Verfahren zur Herstellung von 41#4-3-Ketosteroiden Bei Untersuchungen der antirheumatischen Wirk samkeit, der Wirkungen auf den Stoffwechsel und der hormonalen Eigenschaften von synthetischen Steroiden der d1.4 - 3 - Ketosteroidreihe, z. B. von 11f,17a,21-Trihydroxypregnadien-1,4-dion-3,20 und von 17a,21-Dihydroxypregnadien-1,4-trion-3,11,20, haben Joseph J. Bunim, Mauris M. Pechet und Al fred J. Bollet festgestellt, dass diese Steroide eine be merkenswerte Wirksamkeit aufweisen.
Die Resultate dieser Untersuchungen sind im Journal of the Ame- rican Medical Association, Band 157, Seiten 311 bis 318 (1955) in ausführlicher Weise mitgeteilt. Die Wirksamkeit dieser d1,4-3-Ketosteroide ist mehrmals stärker als diejenige von Cortison, Hydrocortison und ähnlichen Steroiden.
Es wird angenommen, dass diese erhöhte Wirksamkeit auf die durch die 1,4-Doppelbindungen und die 3-Ketogruppe gekenn zeichnete Struktur zurückzuführen ist.
Es sind verschiedene Verfahren für die Synthese solcher 41.4_3-Ketosteroide bekannt. Diese Ver fahren lassen sich in zwei Gruppen einteilen: 1. Verfahren zur Dehydrierung von 44-3-Keto- steroiden auf biochemischem Wege und 2. Verfahren zum Abspalten von Bromwasser stoff aus 2,4-Dibrom-3-ketosteroiden auf chemischem Wege.
In neuerer Zeit wurde von drei Forschergruppen unabhängig voneinander, jedoch fast gleichzeitig, eine neue Gruppe von Verfahren zur Synthese von ._11,4-3-Ketosteroiden mitgeteilt. Diese neueren Ver fahren beruhen auf der Dehydrierung von 44-3-Keto- steroiden mittels Selendioxyd oder seleniger Säure (A. Wettstein et a1, Helvetica Chimica Acta, 39, 734 [1956], D.
A. Van Dorp et a1, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 75, 475 [1956] und T. Miki et a1, Pharmaceutical Bulletin [Japan] 4, 421 [1956]).
Es wurde nun gefunden, dass- man d1>4-3-Keto- steroide auf einem andern Wege, der von den oben beschriebenen Verfahren verschieden ist, herstellen kann, nämlich indem man Verbindungen der Cyclo- pentanpolyhydrophenanthrenreihe, die eine d4-3- Ketosteroid- oder 3-Ketosteroidstruktur aufweisen, mittels Dibenzoyloxyselenoxyd dehydriert.
Erstmals haben Friedrich Nedel und Joachim Kleinwächter in Die Naturwissenschaften , 42, 577 (1955) über die Verwendbarkeit des Dibenzoyloxy- selenoxyds als spezifisches Reagens für die Di- benzoyloxylierung von einer Ketogruppe benachbar ten aktiven Methylgruppen in gewissen Verbindungen berichtet. Dem Dibenzoyloxyselenoxyd kommt die folgende Formel zu:
EMI0001.0070
Bisher wurde dieses Reagens noch nie als De hydrierungsmittel für Steroide vorgeschlagen.
Die Einführung einer Doppelbindung zwischen den Stel lungen 1 und 2 von 3-Ketosteroiden mittels Di- benzoyloxyselenoxyd stellt somit eine neue Methode dar. Dieses Reagens kann z. B. durch Schmelzen von Benzoesäureanhydrid in Gegenwart von Selen dioxyd hergestellt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von d1.4-3-Ketosteroiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Cyclopentanpolyhydrophenanthren- reihe, die eine 44-3-Ketosteroid- oder 3-Ketosteroid- struktur aufweist, mittels Dibenzoyloxyselenoxyd de hydriert.
Als Ausgangsmaterial für die Durchführung des vorliegenden Verfahrens kann jedes Steroid, das in 3-Stellung eine Ketogruppe aufweist und zwischen den Stellungen 1 und 2 eine gesättigte Bindung be sitzt, verwendet werden. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroide können überdies in den Ringen B, C und D verschiedene Substituenten tragen. So kann man beispielsweise Steroidhormone, Steroid- sapogenine, Steroidalkaloide sowie deren Derivate verwenden.
Die Behandlung des Ausgangsmaterials mit dem Dehydrierungsmittel kann durch Erwärmen in Ge genwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel sind beispielsweise nie dere Fettsäuren, niedere aliphatische Alkohole, Äther, Ester und andere organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendbar. Die Dehy- drierungsreaktion wird zweckmässigerweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann somit je nach der Art des verwendeten Lösungsmittels innerhalb weiter Grenzen schwanken.
Es wird je doch zweckmässigerweise eine Temperatur eingestellt, bei welcher die Reaktion vollständig zu Ende geht. Gegebenenfalls kann man die Reaktion in einem ge schlossenen Gefäss durchführen, um die Reaktions temperatur über den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu erhöhen. Es ist zweckmässig, die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durch zuführen.
Zur Isolierung und Reinigung des Reaktions produktes kann man das Reaktionsgemisch mit Säuren oder Alkalien waschen und das Produkt den für die Reinigung von Steroiden üblicherweise ange wendeten Behandlungen, z. B. der chromatographi- schen Adsorption an ein zweckentsprechendes Ad sorptionsmittel und der Umkristallisierung in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel, unterwerfen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen Produkte besitzen je nach den verwende ten Ausgangsmaterialien wertvolle therapeutische Eigenschaften. Diejenigen Produkte, die an sich therapeutisch nicht wirksam sind, lassen sich nach bekannten Methoden in therapeutisch wirksame Ver bindungen überführen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen nicht korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> Ein Gemisch von 1,0 g d4-Pregnen-diol-(17a,21)- dion-(3,20)-21-acetat, 20 cm?, tert. Butanol und 1,0 g Dibenzoyloxyselenoxyd wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch zur Abtren nung des Selens filtriert wird.
Nach Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand in Essigsäure-äthyl- ester gelöst und die Lösung nacheinander mit einer wässrigen Nairiumcarbonatlösung und Wasser ge waschen. Nach dem Trocknen und Behandeln mit aktivierter Kohle wird die Lösung eingeengt.
Man erhält auf diese Weise bei 220-222 C schmelzende Kristalle des 21-Acetats des d1,4-Pregnadien-diol- (17a,21)-dion-(3,20). Der Smp. stimmt mit dem in Helv. Chim. Acta 38, 835 (1955) angegebenen Schmelzpunkt gut überein. Das IR-Spektrum des Produktes weist die für J1,4-3-Ketosteroide charak teristischen Absorptionsbänder bei 6,03, 6,19 und <I>6,24</I> ,u auf.
<I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch von 1,0 g J4-Pregnen-diol-(17a,21)- trion-(3,11,20)-21-acetat (Cortisonacetat), 15 cm3 tert. Butanol und 1,0 g Dibenzoyloxyselenoxyd wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit während 12 Stun den unter Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktions gemisch zur Entfernung des Selens filtriert wird. Nach Eindampfen wird der Rückstand in Athylessig- ester gelöst.
Die erhaltene Lösung wird zuerst mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Behan deln mit aktivierter Kohle wird die Lösung ein geengt, wodurch Kristalle erhalten werden. Das Roh produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Man er hält auf diese Weise das bei 228-230 C schmel zende 21-Acetat des J1,4-Pregnadien-diol-(17a,21)- trion-(3,11,20) (Predonisonacetat). Die physikali schen Konstanten und das IR-Spektrum des erhal tenen Produktes stimmen mit den in der Literatur angegebenen, entsprechenden Daten gut überein.
<I>Beispiel 3</I> Das 21-Acetat des Pregnen-(4)-triol-(1113,17a,21)- dion-(3,20) (Cortisolacetat) wird in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise mit Dibenzoyloxyselenoxyd behandelt.
Man erhält auf diese Weise das bei 235 bis 238 C schmelzende 21-Acetat des J1.4-Pregnen- triol-(11ss,17a,21)-dion-(3,20) (Predonisolonacetat). <I>Beispiel 4</I> Ein Gemisch von 1,0 g Dihydrocortisonacetat, 20 cm3 tert. Butanol und 1,5g Dibenzoyloxyselen- oxyd wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit während 12 Stunden zum Sieden erhitzt, worauf das Reak tionsgemisch zur Entfernung des Selens filtriert wird.
Das Filtrat wird eingedampft, worauf der Rückstand in Äthylessigester gelöst wird. Nach dem Waschen mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser wird die Lösung getrocknet und mit aktivierter Kohle behandelt.
Das Papierchromato- gramm eines Tropfens der Lösung in Äthylessigester zeigt eindeutig das Vorhandensein des Predonison- acetats. Der Rest der Lösung wird der Chromato- graphie auf Aluminiumoxyd unterworfen. Man er hält auf diese Weise das bei 228-230 C schmel zende Predonisonacetat.
<I>Beispiel S</I> Pregnen-(4)-ol-(17a)-dion-(3,20) wird in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise mit Dibenzoyloxy- selenoxyd behandelt. Man erhält auf diese Weise farblose Prismen des J1.4-Pregnadien-ol-(17a)-dion- (3,20) vom Smp. 240-242 C,
EMI0002.0105
<I>Beispiel 6</I> Eine Suspension von 10 g J4-Pregnen-17a,19,21- triol-3,20-dion-19,
21-diacetat in 100 cm3 tertiärem Amylalkohol wird mit 9 g Dibenzoyloxyselenoxyd während 4 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss zum Sieden erhitzt, worauf man 9 g Dibenzoyloxyselen- oxyd erneut zugibt und das Gemisch während wei teren 4 Stunden unter ähnlichen Bedingungen wie die obigen zum Sieden erhitzt. Hierauf entfernt man das Selen und dampft alsdann das Filtrat unter ver mindertem Druck ein, um das Lösungsmittel zu ent fernen.
Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und diese Lösung hierauf mit einer wässrigen Na- triumcarbonatlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung eingeengt, wobei man 7 g von nadelförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt l75 C erhält. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus einer Mi schung von Äther und Äthylacetat erhält man das reine Produkt, nämlich J1.4-Pregnadien-17a,19,21- triol-3,20-dion-19,21-diacetat vom Smp. 179-181 C,
EMI0003.0021
<I>Beispiel 7</I> Ein Gemisch von 1,0 g J4-Pregnen-llss,17a,21- triol-3,20-dion-21-acetat (Cortisolacetat),
20 cm3 tert. Amylalkohol und 1,0 g Dibenzoyloxyselenoxyd wird während 12 Stunden unter Feuchtigkeits- ausschluss unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Selen abtrennt. Nach dem Einengen des Filtrates wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung des Rückstandes wird mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen.
Nach der Behandlung mit aktivierter Tierkohle wird die Lösung eingeengt, wo bei man J1,4 Pregnadien-llss,17a,21-triol-3,20-dion- 21-acetat (Prednisolon-acetat) vom Smp. 234-238 C erhält. Schmilzt man dieses Produkt zusammen mit einer authentischen Probe davon, so kann keine Schmelzpunktserniedrigung festgestellt werden.
<I>Beispiel 8</I> Ein Gemisch von 1,0 g J4-Pregnen-17a,21-diol- 3,20-dion, 20 cm?, trockenem Benzol und 1,0 g Di- benzoyloxyselenoxyd wird unter Feuchtigkeitsaus schluss während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des Selens wird die Lösung konzen triert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid auf gelöst und diese Lösung mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und hierauf mit Wasser ge waschen.
Unterwirft man diese Lösung der Chroma- tographie auf Magnesiumsilikat, so erhält man aus dem Eluat unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 4:1) Kristalle von J1.4_pregnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-21-acetat. Dieses Produkt schmilzt bei 220-222 C. Durch gemeinsames Zusammenschmel zen dieses Produktes mit einer authentischen Probe wird keine Schmelzpunktserniedrigung festgestellt.
<I>Beispiel 9</I> Eine Mischung von 500 mg 44-Androsten-19-ol- 3,17-dion-19-benzoat mit 10 cm3 tert. Amylalkohol und<B>1500</B> mg Dibenzoyloxyselenoxyd wurde 3 Stun den zum Kochen erhitzt. Dann wurde das Selen durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit ver dünntem wässrigem Natriumhydroxyd ausgewaschen.
Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels verblei bende Rohprodukt wurde durch chromatographische Absorption an Aluminiumoxyd isoliert, wobei 41.4- Androstadien-19-ol-3,17-dion-19-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160 C erhalten wurde.
EMI0003.0081
@, <SEP> mH-c2"-()H <SEP> 230 <SEP> <I>m@ <SEP> t( <SEP> E</I>21<B>000),</B>
<tb> 298 <SEP> my, <SEP> 300 <SEP> mu <SEP> (Phenol),
<tb> Am $-c- n <SEP> 280 <SEP> mi(Benzoesäure),
<tb> <B>1</B> <SEP> .B@ <SEP> ,u: <SEP> 5,81 <SEP> (17-Keton), <SEP> 6,00 <SEP> (3-Keton),
<tb> 6,15, <SEP> 6,25 <SEP> (d1.4),
<tb> 11,24 <SEP> (J1.4-3-Keton).