DE1096900B

DE1096900B - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Steoridverbindungen

Info

Publication number: DE1096900B
Application number: DEA31141A
Authority: DE
Inventors: Sidney Fox; Mitchell Stanley Blicharz; Victor Emil Origoni
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1958-01-21
Filing date: 1959-01-16
Publication date: 1961-01-12

Description

Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steoridverbindungen Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregnadienverbindungen. Sie betrifft insbesondere die Erzielung einer verbesserten Ausbeute durch selektive Freisetzung des Produkts aus einer Selenzwischenv erbindung.
Die Herstellung von in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroidverbindungen aus den entsprechenden in 4-Stellung ungesättigten Verbindungen ist in der Literatur beschrieben. So ist beispielsweise von Ringold und Mitarbeiter (J. Org. Chem., Bd. 21, 1956, S. 239 bis 240) die Verwendung von Selendioxyd bei der Herstellung von 1,4-Androstadien-17ß-ol-3-on aus Testosteron angegeben.
Florey und Restivo (J. Org. Chem., Bd.22, 1957, S. 406 bis 409) haben die Selenderivate von in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketonen beschrieben, die bei der Umsetzung von in 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketonen mit Selendioxyd gebildet werden. Bei der Nacharbeitung der Arbeit von Ringold und Mitarbeiter erhielten die genannten Autoren durch chromatographische Trennung der Produkte eine Ausbeute von 12 °/o der in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroidverbindung und von 60/, der in 1- und 4-Stellung ungesättigten Selenoverbindung. Bei der chromatographischen Aufarbeitung der Mutterlauge der oben angegebenen Umsetzung wurden keine weiteren Mengen der in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroidverbindung erhalten.
In der genannten Literaturstelle haben Florey und Restivo einen Versuch beschrieben, aus dem sich ergibt, daß das Selenderivat sich nicht aus dem in 1- und 4-Stellung ungesättigten Produkt bildet. Dieser Umstand läßt darauf schließen, daß die Selenv erbindung ein Zwischenprodukt bei der Ausbildung der 1,4-Dienstruktur darstellt. Diese Vermutung erfährt eine weitere Stütze durch eine Veröffentlichung eines japanischen Wissenschaftlers, Miki, in J. Pharm. Soc. Japan, Bd.75, 1955, S.403. Miki isolierte eine Monoselenverbindung (auf dem verwandten Gebiet der Santoninchemie) und erhielt bei der Pyrolyse eine 30 bis 40°/oige Ausbeute an Dienon.
Aus der Literaturstelle Helv. Chim. Acta, Bd. 39, 1956, S. 734 ff., besonders S. 739, Abs. 2, ist bekannt, daß man das Rohprodukt der Selendioxyddehydrierung zur Reinigung mit Ammoniumsulfidlösung als »entselenierendem<c Mittel nachbehandeln kann. Dieses Verfahren liefert aber nur eine 21 °/oige Gesamtausbeute und kein sehr reines Produkt. Demgegenüber liefert das nachfolgend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren unerwartet eine wesentlich bessere Gesamtausbeute und ein sehr reines Produkt.
Die Erfindung betrifft nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroidverbindungen, durch Dehydrierung mit Selendioxyd, wobei die ungesättigte Steroidverbindung, nachdem man das nach der Dehydrierung noch vorhandene restliche Selen entfernt hat, mit teilweise entaktiviertem Raneynickel in Berührung gebracht wird.
Es hat sich gezeigt, daß die Selendioxydoxydation von in 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketonen unter besonders günstigen Bedingungen zu Ausbeuten von 50 bis 70 °/o des gewünschten in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons führt. Dies wird dadurch erreicht, daß das Reaktionsprodukt mit einem besonders behandelten Raneynickelliatalysator umgesetzt wird. Bei dieser Arbeitsweise werden nicht nur erhöhte Ausbeuten erzielt, sondern auch Produkte, die weniger hinterbleibendes Selen enthalten als die nicht mit Nickel behandelten.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkanoylrest, R' Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkanoyloxygruppe und X-X' einen dreiwertigen Äthylenrest folgender Formeln bedeutet. . Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die 4-Pregnenverbindung mit Selendioxyd umgesetzt und anschließend die Selenzwischenverbindung in die gewünschte 1,4-Pregnadienverbindung übergeführt. Die in 1- und 4-Stellung ungesättigte Verbindung wird in der Regel durch chromatographische Trennung isoliert und enthält noch verhältnismäßig viel Selen, wie weiter unten gezeigt werden soll.
Es wurde gefunden, daß durch Verwendung von mit Essigsäure behandeltem Raneynickelkatalysator ein Produkt in hohen Ausbeuten erhalten wird, das einen niedrigen Selengehalt aufweist.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es sich sehr gut für die Anwendung in technischem Maßstab eignet, da dabei eine chromatographische Isolierung nicht erforderlich ist. Die Umsetzung zeit dem teilweise entaktivierten Raneynickel wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt, läuft jedoch bei jeder Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C ab. Die Umsetzung ist in einem Zeitraum von 30 Minuten bis zu mehreren Stunden beendet.
Das Raneynickel wird vor seiner Verwendung mit Säure behandelt, da dadurch eine bessere Kontrolle über das Verfahren erreicht wird als mit nicht mit Säure behandeltem Nickel. Bei Verwendung von unbehandeltem Raneynickel, dessen Aktivität nicht vermindert ist, besteht die Gefahr einer Reduktion der Doppelbindungen in 1- und 4-Stellung. Besonders gute Ergebnisse werden mit einem teilweise entaktivierten Raneynickel erzielt, das durch Vermischen von 1 Teil Raneynickel mit 5 Volumina verdünnter Essigsäure (5 bis 400/,) und Stehenlassen des Gemisches während 10 Minuten bis zu mehreren Stunden erhalten wird. Danach wird die Essigsäure entfernt und das Raneynickel zweimal mit Wasser und schließlich zweimal mit Alkohol gewaschen. Je Teil Steroid werden 1 bis 5 Teile des teilweise entaktivierten Raneynickels verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern. das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Selendioxydbehandlung ohne Verwendung von Raneynickel Durch eine Lösung von 1 g 9a-Fluor-4-pregnen-11ß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat in200 ml tert.-Butanol wird Stickstoff geleitet. Dann gibt man ein Gemisch aus 1,1 g Selendioxyd und 0,5 ml Wasser zu. Das so erhaltene Gemisch wird bei 81°C 87 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 30°C abgekühlt und filtriert. Der Selenrückstand wird zeit tert: Butanol gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der 1,6 g wiegende Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit 10 ml Wasser, 10 ml verdünntem Kaliumbicarbonat und schließlich mit 10 ml Wasser gewaschen. Danach läßt man sie 4 Stunden stehen und filtriert, um etwa ausgefallenes rotes Selen zu entfernen. Nach Behandlung des Filtrats mit Aktivkohle und Trocknen gibt man 5 ml Wasser und 3 g Ionenaustauscher (bekannt unter dem Handelsnamen IR 4B-Harz) zu und rührt 1.0 Minuten. Nach dem Abfiltrieren werden die Phasen getrennt, und die Methylenchloridschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne erhält man 1,2 g eines Rückstands, der in 5 ml der mobilen Phase und 5 ml der stationären Phase gelöst, mit 10 g Diatomeenerde vermischt und auf eine Säule aufgebracht wird .(die Bereitung der Säule ist weiter unten beschrieben), die anschließend mit der mobilen Phase eluiert wird. Insgesamt werden 22 Fraktionen von je 40 ml. aufgefangen. Die papierchromatographische Analyse läßt die Gegenwart von 9a-Fluor-1,4-pregnadien-11ß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat in den Fraktionen 9 bis 22 erkennen. Diese Fraktionen werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Aktivkohle bei 40°C behandelt und abfiltriert. Der beim Eindampfen des Fil- -trats zur Trockne erhaltene Rückstand wird in 5 ml Toluol gelöst und mit 1 bis 2 Tropfen Essigsäureäthylester versetzt, wonach sich Kristalle bilden. Nach Stehenlassen werden die Kristalle mit kaltem Toluol gewaschen und aus Essigsäureäthylester mit Petroläther zur Kristallisation gebracht. Es werden zwei Ausbeuten erhalten, für die die folgenden Daten ermittelt wurden:

Erste Zweite

Ausbeute Ausbeute

Gewicht nach einmaligem Um-

kristallisieren (mg) ....... 166 111

Ausbeute (°/o) ............. 16,6 11,1

Infrarotspektrum .......... gut gut

1,4-Dien 1,4-Dien

@maz (Ei @m ) ............... 12800 14030

Polarographische Prüfung (O/o) 106,0 100,1

Chromatogramm ........... homogenes homogenes

1,4-Dien 1,4-Dien

Optische Drehung

(0,507 in CHCls) ........ +l9,7 +l8,7

' Schmelzpunkt ('C) ........ 151 bis 220 158 bis 214

Selengehalt (Teile/Million) . . 1400 3200

Bereitung der Säule 667 ml Chloroform, 400 ml Petroläther (Siedebereich 90 bis 100°C) und 133 ml Äthylenglykol werden vermischt. Nach der Equilibrierung bilden sich zwei Phasen: die obere mobile Phase und die untere stationäre Phase. 83 ml der stationären Phase werden mit 170 g Diatomeenerde vermischt und in eine Säule von 4,5 cm Durchmesser gefüllt. Beispiel 2 Durch eine Lösung von 25,0 g 9a-Fluor-4-pregnen-11ß,16a,17a,21 - tetraol - 3,20 - dion -16a,21- diacetat in 2100 ml tert.-Butanol wird Stickstoff geleitet. Danach gibt man eine Lösung von 27,5 g Selendioxyd in 25 ml Wasser zu und erhitzt das Gemisch 50 Stunden zum Sieden unter Rückfluß (81'C). Nach dem Abkühlen auf 25°C wird vom schwarzen Selenrückstand abfiltriert, der mit tert.-Butanol gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Chloroform -aufgenommen und durch Filtrieren vom Unlöslichen befreit. Die Chloroformlösung wird mit 200 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich dreimal mit je 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Methanol gelöst. Fünf aliquote Anteile von jeweils 50 ml werden mit teilweise entaktiviertem Raneynickelkatalysator folgendermaßen behandelt a), b) Beide Anteile werden mit jeweils 5 ml teilweise entaktiviertem Raneynickel2 Stunden aufgeschlämmt. c) 1stündiges Aufschlämmen mit 5 ml teilweise entaktiviertem Raneynickel, Abfiltrieren und Wiederholen der Behandlung.

d) 1 stündiges Aufschlämmen mit 5 ml aktivem Raneynickelkatalysator, Abfiltrieren vom Katalysator und 1stündige Behandlung des Filtrats mit teilweise entaktiviertem Raneynickel.
e) 2stündiges Aufschlämmen mit 25 ml teilweise entaktiviertem Raneynickel.

Der verbrauchte Katalysator wird abfiltriert, und die Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die einzelnen Rückstände werden in je 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösungen werden mit 50 ml 0,25°/oiger Essigsäure und 50 ml gesättigter wäßriger N atriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrockneten Chloroformlösungen von a), c), d) und e) werden auf dem Dampfbad bis auf 5 ml eingedampft und 1 bis 2 Tage zur Kristallisation stehengelassen. Der aliquote Anteil b) wird zur Trockne eingedampft und nach der oben beschriebenen Arbeitsweise durch eine Verteilungssäule geleitet. Die Produkte werden durch Filtrieren gewonnen und mit Chloroform gewaschen. Es werden die folgenden Ergebnisse erhalten

a)*) b) (Verteilungssäule) c) d) e)

Fraktionen Fraktionen Fraktionen

13 bis 16 I 17 bis 20 I 21 bis 24

Gewicht des Produkts (g) .... 1,473 1,041 I 1,045 0,061 2,673 2,054 2,559

Ausbeute (°/o) .............. 29,5 20,8 20,9 1,1 53,4 41,1 51,5

Polarographische Prüfung (°/o) 100,5 91,6 92,8 93,7 90,2 65,5

Infrarotspektrum........... gut gut gut i gut gut gut unrein

1,4-Dien 1,4-Dien+ I 1,4-Dien+ ; 1,4-Dien 1,4-Dien + 1,4-Dien 1,4-Dien

CHC13 I CHC13 CHC13

Solvat Solvat Solvat

hmax (E i'@m) ................ 14445 13100 I 13800 14000 13345 14367 9954

Optische Drehung ......... -)--29,2 -r-19,2 -j-19,8 1-j-17,2 -j-20,0 r20,8 -j-21,2

Tetrazoliumblau-Probe (°,/a) . . 109,2 89,9 102,5 103,7 109,4 92,6

Chromatogramm ........... homogenes homogenes homogenes homogenes homogenes homogenes 4-En-

1,4-Dien 1,4-Dien 1,4-Dien 1,4-Dien 1,4-Dien 1,4-Dien 1,4-Dien -E-

unbe-

kannte

Substanz

Schmelzpunkt ('C) ......... 160 bis 211 152 bis 189 150 bis 185 180 bis 226 145 bis 199 157 bis 218 132 bis 185

Selengehalt (Teile/Million) ... 250 bis 400 40 20 250 bis 400 300 90 20

*) Ohne zusätzliche Nickelbehandlung bildet sich bei dem Versuch, eine zweite Ausbeute zu isolieren, eine Schmiere. Bei der

Behandlung der Mutterlauge von »a)« (dieser aliquote Anteil ist einmal mit einem Teelöffel teilweise entaktiviertem Nickel behandelt

worden) mit einem weiteren Teelöffel teilweise entaktiviertem Raneynickel wird eine zusätzliche Menge des Produkts erhalten.

Gewicht der zweiten Ausbeute (g) 1,28; Ausbeute in Gewichtsprozent 25,6; polarographische Prüfung (0/a), 77,5; Infrarotspektrum

gut, 1,4-Dien -E- CHC13; A", (E;'@",) 12500; optische Drehung -[- 16,2; Chromatogramm 1,4-Dien + Flecken am Ausgangspunkt;

Tetrazoliumblauprobe (°/o), 94,4.

Beispiel 3 20 g 9a-Fluor-4-pregnen-11ß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise 63 Stunden oxydiert. Ein aliquoter Anteil der Methylalkohollösung, der 10 g der eingesetzten 4-Pregnenverbindung äquivalent ist, wird, wie unter c) des Beispiels 2 beschrieben, mit Raneynickelkatalysator behandelt. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 700 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, 100 ml 1 °/oiger Essigsäure und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann teilt man in die aliquoten Anteile a) und b), die jeweils 5,0 g des eingesetzten 4-Pregnenderivats äquivalent sind. Der aliquote Anteil a) wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und mit Essigsäureanhydrid in Pyridin erneut acetyliert. Das gebildete 9a-Fluor-1,4-pregnadien-11ß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat wird wie im Beispie12 aus Chloroform isoliert. Der aliquote Anteil b) wird auf dem Dampfbad auf 7 ml eingeengt. Man läßt 48 Stunden zur Kristallisation stehen, filtriert und wäscht die erhaltenen Kristalle mit Chloroform. Danach wird unter vermindertem Druck bei 80°C 16 Stunden getrocknet. In der folgenden Tabelle werden die erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben.

1 a) I b)

Gewicht des Produkts (g) .. 2,38 2,91

Ausbeute ("/o) ............. 47,6 58,2

Polarographische Prüfung (%) 84,4 99,8

Infrarotspektrum .......... gut gut

1,4-Dien 1,4-Dien

C H C13 -f- C H Ci3

ax Ei°# 'I°') ................ 12950 13690

Optische Drehung ......... +l7,3 -f- 19,2

Tetrazoliumblauprobe (°/o) .. 93,4 102,8

Chromatogramm ........... homogenes 1,4-Dien

1,4-Dien -j- Flecken

am Aus-

gangspunkt

Schmelzpunkt (°C) ........ 145 bis 195 145 bis 195

Selengehalt (Teile/Million) .. 100 700

Beispiel 4 25,0 g 9a-Fluor-4-pregnen-11ß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise 64 Stunden oxydiert. Ein. 15 g des eingesetzten 4-Pregnenderivats äquivalenter Anteil der Methylalkohollösung wird, wie unter c) des Beispiels 2 beschrieben, mit teilweise erstaktiviertem Raneynickelkatalysator behandelt und bis zur Erzielung von Kristallen aufgearbeitet. Erste Ausbeute:

Gewicht des Produkts (g) ................ 8,07

Ausbeute (%) ........................... 53,7

Polarographische Prüfung (°%) ............ 85

Tetrazoliumblauprobe (°/o) ................ 93,2

Infrarotspektrum ......... schwaches, aliphatisches

CH, (+ CHC13)

E°'°' . 13300

Optische Drehung ..................... +l9,1

Chromatogramm ............. 1,4-Dien + Flecken

am Ausgangspunkt

Schmelzpunkt (° C) ................ 149,0 bis 180

Selengehalt (Teile/Million) ................ 240

Durch weiteres Einengen der Mutterlauge und Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird eine zweite Ausbeute erhalten

Gewicht der zweiten Ausbeute (g) ......... 1,91

Ausbeute (°/o) ............................ 12,7

Polarographische Prüfung (°/o) ............ 73,4

Tetrazoliumblauprobe (°%) ................ 98;8

Infrarotspektrum .... 1,4-Dien Maximum ist schwach

(-I,- C H C13)

? (E"°') .............................12 400

#max z @m

Optische Drehung ............ . . . . . . . . . . . +l6,7

Chromatogramm ........ 1-,4-Dien + sehr schwacher

Flecken am Ausgangspunkt

Schmelzpunkt ('C) .................. 140 bis 180

Selengehalt (Teile/Million) ............... 320

Das Gesamtgewicht an 9a-Fluor-1,4-pregnadien-11ß,16a,17a,21-tetrao13,20-dion-16a,21-diacetat beträgt 9,98 g, was einer Ausbeute von 66,40/, entspricht.

Beispiel 5 10 g 9a-Fluorhydrocortisonacetat werden. nach der im Beispiel 3, b) beschriebenen Arbeitsweise in 1(2)-Dehydro-9u-fluorhydrocortisonacetat übergeführt. Die Chloroformlösung des nach der Nickelbehandlung erhaltenen Rückstands wird zur Trockne eingedampft. Man nimmt in 150 ml. Methanol auf und erhält durch Zugabe von 225 ml warmem Wasser und Stehenlassen über Nacht ein kristallines Produkt. Es wird mit kaltem Methanol gewaschen und 6 Stunden bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet.

Erste Zweite

Ausbeute

Gewicht des Produkts (g) . 4,80 0,56

Ausbeute (°/a) ............. 48,0 5,6

Polarographische Prüfung (%) 93,5 99,7

Infrarotspektrum .......... gut1,4-Dien gut1,4-Dien

Am" (Ei1@m) ................ 13680 13800

Optische Drehung ......... +85- -f- 88,5°

Chromatogramm ........... 1,4-Dien 1,4-Dien

4-En + 4-En

Schmelzpunkt ('C) ......... 227,2 bis 233,8 bis

238,5 237,5

Selengehalt (Teile/Million) .. 250 bis 400 250 bis 400

Beispiel 6 Zu einer Lösung von 5 g 4-Pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-16a,21-diacetat in 500 ml tert-Butanol gibt man 5 g Selendioxyd in 5 ccm Wasse,. Man leitet Stickstoff hindurch und erhitzt 68 Stunden zum Sieden unter RückfluB (80 bis 82°C). Nach Abfiltrieren vom Selen wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml Chloroform. gelöst. Die anorganischen Selensalze werden abfiltriert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit je 75 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Man erhält 6,25 g rohe Substanz, die in 100 ml Methanol gelöst, auf 60°C erwärmt und mit etwa 7 g teilweise erstaktiviertem Raneynickel (Äthanolaufschlämmung) versetzt werden. Nach 20minutigem Aufschlämmen bei 60°C wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird zweimal mit je 50 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen zur Trockne erhält man 5,06 g Rohprodukt. Man löst m 25 ml Toluol, gibt 200 ml Äther zu und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird in 15 ml Toluol gelöst. .Zu der -erwärmten Lösung gibt man 4 ml Petroläther, um das Endprodukt zur Kristallisation zu bringen. Man erhält 1,15 g1,4-Pregnadien-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-16a,21-diacetat.

Erste Zweite

Ausbeute Ausbeute

Gewicht des Produkts (g) . . 1,15 2,9

Ausbeute (°%o) ............. 23 58,0

Infrarotspektrum .......... gut1,4-Dien

21,11 (Ei °m) ................ 14080

Optische Drehung ......... +89,4

Chromatogramm ........... 1,4-Dien 1,4-Dien

Schmelzpunkt ('C) ......... 205 bis 208 202 bis 206

Analyse: C"Hso0s-

Berechnet ... C 65,4 H 6,59, O-Acetyl 18,74;

gefunden ... C 65,71, H 7,09, O-Acetyl 18,25.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroidverbindungen durch Dehydrierung mit Selendioxyd, dadurch gekennzeichnet, daB man die ungesättigte Steroidverbindung nach Entfernung des restlichen von der Dehydrierung hinterbliebenen Selens mit teilweise entaktiviertem Raneynickel in Berührung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung zur Freisetzung der 16a- und/Oder 21-ständigen Hydroxylgruppe verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man ein in 4-Stellung ungesättigtes Steroid-3-1,eton, insbesondere ein solches der allzemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkanovlrest, R' Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe und - X - X' = eine dreiwertige Äthylengruppe der Formeln bedeutet, als Ausgangsstoff verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daB man ein 9a-Halogen-4-pregnen-11ß, 16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-dialkanoat mit niederen Alkanoylgruppen, insbesondere 9a-Fluor-4 - pregnen -11ß,16a,17a,21- tetraol - 3,30 - dion -16a-, 21-diacetat, als Ausgangsstoff verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daB man das entaktivierte Raneynickel durch Behandlung von etwa 1 Teil Raneynickel mit etwa 5 Volumina verdünnter Essigsäure (5 bis 40 0%o) gewinnt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daB man das Raneynickel mit der Essigsäure 10 Minuten bis mehrere Stunden in Berührung läBt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daB man je Teil der Steroidverbindung etwa 1 bis 5 Teile entaktiviertes Raneynickel verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daB man das entaktivierte Raneynickel während einer Zeit von etwa 30 Minuten bis mehreren Stunden mit der ungesättigten Steroidverbindung in Berührung hält. B.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daB man die Behandlung bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man ein mit einer schwachen Säure, insbesondere Essigsäure, behandeltes Raneynickel verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften Helv. Chim. Act., 39, S. 734 ff. (1956).