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Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-1,4-pregnadienverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-1,4-pregnadienen,
die neue Verbindungen darstellen.
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In der USA.-Patentschrift 2 789 118 ist die Herstellung von 1,4-Pregnadienverbindungen
beschrieben, die eine hohe Aktivität besitzen, ohne die unerwünschte Natriumretention
im System zu verursachen. Es wurde nun gefunden, daß man ähnliche Wirkungen ohne
Nebenwirkungen mit Verbindungen erzielen kann, die eine 2-ständige Methylgruppe
aufweisen und in 9-Stellung halogenfrei sind.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen 2-Methyl-1,4-pregnadienverbindungen
können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben
| werden: C H2 O R |
| C=O |
| CH3 i _____0H |
| \,/\.._........ O R |
| X |
| CH, |
| CH3 !-\/\/- |
| I |
in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkanoylrest und X die zweiwertige Gruppe
= C H O H oder = C O bedeuten.
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Die Verbindungen der angegebenen Formel sind kristalline Festsubstanzen,
die in den üblichen organischen Lösungsmitteln etwas löslich und in Wasser praktisch
unlöslich sind.
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Die 2-Methyl-1,4-pregnadienverbindungen der allgemeinen Formel I werden
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Umsetzung einer 2a-Methyl-4-pregnenverbindung
der allgemeinen Formel
in der R und R' niedere Alkanoylreste bedeuten, mit Selendioxyd nach bekannten Methoden
und gegebenenfalls Ersatz der Reste R und R' durch Wasserstoff hergestellt. Die
Umsetzung wird gewöhnlich in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt.
Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart einer geringen Menge Säure, da sie die Reaktion
beschleunigt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis
100°C durchgeführt und ist nach 10 bis 48 Stunden praktisch vollständig. Sie kann
durch folgende Gleichung wiedergegeben werden.
In diesen Formeln haben R und X die oben angegebenen Bedeutungen.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen
weisen glucocorticoide Aktivität auf und eignen sich als entzündungshemmende Mittel
bei Arthritis und Haut- und Augenerkrankungen. Sie eignen sich ferner für die Behandlung
von Asthma, Verbrennungen oder Schleimbeutelentzündungen. In Mischung mit Verdünnungsmitteln
oder Trägern kann man sie zu Tabletten, Pillen, Kapseln und Pulvern verarbeiten
und als solche verwenden. Man kann sie auch als Suspension oder Lösung parenteral
oder als Salben oder Cremes u. dgl. örtlich anwenden.
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Aus der Literaturstelle Helv. Chim. Acta, Bd. 39, 1956, S. 734 ff.,
ist das Verfahren zur Einführung einer l(2)-ständigen Doppelbindung in ein Steroidmolekül
bekannt. Die so hergestellten, in der erwähnten Literaturstelle beschriebenen Verbindungen
zeigen jedoch nicht die überlegene Wirkungsweise der erfindungsgemäß hergestellten
Substanzen.
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In der deutschen Auslegeschrift 1033 119 wird das Verfahren
der Dehydrierung mit Selendioxyd bei Steroiden angewandt, die jedoch nicht neben
wenigstens einer mit einer 3-ständigen Ketogruppe konjugierten Doppelbindung empfindliche
Gruppen in der 11-, 16- und 17-Stellung enthalten. In den Beispielen der älteren
Erfindung findet sich keine Ausgangsverbindung mit einer 16x-ständigen freien oder
veresterten Hydroxylgruppe, die für die erfindungsgemäßen Ausgangs- und Endstoffe
unerläßlich ist. Die Wirkungsweise der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
kann daraus nicht hergeleitet werden.
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Die 2x-Methyl-4-pregnenverbindungen der allgemeinen Formel 1I, in
der X den zweiwertigen Rest = C H O H bedeutet, kann man durch Umsetzung eines 4-Pregnen-16.x,17x,21-triol-3,20-dion-20-äthylenketal-21-alkanoats
mit niederem Alkanoylrest mit Diäthyloxalat in Gegenwart eines Alkahalkoholats,
z. B. Natriummethylat in einem Lösungsmittel, wie tert: Butanol oder Methanol, Behandlung
des gebildeten Alkalienolats des entsprechenden 2-Äthoxyoxalyl-4-pregnens mit einem
Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, unter alkalischen Bedingungen in einem Lösungsmittel
wie Aceton, Entfernung des Äthoxyoxalylrests aus dem so erhaltenen 2x-Methyl-2-äthoxyoxalyl-4-pregnen
durch alkalische Hydrolyse und schließlich Entfernung der 20-ständigen Äthylenketalgruppierung
durch saure Hydrolyse hergestellt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Zu 110 mg 2x-Methyl-4-pregnen-llß,16x,17x,21-tetraol-3,20-dion-16:x,21-diacetat
in 10 bis 15 ml tert.-Butylalkohol und 0,5 ml Eisessig gibt man 50 mg sublimiertes
Selendioxyd und erhitzt das Gemisch 24 Stunden zum Sieden unter Rückfiuß. Die papierchromatische
Analyse zeigt, daß eine etwa 20°/oige Umwandlung erfolgt ist. Das Reaktionsgemisch
wird nach Zugabe von 75 mg Selendioxyd weitere 24 Stunden unter Rückfiuß erhitzt,
wonach die Papierchromatographie eine etwa 50°/oige Umwandlung zeigt. Nach Abfiltrieren
vom anorganischen Rückstand durch Diatomeenerde werden die Lösungsmittel unter vermindertem
Druck bis zur Trockne abgedampft; und der Rückstand wird in Essigsäureäthylester
gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 1 n Natronlauge, dann bis zur Neutralität mit
gesättigter Salz-Lösung gewaschen. Nach Behandlung mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle
wird der Extrakt über Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft.
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Das auf diese Weise gewonnene Öl (106 mg) wird der Verteilungschromatographie
an Diatomeenerde unterworfen, wobei folgendes Lösungsmittelsystem verwendet wird:
2 Teile Essigsäureäthylester, 4 Teile Petroläther (Siedebereich 90 bis 100°C), 3
Teile Methanol, 2 Teile Wasser (alle Teile sind Volumteile). Das zurückgehaltene
Volumen beträgt 100 ml. Das Eluat wird mit Hilfe eines kontinuierlich registrierenden
Ultraviolettspektrometers bei 245 m#t beobachtet. Die erste Hauptspitze, die bei
der vierten der jeweils 100 ml betragenden Fraktionen erscheint, entspricht nicht
umgesetztem Ausgangsmaterial, das nicht weiter untersucht wird. Die zweite größere
Spitze erscheint in der fünften bis sechsten Fraktion, die beim Eindampfen eine
weiße Festsubstanz liefert. Man kristallisiert aus Aceton-Petroläther (Siedebereich
60 bis 70°C) und erhält 25 mg weiße Kristalle. Drei weitere Kristallisationen aus
dem gleichen Lösungsmittelpaar liefern 14 mg Kristalle von 2-Methyl-1,4 - pregnadien
-1 lß,16x,17x,21- tetraol - 3,20 - dion-16x,21-diacetat mit einem konstanten Schmelzpunkt
von 241,5 bis 242,5°; AM Xhanol = 247m.; E - 15 900; [xJö = --f-7' (0,552 in Chloroform).
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Analyse: C"Hg40g (474,53). Berechnet ... C 65,80, H 7,22; gefunden
... C 65,84, H 7,45. Beispiel 2 Man gibt zu 78 mg Chromsäureanhydrid in 1
ml Pyridin von 0'C 103 mg 2-Methyl-1,4-pregnadienllß,16x,17x,21-tetraol-3,20-dion-16x,21-diacetat
in 4 ml Pyridin von 0' C. Das Gemisch wird gerührt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden
stehengelassen. Nach Zugabe von Methanol werden die Lösungsmittel unter vermindertem
Druck bei 40'C nicht übersteigender Temperatur entfernt. Das Produkt wird mit Essigsäureäthylester
extrahiert und der Extrakt einmal mit kalter verdünnter Salzsäure, einmal mit gesättigtem
Natriumbicarbonat und zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Behandlung
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle wird der organische Extrakt durch
Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck bis zu einer bräunlichen glasartigen
Masse eingedampft. Die papierchromatographische Analyse unter Verwendung von Tetrazolium-Blau-Sprühflüssigkeit
zeigt einen homogenen Flecken, der etwas mobiler ist als das Chromatogramm seines
Vorläufers. Die rohe glasartige Masse wird mit Aceton-Petroläther aufgeschlämmt,
wobei sich ein brauner niedrigschmelzender Rückstand absetzt. Durch Einengung der
Mutterlauge erhält man 39 mg weiße Kristalle vom F. = 180 bis 182°C. Zwei weitere
Kristallisationen aus Äther liefern 20 mg 2-Methyl-1,4-pregnadien-16x,17x,21-triol-3,11,20-trion-16x,21-diacetat.
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2x-Methyl-4-pregnen-16x,17x,21-triol-3,11,20-trion-16x,21-diacetat
wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit sublimiertem Selendioxyd in tert.-Butylalkohol
behandelt. Das dabei erhaltene Produkt ist mit 2-Methyl-1,4-pregnadien-16x,17x,21-triol-3,11,20-trion-16x,21-diacetat
identisch; F. =l82 bis 183'C. [x]ö = +85,5- (0,807 in Chloroform).
Analyse:
C26H3208 (472,52). Berechnet ... C 66,08, H 6,83; gefunden ... C 66,34,
H 7,13.