DE2419207C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hemisulfat-17alpha hydroxy-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Hemisulfat-17alpha hydroxy-steroidenInfo
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Description
NaO1SO
worin R, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet und die Ringe B und C weitere Doppelbindungen
enthalten können, aus entsprechenden 17a-Acyloxysteroiden
unter Verwendung eines Sulfonierungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 3-Hydroxy-17a-acyJoxy-steroide der allgemeinen
Formel II
OR,
(II)
HO
worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat und R2
einen Acylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt und die Ringe B und C weitere Doppelbindungen
enthalten können, mit Schwefeltrioxid oder einem Schwefeltrioxid übertragenden Agens in
Pyridin einwirken läßt und anschließend ohne Isolierung des Reaktionsproduktes durch Behandlung
mit Natriumalkoholat oder Natriumhydroxid in einem niederen Alkohol unter gleichzeitiger Verseifung
in die entsprechenden Natriumsalze überführt.
OH
(I)
I B
NaO, S O
.10
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hemisulfat-Natriumsalzen von 17«-Hydroxysteroiden
der allgemeinen Formel I
worin Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet und
die Ringe B und C weitere Doppelbindungen enthalten können.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika und können wegen ihrer
östrogenen Wirksamkeit unter anderem dazu verwendet werden, die mit dem Klimakterium verbundenen
körperlichen und seelischen Beschwerden zu lindern.
Eine Kombination von Verbindungen der Formel 1. in denen Ri der Methylrest ist und in den Ringen B und C
1. keine weitere Doppelbindung (17«-östradiol-3-hemisuiiatnatrium),
die ^'-Doppelbindung (17a-Dihydroequilin-3-hemisulfatnatrium)
und
die 4es-Doppelbindungen (17a-Dihydroequilenin-3-hemisuIfatnatrium)
vorhanden sind, sind Bestandteile von Arzneimittelspezialifäten,
die als Gemisch (»natürliche konjugierte östrogene«) gemeinsam mit den entsprechenden
17-Ketonen aus dem Urin trächtiger Stuten gewonnen werden.
Das Verhältnis der einzelnen Komponenten im Stutenharn ist jedoch vom Stadium der Schwangerschaft
abhängig. Die Schwankungen müssen durch Zugabe einzelner Komponenten ausgeglichen werden
(Canad. PS 6 91 988 und 9 22 627), um zu einheitlichen Präparaten zu gelangen.
Es ist ein synthetisches Verfahren zur Herstellung der 17et-konfigurierten Verbindung Östradiol-3-hemisulfatnatrium,
wobei die neue Nomenklatur angewendet ist (siehe z.B. Steroide, Fieser und Fieser, Verlag
Chemie/Weinheim, S. 511 und 512) bekannt (Canad. PS 4 82 630und4 82 631).
Diese Synthese verläuft über drei separate Stufen. In
der ersten Stufe wird 17«-östradiol-17-acetat mit Chlorsulfonsäure in Pyridin zum 17«-östradiol-3-hemisulfat-17-acetat-pyridiniumsalz
umgesetzt. In der zweiten Stufe wird das Pyridiniumsalz mit Natriumhydroxid
zum ^at-östradiol-^-acetat-S-hemisulfatnatrium umgewandelt,
das in der dritten Stufe in Gegenwart von wäßrigem Alkalihydroxid durch Erhitzen auf 10O0C zum
17a-östradiol-3-hemisulfatnatriumsalz verseift wird. Dieses Verfahren ist wegen der zweimaligen Isolierung
der Zwischenprodukte durch Fällen mit Äther und die sehr aufwendige Extraktion des Endproduktes in
Aceton verhältnismäßig kompliziert. Die hierbei erzielten Ausbeuten liegen nur bei 35% der Theorie.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein einfaches synthetisches Verfahren zur Herstellung der
17«-konfigurierten Hydroxysteroide zu finden, um
Konjugate der natürlichen östrogene mit einem bestimmten Wirkungsstandard bereitstellen zu können.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man auf 3- Hydroxy-17<x-acyloxysteroide der allgemeinen
Formel Il
OR,
,1
1J,
HO
worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat und R2
einen Acylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt
und die Ringe B und C weitere Doppelbindungen enthalten können, mit Schwefeltrioxid oder einem
Schwefeltrioxid übertragenden Agens in Pyridin einwirken läßt und anschließend ohne Isolierung des
Reaktionsproduktes durch Behandlung mit Natriumalkoholat oder Natriumhydroxid in einem niederen
Alkohol unter gleichzeitiger Verseifung in die entsprechenden Nairiumsalze überführt.
Als gegebenenfalls in den Ringen B und C des Steroidmoleküls vorhandene Doppelbindungen seien
z. B. genannt die Ab-, Δ'-, Δ^]]>- und Abli-Doppelbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man Schwefeltrioxid
oder ein Schwefeltrioxid übertragendes Agens, wie z. B. Chlorsulfonsäure oder Amidosulfonsäure, bei Temperaturen
unter 00C in Pyridin langsam zugibt Zu dem gebildeten Komplex wird dann das
3- Hydroxy-17α-acyloxysteroid gegeben, wobei es aber
auch möglich ist, den Schwefeltrioxidüberträger zu der Lösung des Steroids zu geben. Die Reaktionszeit
beträgt mehrere Stunden bei Raumtemperatur. Der Schwefeltrioxidüberträger wird im Überschuß angewendet.
Vorzugsweise verwendet man 1,1—5 Moläquivalente.
Nach Abschluß der Reaktion wird der überschüssige Schwefeltrioxidüberträger mit wenig Wasser zerstört
und in die Reakticnslösung ohne vorherige Isolierung
der Reaktionsprodukte eine alkoholische Lösung von Natriumalkoholat, wie z. B. Natriummethylat oder
Natriumhydroxid, gegeben und wieder mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Natriumalkoholat oder -hydroxid wird zweckmäßigerweise verdünnt in Alkohol in geringem molaren
Überschuß in einer Menge zugegeben, so daß der pH-Wert zwischen 9 und 11 liegt. Die überschüssige
Menge an Alkoholat oder Hydroxid beträgt 0,1-2MoIe.
Nach Abschluß der Reaktion wird mit verdünnter Säure, wie z. B. methanolischer Salzsäure, neutralisiert,
vom Unlöslichen abgetrennt, die Lösungsmittel abdestilliert und in an sich bekannter Weise weiter
aufgearbeitet und gereinigt, wie durch Umfallen und Reinigung durch Chromatographie.
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war insofern überraschend, als nicht zu erwarten war, daß
die axiale 17«-Estergruppe unter den ausgesprochen
milden Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, wie verdünnte alkoholische Lösungen von
Natriumalkoholat oder Natriumhydroxid, bei Raumtemperatur abspaltbar ist. Der axiale Substituent
17a-Estergruppe läßt sich bekanntermaßen nur sehr
schwer mit Alkali oder Säuren verseifen (Analyt. Chem. 35 [1963] 1243).
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß die gewünschten Endprodukte, z. B. die Bestandteile
der Konjugate der natürlichen östrogene, in einem einstufigen Verfahren erhalten werden. Das Verfahren
führt zu hohen Ausbeuten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
0,8 ml Schwefeltrioxid werden bei -20°C in 20ml
Pyridin eingetropft. Zu dieser Lösung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,0 g 17a-Acetoxyl,3,5(10)-östratrien-3-ol
[hergestellt aus dem 3,17a-Diacetat analog Miescher, HeIv. Chim. Acta 20, 263
(1937)] in 6 ml Pyridin gegeben und 7 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffbegasung stehengelassen.
Der überschüssige Komplex wird mit 0,8 ml Wasser zerstört, mit 45 ml Methanol verdünnt, mit 34,4 mi
1 n-Natriummethylat-Lösung auf pH 10,5 eingestellt und 7 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es
wird mit 1 n-niethanolischer Salzsäure neutralisiert, die
ausgefallenen unlöslichen anorganischen Salze abfiltriert, das Methanol bei 55°C im Vakuum abdestilliert,
der Rückstand in 30 ml Pyridin aufgenommen, von unlöslichen anorganischen Salzen durch Filtration
getrennt und das Filtrat in Äther gefällt. Man erhält 2,0 g (84% d. Theorie) ^a-östradiol-S-hemisulfat-Natrium.
Das Rohprodukt wird durch Behandlung mit Kohle und Umfällung aus Methanol/Äther weiter gereinigt.
Schmelzpunkt 157° C (Zersetzung). [a]o+39,8° (Methanoi).
99°/oig nach Dünnschichtchromatographie.
99°/oig nach Dünnschichtchromatographie.
1,6 g Schwefeltrioxid werden bei -200C in 20 ml
ίο Pyridin eingetropft und zu dieser Lösung wird bei
Raumtemperatur eine Lösung von 4,0 g 17a-Acetoxyl,3,5(10),7-östratetraen-3-oI
[hergestellt aus dem 3,17a-Diacetat analog Miescher, HeIv. Chim. Acta 20, 263
(1937), F. 130-1340C, [a]D+ 134,9°] in 20 ml Pyridin
ι j gegeben und 7 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der Komplex wird mit 1,6 ml Wasser zerstört, mit 90 ml Methanol verdünnt und mit 1 n-Natriummethylat-Lösung
auf pH 10,5 eingestellt. Nach 7stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird, wie in Beispiel 1
beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 4,1 g eines 94%igen Produktes, das durch Umfällung aus Methanol/Äther
und Behandlung mit Kohle gereinigt wird. Man erhält 17a-Hydroxy-1,3,5(10),7-östratetraen-3-ol-3-hemisulfatnatrium
als weißes, wasserlösliches Pulver.
Schmelzpunkt 156° C, [a]D+153° (Methanol).
Einheitlich nach Dünnschichtchromatographie.
Einheitlich nach Dünnschichtchromatographie.
2,0 g 17a-Acetoxy-1,3,5( 10),6,8-östrapentaen-3-ol
[hergestellt aus dem 3,17a-Diacetat analog Miese
h e r, HeIν. Chim. Acta 20, 263 (1937), F. 187 -188° C
[α]ο-25,8°] werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit
Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex umgesetzt. Der Komplex wird mit 0,8 ml Wasser zerstört und die
is Suspension nach Zugabe von 45 ml Methanol mit 1 n-Natriummethylat-Lösung auf pH 10,5 eingestellt
Nach 7 Stunden ist die Verseifung beendet, und es wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet Man erhält
1,9 g 17a-Hydroxy-l,3,5(10),6,8-östrapentaen-3-ol-hemisulfatnatrium.
Schmelzpunkt 165°C, [α]ο-4,4° (Methanol), dünnschichtchromatographisch
einheitlich.
Zu einer Lösung von 0,56 ml Chlorsulfonsäure in 20 ml Pyridin wird langsam eine Lösung von 2 g
17a-Acetoxy-l,3,5(10)-östratrien-3-ol [hergestellt aus dem 3,17a-Diacetat analog Miescher, HeIv. Chim.
Acta 20, 263 (1937)] in 10 ml Pyridin gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffbegasung
stehengelassen. Nach Zugabe von 0,4 ml Wasser wird mit 45 ml Methanol verdünnt, 30 ml einer
1 n-methanolischen Natriumhydroxid-Lösung hinzugegeben und 7 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Es wird dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 1,7 g 17a-östradiol-3-hemisulfat-Natrium.
Schmelzpunkt 153°C (Zersetzung), [a]D+38,7° (Methanol),
dünnschichtchromatographisch einheitlich.
2,1g 17a-Propionyloxy-l,3,5(l0)-östratrien-3-ol [F.
123-126°C, [λ]ο+36,1° (Chloroform); hergestellt aus
dem 3,17rx-Dipropionat analog Miescher, HeIv.
Chim. Acta 20, 263 (1937)] werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex umgesetzt.
Der Komplex wird mit 0,8 ml Wasser zerstört
und die Suspension nach Zugabe von 45 ml Methanol mit einer 1 n-methanolischen Natriumhydroxid-Lösung
auf pH 10,5 eingestellt Nach 7stündigem Stehen bei Raumtemperatur ist die Verseifung beendet, und es
wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 1,9 g 17a-östradiol-3-hemisulfai:-Natrium als
weißes, wasserlösliches Pulver, Schmelzpunkt 158"" C
(Zersetzung), [α]«+39,5° (Methanol), nach Dünnschichtchromatographie
einheitlich und identisch iTiit dem aus Beispiel 1 erhaltenen Material.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3-Hemisulfat-Natriumsalzen von 17«-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel IOH(I)
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742419207 DE2419207C3 (de) | 1974-04-18 | Verfahren zur Herstellung von 3-Hemisulfat-17alpha hydroxy-steroiden | |
| US05/568,379 US4021458A (en) | 1974-04-18 | 1975-04-15 | Process for the preparation of 3-hemisulfate-17α-hydroxy steroids |
| NL7504608A NL7504608A (nl) | 1974-04-18 | 1975-04-17 | Werkwijze voor de bereiding van 3-hemi-natrium- sulfaten van 17(alpha)-hydroxy-steroiden. |
| HUSC517A HU170516B (de) | 1974-04-18 | 1975-04-17 | |
| CA224,935A CA1047483A (en) | 1974-04-18 | 1975-04-18 | PROCESS FOR PRODUCING 3-HEMISULPHATE-17.alpha.-HYDROXY STEROIDS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742419207 DE2419207C3 (de) | 1974-04-18 | Verfahren zur Herstellung von 3-Hemisulfat-17alpha hydroxy-steroiden |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2419207A1 DE2419207A1 (de) | 1975-11-06 |
| DE2419207B2 DE2419207B2 (de) | 1977-06-23 |
| DE2419207C3 true DE2419207C3 (de) | 1978-02-02 |
Family
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