht wird, so daß es besondere Anforderungen hinsichtlich der Reinheit der Farbe, der Anzahl und der Menge der vorhandenen Verunreinigungen etc. erfüllen muß. Beispielsweise muß 19-Norethisteron gemäß der US-Pharmakopöe XIX eine Reinheit im Bereich von 97,0 bis 102,0% aufweisen, muß eine weiße oder milchweiße Farbe besitzen und darf nicht mehr als drei Verunreinigungen enthalten, die jedoch lediglich in einer Menge von nicht mehr als 1 % vorhanden sein dürfen.
Das rohe 19-Norethisteron enthält als Verunreinigung Äthinylöstradiol, das eine hormonale Wirkung auf die Eierstöcke ausübt, so daß die Anwesenheit dieser Verbindung pharmakologische und operationstechnischc Probleme mit sich bringt, die in technischem Umfang angewandte Reinigung von 19-Norethisteron wird bislang mit Hilfe eines relativ komplizierten Verfahrens erreicht, das darin besteht, daß man die Verbindung in einem Reaktionsgefäß mit einem Adsorbens, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid etc, verrührt, eine Filtration durchführt und das Material durch mehrfache Kristallisation weiter reinigt. Die mit diesem Verfahren erreichte Ausbeute an dem reinen Produkt ist jedoch gering und man kann ohne weiteres sagen, daß dieses Verfahren nicht dazu geeignet ist, 19-Norethisteron in großen Mengen zu verarbeiten.
Das durch die Äthinylierung von 19-Norandrost-4-en-3,17-dion gebildete rohe 19-Norethisteron enthält eine große Vielzahl von Verunreinigungen, die auch durch wiederholte Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln nur schwer zu entfernen sind. Da Äthinylöstradiol und ähnliche Verunreinigungen vollständig beseitigt werden müssen, ist die Ausbeute an reinem 19-Norethisteron derart gering, daß diese Methode für die Reinigung in technischem Maßstab nicht geeignet ist.
Durch die Verwendung üblicher Adsorbentien, wie Aktivkohle, Kieselgel, Ionenaustauscherharze und dergleichen, ist es möglich, Verunreinigungen, wie gefärbte Substanzen, polare Substanzen, Polymere mit hohem Molekulargewicht etc. in erheblichem Umfang zu beseitigen, während Substanzen mit relativ geringer Polarität mit Hilfe solcher Adsorbentien kaum entfernt werden können.
Mit Adsorbentien, wie Kieselgel, neutralem oder saurem Aluminiumoxid, basischem Aluminiumoxid, das bei relativ niedriger Temperatur calciniert worden ist. Aktivkohle und dergleichen, kann man Äthinylöstratiol in gewissem Umfang entfernen. Diese Adsorbienten besitzen jedoch den Nachteil, daß sie eine vollständige Beseitigung von Äthinylöstradiol nur auf Kosten einer erheblichen Verringerung der Ausbeute des gewünschten 19-Norethisterons ermöglichen.
Basische Ionenaustauscherharze ermöglichen eine selektive Entfernung von Äthinylöstradiol, besitzen jedoch den Nachteil, daß mit diesem Agens andere Verunreinigungen kaum entfernt werden können.
In der FR-PS 13 81 644 wird bereits die Reinigung von l9-Norandrost-4-en-3,17-dion durch Chromatogni· phieren einer benzolischen Lösung dieses Materials über basischem Aluminiumoxid und Umkristallisieren des chromatographierten Materials aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther beschrieben. Ähnliche Reinigungsverfahren werden für 17-rt-Äthinyl-19-nortestosteron und 17-Äthinyl-19-nortestosteron angegeben. Diese Verfahren vermögen nicht voll zu befriedigen, da einerseits die erzielten Ausbeuten verbesserungswürdig sind und andererseits die Beseitigung der als Verunreinigungen vorhandenen phenolische Hydoxylgruppen aufweisenden Steroide nicht in dem notwendigen Ausmaß gelingt. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein Verfahren anzugeben, mit dem es gelingt, rohes 19-Norethisteron oder rohes 19-Nor;indrost-4-en-3,l7-dion die herstellungsbedingt mit phenolische Hydroxylgruppen enthaltenden Steroiden vcrun-
reinigt sind, zu reinigen, in der Weise, daß die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute anfallen und die unerwünschten Fremd-Steroide nicht mehr enthalten. Diese Aufgabe wird nun gelöst durch die kennzeichnenden Merkmale des Patentanspruchs.
Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren gemäß Patentanspruch.
Die zum Lösen von rohem 19-Norandrost-4-en-3,17-dion oder 19-Norethisteron, das man durch Athinylierung von 19-Norandrost-4-en-3,17-dion erhält, verwendeten Lösungsmittel sind aus der folgenden Gruppe ausgewählt: Benzol, Toluol, Xylol, Äthylbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylendichlorid, U-Dichioräthan, 1,1-Dichloräthan, 1,1,1-TrichIoräthan, 1,1,2-Trichloräthan, 1,1,2-Trichloräthylen, 1,1^2-Tetrachloräthan und Butylacetat. Man kann zum Lösen von rohem 19-Norandrost-4-en-3,17-dion oder 19-Norethisteron auch eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln dieser Art verwenden, beispielsweise eine Mischung aus Toluol und Chloroform oder eine Mischung aus Toluol und Methylendichlorid. Aus Gründen der Siedetemperatur, der Stabilität und des Reinigungswirkungsgrades bevorzugte Lösungsmittel für 19-Norethisteron sind aromatische Kohlenwasserstoffe, die eine oder mehrere Seitenketten aufweisen, wie Toluol, Xylol und Äthylbenzol; 1,2-Dichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan, Toluol/Chloroform- und Toiaol/Methylendichlorid-Mischungen. Bevorzugte Lösungsmittel für 19-Norandrost-4-en-3,17-dion sind Benzol, Toluol, Xylol, Äthylbenzol, 1,2-Dichloräthan, 1.1,2-Trichloräthan, 1,1,2-Trichloräthylen, 1,1,2,2-Tetrachloräthan und ButylacetaL
Das bevorzugte Lösungsmittel für 19-Norethisteron ist 1,2-Dichloräthan, während man für die Behandlung von 19-Norandrost-4-en-3,17-dion am bevorzugtester? Benzol verwendet.
Vorzugsweise l5st man 19-Norandrost-4-en-3,l7-dion oder 19-Norethisteron mit einer Konzentration in dem Lösungsmittel, die in der Nähe der Löslichkeit von !9-Norandrost-4-en-3,!7-dion oder 19-Norethisteron bei der Temperatur liegt, bei der die sich anschließende Behandlung mit basischein Aluminiumoxid durchgeführt wird, und bei der keine Gefahr einer Ausfällung von 19-Norandrost-4-en-3,l 7-dion oder 19-Norethisteron besteht.
Als basisches Aluminiumoxid sind jene Aluminiumoxide geeignet, die mehr als etwa 0,2% Natriumoxid enthalten und bei einer relativ hohen Temperatur von mehr als etwa 4000C und vorzugsweise bei 5000C calciniert worden sind. Die Teilchengröße des erfindungsgemäß eingesetzten basischen Aluminiumoxids liegt im Bereich von 0,149 bis 2,00 mm vorzugsweise im Bereich von 0,177 bis 0,84 mm und am bevorzugtesten im Bereich von 0,250 bis 0,59 mm.
Die Behandlung mit dem basischen Aluminiumoxid wird üblicherweise bei einer Temperatur von bis zu 70°C und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 30° C durchgeführt
Die Behandlung mit dem basischen Aluminiumoxid erfolgt vorzugsweise unter Anwendung einer linearen Geschwindigkeit von nicht mehr als 5 m/h und noch bevorzugter von nicht mehr als 3 m/h.
Durch die Behandlung mit dem basischen Aluminiumoxid werden unerwünschte Verunreinigungen, wie gefärbte Substanzen, hochpolymere Materialien, Äthinylöstradiol, östron etc. entfernt.
Anschließend wird das reine 19-Noiandrost-4-en-3,l7-dion oder 19-Norethisteron aus der mit Aluminiumoxid behandelten Lösung kristallisiert, wozu man als Kristallisationsiösungsmittel mindestens einen Vertreter der nachfolgend angegebenen Gruppe von Lösungsmitteln verwendet.
In der Praxis kann die Kristallisation von 19-Norandrost-4-en-3,l7-dion oder 19-Norethisteron beispielsweise durch irgendeine der folgenden Methoden erreicht werden:
a) Man kühlt die mit Aluminiumoxid behandelte Lösung so weit ab, daß 19-Norandrost-4-en-3,f7-dion oder 19-Norethisteron ausfällt.
b) Man engt die mit Aluminiumoxid behandelte Lösung so weit ein, daß 19-Norandrost-4-en-3,l7-dion oder 19-Norelhisteron ausfällt.
H c) Man engt die mit Aluminiumoxid behandelte Lösung entweder in ausreichendem Maße ein oder dampft sie
rf zur Trockene ein, wonach man mindestens ein Kristallisationslösungsmittel, das aus der aromatische Koh-
'! lenwasscrstoffe, die gegebenenfalls eine oder mehrere Seitenketten aufweisen, Alkylhalogenide, Ketone,
(§ Alkohole und aliphatische Kohlenwasserstoffe umfassenden Gruppe ausgewählt ist, zugibt, die Mischung
Ii] dann erhitzt, um die 19-Norandrost-4-en-3,l7-dion oder 19-Norethisteron-Kristalle in dem Kristallisations-
jK lösungsmittel zu lösen und dann die Lösung abkühlt, um die Verbindungen wieder auszufällen bzw. auszu-
iy kristallisieren.
;! Somit ist, wenn man als Lösungsmittel zum Auflösen von rohem 19-Norandrost-4-en-3,l 7-dion oder 19-Noret-
;ΐ histeron einen aromatischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls eine oder mehrere Seitenketten aufweist, ■·:;'. oder ein Alkylhalogenid verwendet und die Kristallisation des reinen 19-Norandrost-4-en-3,17-dions oder :,; 19-Noi-ethisterons durch Abkühlen oder durch Einengen der Lösung in dem Lösungsmittel erreicht, es nicht in
V- allen Fällen erforderlich, in der Kristallisationsstufe ein frisches Lösungsmittel zuzugeben.
'·'. Die oben erwähnten Kristallisationsiösungsmittel schließen Benzol, Toluol, Xylol, Äthylbenzol, Tetrachlor-
f:i kohlenstoff. Chloroform, Methylendichlorid, 1,2-Dichloräthan, 1,1-Dichloräthan, 1.1,1-Trichloräthan, 1,1,2-Tri-,; chloriihtan. 1,1,2-Trichloräthylen, 1,1.2,2-Tetrachloräthan, Ketone mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyli-
sobuiylkclon. Methylethylketon und Aceton; Alkohole, mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Isopropylalkohol; und aliphatische Kohlenwasserstoffe, mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie η-Hexan. n-Heptan, n-Octan, n-Decan, ein.
Von diesen Lösungsmitteln sind zur Behandlung von 19-Norethis;eron Toluol, I,l,2-Trichloräthylen, und Ketone, wie Methylisobutylketon, bevorzugt. Für die Behandlung von l9-Norandrost-4-en-3.l 7-dion bevorzugte KriMallisaiionslösungsmittel sind Benzol, Toluol, 1,1,2-Trichloräthylen; Ketone, wie Methylisobutylketon; und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Octan.
Diis auskristallisierte 19-Norandrost-4-en-3,l 7-dion oder das 19-Norethisteron wird dann abfiltriert und ge-
Erfindungsgemäß kann man mit Hilfe der oben beschriebenen einfachen Verfahrensmaßnahmen in hoher Ausbeute 19-Norandrost-4-en-3,17-dion und 19-Norethisteron erhalten, die sämtliche Anforderungen an die Reinheit erfüllen.
Die Erfindung sei im folgenden näher anhand der nachstehenden Beispiele erläutert
Bei den folgenden Beispielen wurden die Reinheiten der rohen und der gereinigten Verbindungen 19-Norandrost-4-en-3,17-dion und 19-Norethisteron gaschromatographisch mit einem Fehler von ±1% bestimmt, wobei Androsta-1,4-dien-3,17-dion als Standard verwendet wurde.
Die Bestimmung von in 19-Androst-4-en-3,l 7-dion oder 19-Norethisteron vorhandenen Verunreinigungen
erfolgt dünnschichtchromatographisch wie folgt: Mit Hilfe einer Mikropipette trägt man eine Lösung einer gegebenen Probe in Chloroform mit einer Konzentration von 10 mg/ml auf einer handelsüblichen Dünnschichtohromatographieplatte transversal in regelmäßigen Intervallen 2 cm von einem Rand der Platte entfernt auf. Die Platte wird dann in einer Entwicklersäule entwickelt, die 300 ml einer Chloroform/Methylalkohol-Mischung (95/5) enthält Nachdem das Lösungsmittel sich dem oberen Rand bis auf 2 cm genähert hat, entnimmt man die Platte senkrecht aus der Säule, trocknet sie und besprüht sie mit einer Schwefelsäure/Methylalkohol-Mischung (1/3). Nach dem Trocknen während 5 Minuten bei 1050C wird die entwickelte Färbung visuell unter Bestrahlung mit langwelligen Ultraviolettstrahlen untersucht.
Beispiel 1
Man packt eine mit einem Wassermantel versehene Glassäule mit einem Innendurchmesser von 2,7 cm mit einer Suspension von 50,0 g basischem Aluminiumoxid (das bei einer Temperatur von 6000C calciniert worden ist, 0,4% Natriumoxid enthält und auf eine Teilchengröße von etwa 0,297 mm vermählen worden ist) in 100 ml 1,2-Dichloräthan, bis zu einer Höhe von 13,0 cm und führt Wasser durch den Kühlmantel, um die Temperatur auf 200C einzustellen. Dann löst man 20,00 g rohes 19-Norethisteron mit einer Reinheit von 91,8%, das man durch
Äthinylieren von 19-Norandrost-4-en-3,17-dion erhalten hai und das 1,7% Äthinylöstradiol neben anderen Verunreinigungen enthält, bei 200C in 140OmI 1,2-Dichloräthan und führt die gebildete Lösung von oben mit einer linearen Geschwindigkeit von 2 m/h unter Verwendung einer Förderpumpe in die Säule ein. Die durch da£ Aluminiumoxid geführte 1,2-Dichloräthanlösung wird in einem Erlenmeyer-Kolben aufgefangen. Nachdem die Lösung von 19-Norethisteron in 1,2-Dichloräthan durch die Säule geführt worden ist, führt man weitere 500 ml 1,2-Dichloräthan durch das Aluminiumoxid, um dieses zu waschen. Man vereinigt die beiden Flüssigkeiten und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei 1,2-Dichloräthan abdestiltiert wird.
Den Rückstand löst man durch Erhitzen unter einem Stickstoffstrom in 190 ml Toluol, wonach man die Lösung sich abkühlen läßt In dieser Weise erhält man 17,85 g weiße Kristalle. Diese Kristalle besitzen eine Reinheit von 97,8%, sind von Äthinylöstradiol vollständig befreit und enthalten nach dem Dünnschichtchromatogramm lediglich zwei Verunreinigungen und diese jeweils in einer Menge von nicht mehr als 1%, so daß sie ohne weiteres die Anforderungen der US-Pharmakopöe XIX erfüllen. Bei diesem Vorgehen erhält man 19-Norethisteron mit einer Ausbeute von 95,1%.
Beispiel 2
Man bereitet eine Säule wie die in Beispiel 1 beschriebene, und führt warmes Wasser mit einer Temperatur von 5O0C durch den Mantel der Säule. Dann löst man 20,00 g des gleichen rohen 19-Norethisteron, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, bei 500C in 2,8 1 Toluol und führt die gebildete Lösung von oben mit einer linearen Geschwindigkeit von 3 m/h in die Säule ein. Die unten aus der Säule herauslaufende Toluollösung wird in einem Erlenmeyer-Kolben aufgefangen. Nachdem man die Lösung von 19-Norethisteron in Toluol durch das Aluminiumoxid geführt hat, wäscht man das Aluminiumoxid mit weiteren 500 ml Toluol. Die vereinigten Flüssigkeiten werden unter vermindertem Druck durch Abdestillieren von Toluol auf 200 ml eingeengt, wonach die ausgefallenen Kristalle abfiltriert werden. Diese Kristalle (17,43 g) sind weiß, besitzen eine Reinheit von 98,2%, sind vollständig frei von Äthinylöstradiol und enthalten nach dem Dünnschichtchromatogramm lediglich zwei Verunreinigungen, die jeweils in einer Menge von nicht mehr als 1% vorhanden sind. Daher erfüllt dieses Material ohne weiteres die Anforderungen der US-Pharmakopöe XIX. Die Ausbeute an reinem 19-Norethisteron betragt bei diesem Beispiel 93,2%.
Beispiel 3
Man bereitet eine Säule entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen und führt warmes Wasser durch den Mantel der Säule, um die Temperatur auf 300C einzustellen. Dann löst man 15,00 g des in Beispiel 1 beschriebe nen rohen 19-Norethisteron bei einer Temperatur von 30° C in 1,5 1 einer Toluol/Chloroform-Mischung (4/1) und führt die gebildete Lösung mit einer linearen Geschwindigkeit son ?. m/h von oben in die Säule ein. Die unten aus der Säule herauslaufende Lösung in der Toluol/Chloroform-Mischung wird in einem Erlcnmeyer-Kolbcn aufgefangen. Nachdem man die Lösung von 19-Norethisteron durch die Säule geführt hat, wäscht iiign das Aluminiumoxid mit weiteren 500 ml der Toluol/Chloroform-Mischung. Dann vereinigt man die beiden Flüssigkeiten und engt sie unter vermindertem Druck auf 150 ml ein, wobei Toluol und Chloroform abdestilliert werden. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 13,29 g weiße Kristaih mit einer Reinheit von 97,9%, die
M völlig frei von Äthinylöstradiol sind und nach dem Dünnschichtchromatogramm lediglich zwei Verunreinigungen in einer Menj: von nicht mehr als jeweils 1% enthalten. Damit erfüllt das Material ohne weiteres die Anforderungen der US-Pharmakopöe XIX. Bei diesem Vorgehen erreicht man eine Ausbeute an 19-Norcthisleron von 94.5%.
Vergleichsbeispiel 1
Dieses Vergleichsbeispiel verdeutlicht den geringeren Reinigungswirkungsgrad von neutralem Aluminiumoxid.
Man packt eine Säule ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen mit einer Suspension von 50,0 g neutralem Aluminiumoxid in 100 ml 1,2-Dichloräthan (bis zu einer Höhe von 12,5 cm) und führt Wasser durch den Mantel der Säule, um die Temperatur auf 200C einzustellen. Dann führt man eine Lösung von 20,0 g des in Beispiel I beschriebenen rohen 19-Norethisteron in 1400 ml 1,2-Dichloräthan bei einer Temperatur von 200C mit Hilfe einer Förderpumpe und mit einer linearen Geschwindigkeit von 2 m/h von oben in die Säule ein.
Der Abstrom wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet und ergibt 18,19 g schwach milchweiße Kristalle. Diese Kristalle besitzen eine Reinheit von 96,2% und enthalten aufgrund des Dünnschichtchromatogramms etwa 0,1% Äthinylstradiol und fünf andere Verunreinigungen, so daß dieses Material den Anforderungen der US-Pharmakopöe XIX nicht entspricht. Bei diesem Vorgehen erhält man 19-Norethisteron mit einer Ausbeule von 95,3%.
Vergleichsbeispiel 2
Dieses Vergleichsbeispiel verdeutlicht die Ergebnisse von Experimenten, die in kleinem Maßstab durchgeführt wurden, um einen Vergleich verschiedener Trägermaterialien hinsichtlich ihres Reinigungsvermögens zu ermöglichen.
Man packt eine Glassäule mit einem Innendurchmesser von 13 mm mit 2,0 g eines der in der folgenden Tabelle angegebenen Trägermaterialien und führt eine Lösung des in Beispiel 1 beschriebenen rohen 19-Norethisteron in 1,2-Dichloräthan, die 1 g 19-Norethisteron in jeweils 140 ml 1,2-Dichloräthan enthält, mit einer linearen Geschwindigkeit von 2 m/h von oben in die Säule ein. Die unten aus der Säule herauslaufende Lösung wird in jeweils 10 ml-Portionen in einem Meßzylinder aufgefangen. Jede Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und in Form einer Lösung mit einer bestimmten Konzentration auf einer Dünnschichtplatte aufgetragen. Weiterhin wird eine 0,1 %ige Lösung von Äthinylös'radiol auf der gleichen Startlinie auf der Dünnschichtplatte aufgebracht. Nach dem Entwickeln des Dünnschichtchromatogramms mit dem oben angegebenen Entwicklungslösungsmittel wird die Platte statt mit einer Schwefelsäure/Methanol-Mischung mit einer Phosphormolybdänsäure/Schwefelsäure-Mischung besprüht und während 5 Minuten auf 1050C erhitzt, um die für den Vergleich erforderliche Farbentwicklung zu erreichen. Von diesen Fraktionen wird die Fraktion ermittelt, deren Flecken, der den gleichen Rf-Wert wie der von Äthinylöstradiol besitzt, dunkler gefärbt ist als der Flecken der mit der 0,1 %igen Standardlösung gebildet worden ist. Dann wird das Gesamtgewicht von 19-Norethisteron. das vor der aufgefundenen Fraktion aus der Säule eluiert worden ist, durch das Gewicht des Trägermaterials dividiert. Über diesen errechneten Wert wird die Fähigkeit zur Beseitigung von Äthinylöstradiol verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle
Adsnrbcns Gewicht des Adsorbens (g) dividiert durch ^q
Gewicht von 19-Norethisteron (g)
Saures Aluminiumoxid 5,5
Neutrales Aluminiumoxid 5,9
Basisches Aluminiumoxid A* 2,2
Basisches Aluminiumoxid B* 9.5
Kieselgel >20
Basisches Aluminiumoxid A wird normalerweise als Katalysatorträger verwendet, während basisches Aluminiumoxid B als Adsorbens eingesetzt wird. Die Calciniertemperatur des ersten Materials liegt etwa 200°C höher als die letzteren Aluminiumoxids.
Beispiel 4
Man packt eine mit einem Wassermantel versehene Glassäule mit einem Innendurchmesser von 2,7 cm mit einer Suspension von 25,0 g basischem Aluminiumoxid, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. in 100 ml Benzol und führt Wasser durch den Mantel der Säule, um die Temperatur auf 200C einzustellen. Dann löst man bei 200C 100 g 19-Norandrost-4-en-3,17-dion mit einer Reinheit von 89,2%, das 0,8% Östron enthält, in 300 ml Benzol und führt die gebildete Lösung mit einer linearen Geschwindigkeit von 2 m/h von oben in die Säule ein. Die durch das Aluminiumoxid geführte Benzollösung wird in einem Erlenmeyer-Kolben aufgefangen. Nachdem man die Lösung von 19-Norandrost-4-en-3,i7-dion in Benzol durch die Säule geführt hat, wäscht man das Aluminiumoxid durch Hindurchführen von weiteren 100 ml Benzol. Man vereinigt die beiden Flüssigkeiten und engt sie unter vermindertem Druck unter Abdestülieren von Benzol auf 40 ml ein. Zu dem Rückstand gibt man 360 ml n-Octan und erhält 88,5 g weiße Kristalle mit einer Reinheit von 97,2%. Man erhält 19-Norandrost-4-en-3,17-dion mit einer Ausbeute von 96,4%. Gaschromatographisch läßt sich in dem Produkt Östron nicht nachweisen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Reinigung von rohem 19-Norandrost-4-en-3,17-dion oder durch Äthinylierung von 19-Norandrost-4-en-3,17-dion gebildetem, rohem 19-Norethisteron, die neben anderen Verunreinigungen Äthinylöstradiol oder östron enthalten, wobei man
    a) das rohe 10-Norandrost-4-en-3,17-dion bzw. 19-Norethisteron in mindestens einem Lösungsmittel aus der Benzol, Toluol, Xylol. Äthylbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylendichlorid, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan, 1,1,1-Trichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan, 1.1,2-Trichloräthylen, 1,1,22-Te-
    ο trachloräthan und Butylacetat umfassenden Gruppe löst
    b) die erhaltende Lösung durch eine mit basischem Aluminiumoxid gepackte Säule führt, und
    c) reines 19-Norandrost-4-en-3,17-dion oder 19-Norethisteron aus der mit dem Aluminiumoxid behandelten Lösung kristallisiert, wozu man als Kristallisationslösungsmittel mindestens einen Vertreter der Benzol, Toluol, Xylol, Äthylbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylendichlorid, 1,2-Dichloräthan, 1,1-Dichloräthan, 1,1,1-Trichloräthan, 1.1,2-Trichloräthan, 1,1,2-TrichIoräthylen, 1.1,Z2-Tetrachloräthan. Ketone mit 3—10 Kohlenstoffatomen, Alkohole mit 1 — 10 Kohlenstoffatomen up<L aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5—10 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe verwendet, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) ein basisches Aluminiumoxid einsetzt, das mehr als 0,2% Natriumoxid enthält und bei einer Temperatur von mehr als 400° C calciniert worden ist
DE2754292A 1976-12-07 1977-12-06 Verfahren zur Reinigung von rohem Norandrost-4-en-3,17-dion oder rohem 19-Norethisteron Expired DE2754292C2 (de)

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