DE2943598A1 - Verfahren zur herstellung einer hochschmelzenden form der chenodesoxycholsaeure sowie hochschmelzende, praktisch koernige kristalline form der chenodesoxycholsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer hochschmelzenden form der chenodesoxycholsaeure sowie hochschmelzende, praktisch koernige kristalline form der chenodesoxycholsaeure

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DE2943598A1 DE19792943598 DE2943598A DE2943598A1 DE 2943598 A1 DE2943598 A1 DE 2943598A1 DE 19792943598 DE19792943598 DE 19792943598 DE 2943598 A DE2943598 A DE 2943598A DE 2943598 A1 DE2943598 A1 DE 2943598A1
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Michael Charles Attwell
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Roberto Andrea Vergottini
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    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

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Description

Henkel, Kern, Feiler Cr Hänzel Patentanwälte
. L „ Registered Representatives
« ' before the
European Patent Office
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel: 089/982085-87 Telex. 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid
t, 1973 Br.F/rm
CANADA PACKERS LIMITED
West Toronto, Ontario, Kanada
Verfahren zur Herstellung einer hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure sowie hochschmelzende, praktisch körnige kristalline Form der Chenodesoxycholsäure
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5.
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer hochreinen, hochschmelzenden, kristallinen Form der Chenodesoxycholsäure (3a,Ya-Dihydroxy-Sß-cholansäure).
Chenodesoxycholsäure, die eine der Hauptgallensäuren in menschlicher Galle und einigen tierischen Gallen darstellt, besitzt wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie vermag nämlich bei Menschen Cholesterin-Gallensteine zu verkleinern und/oder aufzulösen. Folglich eignet sie sich zur therapeutischen Behandlung von Gallensteinen und von Stoffwechselunregelmäßigkelten oder -erkrankungen, die zur Bildung von Cholesterin-Gallensteinen führen.
Die Chenodesoxycholsäure existiert bekanntlich in verschiedenen polymorphen Formen. Die Literatur berichtet über das Vorkommen dreier kristalliner Formen unterschiedlicher Fp's und über mindestens eine amorphe Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp von etwa 14O°C. Weiterhin wird über kristalline Chenodesoxycholsäure/Lösungsmittel-Komplexe mit Fp's von etwa 1200C berichtet (vgl. G. Giuseppetti und Mitarbeiter in "Il Farmaco" Ed. Sc. 33, 64, 1978). Gemäß G. Giuseppetti und Mitarbeitern umfassen die kristallinen polymorphen Formen eine hochschmelzende Form eines Fp von etwa 168°C und zwei niedrigerschmelzende Formen mit Fp's von etwa 138° und etwa 119°C
Die hauptsächlichen natürlichen Lieferanten für Chenodesoxycholsäure sind tierische Gallen. Es gibt verschiedene Verfahren zum Isolieren von Chenodesoxycholsäure aus solchen natürlichen (tierischen) Quellen (vgl. US-PS 3 931 256 und
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3 919 266). Eine weitere wesentliche Teilsynthese zur Gewinnung von Chenodesoxycholsäure besteht in einer Synthese der Chenodesoxycholsäure aus Cholsäure, die ihrerseits aus tierischer Galle isolierbar ist (vgl. Fieser und Rajagopalan in "J. Am. Chem. Soc", Band 72, Seite 5530 (1950) und Hofmann in "Acta Chem. Scand.", Band 17, Seite 173 (1963)).
Da bestimmte Verbindungen, die zusammen mit Chenodesoxycholsäure in der Galle vorkommen und/oder während der Isolierung und/oder Synthese der Chenodesoxycholsäure gebildet werden (beispielsweise verwandte Gallensäuren und -ester), bekanntlich hepatotoxische Eigenschaften aufweisen, ist es von größter Bedeutung, daß für therapeutische Zwecke eine Form der Chenodesoxycholsäure verwendet wird, die ohne Schwierigkeiten und unzweideutig aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften charakterisierbar ist, in hochreiner Form zur Verfügung steht und bei der selbst geringste Mengen an Verunreinigungen, beispielsweise die genannten verwandten Verbindungen und/oder Lösungsmittelrückstände, ohne weiteres erkennbar und entfernbar sind.
Beide Arten der Chenodesoxycholsäure, nämlich die üblicherweise durch Isolieren aus tierischem Gallenmaterial oder durch Synthese aus Cholsäure dargestellte Chenodesoxycholsäure, fallen in der Regel in einer Form eines Fp um oder unter 14O°C an. Es gibt zwar bereits verschiedene Verfahren zum Reinigen des Rohprodukts (z„B„ Umkristallisieren Chenodesoxycholsäure aus den verschiedensten Lösungsmittelsystemen, gegebenenfalls in Kombination mit einer chromatographischen Reinigung und/oder der Bildung von Salz- oder Esterzwischenprodukten der Chenodesoxycholsäure), die meisten Verfahren führen jedoch zu Reinprodukten eines Fp von etwa 14O°C oder geringfügig darüber.
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So wird beispielsweise bei dem aus den US-PS 3 931 256 und 3 919 266 bekannten Verfahren zur Isolierung der Chenodesoxycholsäure aus tierischerGalle die Chenodesoxycholsäure in Form ihres rohen Bariumsalzes abgetrennt. Letzteres wird dann mit Äthylacetat und HCl behandelt, wobei eine Lösung der Chenodesoxycholsäure in Äthylacetat erhalten wird. Aus dieser wird die Chenodesoxycholsäure durch Zusatz von n-Hexan gefällt. Hierbei erhält man die Chenodesoxycholsäure in einer Form eines Fp von 140° bis 142°C (vgl. Beispiel V). Dieses Produkt kann nach folgenden Maßnahmen (vgl. Beispiele VI bis VIII) weitergereinigt werden: Gegenstromverteilung einer Lösung in Äthylacetat/n-Hexan zwischen wäßriger Essigsäure und Isopropyläther/n-Hexan, Säulenverteilungschromatographie auf Celite-Säulen mit 70# Essigsäure als stationärer Phase und Isopropyläther/n-Hexan als mobiler Phase, Absorptionschromatographie einer Lösung in Äthylacetat oder Aceton. Hierbei wird Jedoch keine merkliche Änderung des Fp des gereinigten Produkts verzeichnet.
Bei dem von Fieser und Rajagopalan beschriebenen Syntheseverfahren zur Darstellung von Chenodesoxycholsäure aus Cholsäure erhält man letztlich eine Chenodesoxycholsäureform eines Fp von 139° bis 142°C aus ihrer Lösung in Äthylacetat durch Verdünnen derselben mit einem Gemisch aus Äthyläther und Petroläther.
Bei dem von Hofmann beschriebenen Verfahren erhält man nach der Wolff-Klshner-Reduktion der entsprechenden Ketosäure und Extraktion mit Äther/Benzol oder Verseifung des Methylesters der Chenodesoxycholsäure und Extraktion mit Äther eine rohe Säure. Wenn diese Rohsäure in geringer Menge heißen Äthylacetats gelöst und die erhaltene Lösung ab-
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kühlen gelassen wird, bildet sich ein Gel, das nach dem Aufarbeiten eine Chenodesoxycholsäureform eines Pp von 133° bis 14O°C liefert. Zu der heißen Äthylacetatlösung wird das doppelte Volumen (der Äthylacetatlösung) heißen Heptans zugesetzt. Nach dem Abkühlen erhält man die Chenodesoxycholsäure in Form kristalliner Nadeln eines Fp von 119°C.
Aus "The Lancet" 1974, 1518 und den US-PS 4 014 908 und 4 072 695 ist es bekannt, daß das nach dem von Hofmann beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt aus einem Einschlußkomplex mit in der kristallinen Struktur eingeschlossenem Heptan besteht und daß man ähnliche nadelartige kristalline Einschlußkomplexe auch in anderen Lösungsmittelsystemen, z.B. Äthylacetat/Cycloalkanen und Äthylacetat/Alkanen, erhält. Aus solchen Lösungsmittelsystemen wird das Cycloalkan oder das Alkan in die kristalline Struktur eingebaut. Äthylacetat alleine liefert einen Einschlußkomplex mit Äthylacetat als eingeschlossener Verbindung. Gemäß den US-PS 4 014 908 und 4 072 695 erhält man eine praktisch reine, lösungsmittelfreie Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp zwischen 142° und 145°C aus dem Chenodesoxycholsäure/Lösungsmittel-Einschlußkomplex durch Lösen des kristallinen Komplexes in Methanol und Eindampfen zur Trockene oder, im Falle des Chenodesoxycholsäure/Cycloalkan-Komplexes, durch Trocknen der Kristalle in einem ölpumpenvakuum bei einem Druck von 2,7 mbar und einer Temperatur von 900C (vgl. Spalte 4, Zeilen 13 bis 37 und Beispiel VII), oder durch Auflösen der Kristalle in einer wäßrigen alkalischen Lösung und Wiederausfällung der Chenodesoxycholsäure aus der alkalischen Lösung durch Zusatz einer Mineralsäure.
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Weiterhin geht aus "The Lancet" aaO hervor, daß sich beim Erwärmen der Chenodesoxycholsäure auf eine Temperatur über 145°C eine hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure bildet. Bei Durchführung einer thermischen Differentialanalyse lassen sich folgende Übergänge beobachten: bei etwa 1200C läuft ein endothermer Prozeß ab, der zur Freisetzung des mitkristallisierten Lösungsmittels führt. Darauf folgt bei einer Temperatur von 142° bis 1450C, die mit dem Fp einer kristallinen Form übereinstimmt, eine weitere endotherme Reaktion. Bei weiterer Erhöhung der Temperatur findet zwischen 145° und 16O°C eine exotherme Reaktion, die einer Umkristallisation entspricht, statt. Schließlich folgt noch ein scharfer endothermer Übergang bei 1680C entsprechend dem Fp der hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure. In "The Lancet" werden keine weiteren physikalischen Eigenschaften der hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure und auch keine Verfahren zur Herstellung dieser hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure angegeben. Es finden sich auch keine Hinweise auf Verfahren zur Herstellung der hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure in größerem Maßstab.
Aus der US-PS 4 022 806 ist ein Verfahren bekannt, bei dessen Durchführung hochreine Formen der Chenodesoxycholsäure niedriger Fp's, d.h. einer amorphen Form oder eines Chenodesoxycholsäure/Lösungsmittel-Einschlußkomplexes, in eine hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp von etwa 166°C umgewandelt werden können. Dieses Verfahren besteht in der Zubereitung einer wäßrigen Suspension der jeweiligen niedrigschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure, Beimpfen der Suspension mit kristallinem, hochschmelzenden Chenodesoxycholsäurematerial und Behandeln der Sus-
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pension bei einer Temperatur von nicht über 850C zur vollständigen Umwandlung der Chenodesoxycholsäure in die hochschmelzende Form (vgl. Spalte 3, Zeilen 28 bis 34 und 59 bis 68). Die Behandlung besteht in einer Erwärmung der wäßrigen Suspension auf eine Temperatur von nicht über 850C mit oder ohne Beschallung mit Ultraschall (vgl. Spalte 4, Zeilen 24 bis 28). Dieses Verfahren ist mit verschiedenen Nachteilen behaftet. Zunächst benötigt man ein hochschmelzendes kristallines Impfmaterial, das getrennt hergestellt werden muß. Darüber hinaus muß man zu einer wirksamen Durchführung dieses Verfahrens von einem hochreinen niedrigschmelzenden Chenodesoxycholsäure-Ausgangsmaterial ausgehen. Hierbei ist es ratsam, zunächst das kristalline Calciumsalz der niedrigschmelzenden Chenodesoxycholsäure herzustellen, dieses zur Bildung einer Lösung der Chenodesoxycholsäure in Essigsäure einzutragen, die Chenodesoxycholsäure aus der Lösung durch Verdünnen mit Wasser auszufällen, die erhaltene wäßrige Chenodesoxycholsäuresuspension mit kristallinem, hochschmelzenden Chenodesoxycholsäurematerial zu beimpfen und schließlich die geschilderte Behandlung durchzuführen (vgl. Spalte 3, Zeile 68 bis Spalte 4, Zeile 30).
Aus der DE-OS 2 613 346 ist ein Verfahren zur Herstellung eines kristallinen, hochschmelzenden Chenodesoxycholsäurematerials durch Umkristallisieren roher Chenodesoxycholsäure aus Acetonitril bekannt. Das Umkristallisieren aus einer Lösung in Acetonitril wird auch gemäß der US-PS 4 022 806 als Maßnahme zur Herstellung des hochschmelzenden kristallinen Chenodesoxycholsäure-Impfmaterials vorgeschlagen. Obwohl man eine hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure durch Umkristallisieren aus Acetonitril herstellen kann, ist die Verwendung dieses Lösungsmittels
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bei der Herstellung von Chenodesoxycholsäure zu therapeutischen Zwecken in hohem Maße unerwünscht, da Acetonitril bekanntlich toxisch ist. Die Notwendigkeit einer Handhabung großer Mengen eines toxischen Lösungsmittels während des Verfahrens schafft zwangsläufig schwerwiegende Nachteile. Darüber hinaus besteht im Hinblick auf die bekannte Neigung der Chenodesoxycholsäure zur Zurückhaltung \on Lösungsmitteln aus der Lösung, aus der es zur Kristallisation gebracht wurde, in ihrer Kristallstruktur eine Gefahr, daß zumindest untergeordnete Mengen toxischen Acetonitrils in dem hochschmelzenden kristallinen Material zurückgehalten werden. Dies stellt zwangsläufig eine mögliche Gesundheitsgefährdung dar, und zwar insbesondere im Hinblick darauf, daß jegliche therapeutische Behandlung mit der Chenodesoxycholsäure in der Regel eine Verabreichung derselben über längere Zeit hinweg bedingt.
Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer hochreinen, hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure zu schaffen, das die Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet, auf einfache Weise die Gewinnung einer hochreinen und zu therapeutischen Zwecken geeigneten Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp zwischen etwa 160° und 1700C aus niedrigschmelzenden Formen der Chenodesoxycholsäure ermöglicht, als zusätzliche Stufe bei einem üblichen Verfahren direkt nach der Gewinnung der jeweiligen niedrigschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure eingeschoben werden kann und keine mühsamen Zwischenreinigungsstufen und/oder die Einführung zusätzlicher Reagentien über die bereits bei der Darstellung der niedrigschmelzenden Formen der Chenodesoxycholsäure verwendeten Reagentien*sowie auch nicht die Verwendung eines hochschmelzenden,kri-
* hinaus
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•Al·
stallinen Chenodesoxycholsäure-Impf materials erfordert, ein Produkt niedrigen Gehalts an flüchtigen Bestandteilen liefert und bei dem die Reinigung der Chenodesoxycholsäure gleichzeitig mit ihrer Umwandlung in die hochschmelzende Form stattfindet.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp von mindestens etwa 16O°C, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) mindestens eine Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp unter 16O°C in einem nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff unter Bildung einer Suspension eines Kp von mindestens 65°C suspendiert,
b) die erhaltene Suspension so lange auf eine ausreichend hohe Temperatur zwischen etwa 65° und etwa i40°C?erwärst, daß praktisch die gesamte Chenodesoxycholsäure in die hochschmelzende Form überführt wird, und
c) die hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure aus der Suspension gewinnt.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung können niedrigschmelzende amorphe und/oder kristalline Formen der Chenodesoxycholsäure sowie Chenodesoxyeholsäure/LSsungsmittel-Einschlußkomplexe behandelt werden, Die hochschmelzende Chenodesoxycholsäure erhält man in Form eines praktisch körnigen Pulvers, das sich zu therapeutisch verabreichbaren Formen verarbeiten läßt.
* vorzugsweise zwischen 75° und 1OO°C
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Das Verfahren gemäß der Erfindung bietet eine einfache Möglichkeit zur Umwandlung niedrigschmelzender Formen der Chenodesoxycholsäure (amorphe Formen, niedrigschmelzende kristalline Formen und/oder Chenodesoxycholsäure/Lösungsmittel-Einschlußkomplexe) in die besser geeignete hochschmelzende Form.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß man beim Erhitzen einer niedrigschmelzenden Chenodesoxycholsäureform auf eine Temperatur von mindestens 650C in einem flüssigen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoff während einer ausreichenden Zeit eine hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure mit genau definiertem Fp im Bereich von etwa 160° bis etwa 1700C erhält.
Bei der erhaltenen hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure handelt es sich um ein praktisch körniges Pulver. Es besteht im wesentlichen aus körnigen Kristallen, die üblicherweise über einen 2°- bis 3°C-Bereich zwischen 160° und 170°C ohne merkliche Vorschrumpfung und Vorerweichung, wie sie niedrigerschmelzende Produkte (Fp ungefähr 140° bis 1450C) zeigen, schmelzen.
Das Reaktionsprodukt besitzt ferner einen hohen Reinheitsgrad. Bei einer dünnschichtchromatographischen Analyse zeigt es sich, daß gegebenenfalls im Ausgangsmaterial enthaltene, weniger als Chenodesoxycholsäure polare Bestandteile durch den Kohlenwasserstoff ausgelaugt werden. Der Restkohlenwasserstoffgehalt der hochschmelzenden, praktisch körnigen Form der Chenodesoxycholsäure ist extrem niedrig. Der relativ hohe Gehalt an flüchtigen Bestandteilen der niedrigschmelzenden Formen (Fp-Bereich etwa 140° bis 145°C)
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wird weitestgehend eliminiert. Während der Gehalt an flüchtigen Bestandteilen solcher Ausgangsmaterialien zwischen 1 und 3% schwanken kann, liegt der Gehalt des gebildeten hochschmelzenden, praktisch körnigen Produkts an flüchtigen Bestandteilen in der Regel zwischen 0 und etwa 0,3%.
Die erfindungsgemäß anfallende hochschmelzende, praktisch körnige Form der Chenodesoxycholsäure zeigt verschiedene vorteilhafte Eigenschaften, die sie besonders gut zur Herstellung von Arzneimitteln befähigen.
1. Die erfindungsgemäße hochschmelzende, praktisch körnige Form der Chenodesoxycholsäure stellt ein freifließendes Pulver mit einer Schüttdichte von etwa 0,4 bis etwa 0,6 g/ml dar. Diese ist etwa zwei- bis dreimal höher als die Schüttdichte der niedrigschmelzenden Formen. Darüber hinaus kommt es bei dem hochschmelzenden Produkt anders als bei den niedrigschmelzenden Chenodesoxycholsäuren nicht ohne weiteres zu einer hohen elektrostatischen Aufladung. Diese Eigenschaften erleichtern die Handhabung und Verarbeitung der Chenodesoxycholsäure insbesondere bei ihrer Verarbeitung zu Arzneimitteln.
2. Die hochschmelzende Form bindet Lösungsmittel nicht fest. Folglich kann sie rasch unter milden Bedingungen auf einen niedrigen Lösungsmittelgehalt getrocknet werden. Andererseits können die niedrigschmelzenden Kristalle bis zu 5% Lösungsmittel festhalten,
3. Wenn einmal in trockenem Zustand, zeigt das hochschmelzende Produkt nur eine geringe oder keine Nei-
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garig zur Readsorption von Lösungsmittel oder Feuchtigkeit. Wenn beispielsweise eine gründlich getrocknete erfindungsgemäße hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure (die mit heißem Cyclohexan ausgelaugt wurde) und eine niedrigschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure (die aus Äthylacetat und Hexan zur Kristallisation gebracht wurde) mit kaltem Hexan ausgelaugt werden, enthalten die nach dem Abfiltrieren und 18-stündigen Trocknen bei einer Temperatur von 700C im Vakuum erhaltenen Produkte 0,0# bzw. 3,9# an flüchtigen Bestandteilen. Dies veranschaulicht deutlich den Unterschied in den Lösungsmittelbindeeigenschaften zwischen den beiden unterschiedlichen Kristallformen. Wenn der Luft ausgesetzt, absorbiert die niedrigschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure bis zu etwa 1,5% Feuchtigkeit. Keine derartige Feuchtigkeitsabsorption findet dagegen bei der praktisch körnigen, hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure gemäß der Erfindung statt.
Die praktisch körnige, hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure gemäß der Erfindung besitzt eine hohe Wärmestabilität. Dies dürfte auf die Abwesenheit von Lösungsmitteln in der Kristallstruktur zurückzuführen sein. Wenn eine erfindungsgemäße hochschmelzende Chenodesoxycholsäure über Nacht auf eine Temperatur von 100°C erhitzt wird, findet keine durch Gas/Flüssig-Chromatographie oder Dünnschichtchromatographie nachweisbare qualitative Änderung statt. Dagegen kommt es beim entsprechenden Erhitzen einer niedrigschmelzenden Chenodesoxycholsäure zur Bildung von durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie und Dünnschichtchromatographie nachweisbaren Abbauprodukten.
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5. Die praktisch körnige, hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure ist im Gegensatz zu der in Wasser nur schwierig dispergierbaren niedrigschmelzenden Form in Wasser ohne weiteres dispergierbar.
Bei den erfindungsgemäß verwendbaren nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoffen handelt es sich um solche, in denen die Chenodesoxycholsäure lediglich schwach löslich ist. Geeignete Substanzen sind nicht-aromatische Kohlenwasserstoffe, die gesättigt oder ungesättigt, linear oder verzweigtkettig und cyclisch oder acyclisch sein können. Insbesondere kommen hierbei Alkane, Alkene, Cycloalkane und Cycloalkene eines Kp von mindestens 65°C in Frage. Zweckmäßigerweise gelangen nicht-aromatische Kohlenwasserstoffe mit Kp's zwischen etwa 65° und etwa 14O°C, vorzugsweise zwischen etwa 75° und 125°C, zum Einsatz. Es können jedoch auch höhersiedende Kohlenwasserstoffe zum Einsatz gebracht werden. Beispiele für besonders gut geeignete Kohlenwasserstoffe sind Cyclohexan (Kp ungefähr 80,7°C), Cyclohexen (Kp ungefähr 83,00C), Isooctan (Kp ungefähr 99,3°C), Methylcyclohexan (Kp ungefähr 100,3°C), n-Heptan (Kp ungefähr^, 4°C) und n-0ctan (Kp ungefähr 125,6°C).
Von den genannten Kohlenwasserstoffen wird Cyclohexan bevorzugt, da darin die Anwandlung niedrigschmelzender Formen der Chenodesoxycholsäure zu der praktisch körnigen, kristallinen Form der Chenodesoxycholsäure ohne Schwierigkeiten abläuft. Darüber hinaus läßt sich das Cyclohexan nach beendeter Umwandlung leicht von der festen Chenodesoxycholsäure abtrennen» Schließlich steht es io Handel in akzeptabel reiner Form zur Verfügung.
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Gegebenenfalls können geringe Mengen organischer Lösungsmittel, in denen Chenodesoxycholsäure merklich löslich ist und die mit dem Jeweiligen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoff, in dem die Chenodesoxycholsäure relativ unlöslich ist, zugesetzt werden. So kann beispielsweise 0 bis 5% Aceton enthaltendes Cyclohexan verwendet werden.
Zur Durchführung der Umwandlung der Chenodesoxycholsäure in die praktisch körnige, hochschmelzende Form wird eine Temperatur von mindestens 650C benötigt. Allgemein wird bei einer Temperatur von 65° bis etwa 14O°C, zweckmäßigerweise zwischen etwa 70° und 1000C, vorzugsweise zwischen etwa 75° und 1000C, gearbeitet. Bei Temperaturen unterhalb von 700C, beispielsweise Kp von η-Hexan: ungefähr 69°C, sind die Umwandlungsgeschwindigkeit relativ gering und der Umwandlungsgrad unsicher. Nur eine geringe oder keine Änderung des Schmelzpunkts der niedrigschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure tritt selbst nach mehrstündigem Erwärmen auf Rückflußtemperaturen in Cyclopentan (Kp: ungefähr 49,3°C), Benzol (Kp: ungefähr 80,10C), Tetrachlorkohlenstoff (Kp: ungefähr 76,7°C) oderToluol (Kp: ungefähr 110,60C), bei 80°C ein. Erhitzungstemperaturen oberhalb 14O°C sollten vermieden werden, da oberhalb dieser Temperatur ein Abbau der Chenodesoxycholsäure erfolgt.
Zweckmäßigerweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise durchgeführt, daß man die niedrigschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure in einem nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff eines Kp innerhalb des gewünschten Temperaturbereichs, vorzugsweise im Bereich zwischen etwa 75° und etwa 1000C, insbesondere Cyclohexan, suspendiert und die erhaltene Suspension so lange auf Rückflußtemperatur erhitzt, daß die Umwandlung (der niedrigschmel-
* mischbar sind
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zenden Form) in die hochschmelzende, praktisch körnige Form praktisch vollständig abläuft. Zweckmäßigerweisβ erfolgt das Erwärmen in Abwesenheit von Alkalien oder Mineralsäuren, da erstere eine Salzbildung hervorrufen, letztere den Abbau der Chenodesoxycholsäure katalysieren.
Die Reaktionsdauer kann je nach der Reaktionstemperatur sehr verschieden sein. Bei einer Reaktionstemperatur von etwa 75° bis etwa 1000C eignen sich Reaktionszeiten zwischen etwa 1 und etwa 16 h. Beträchtlich längere Reaktionszeiten sind bei niedrigeren Temperaturen erforderlich. In der Regel erreicht man einen akzeptablen Umwandlungsgrad während etwa 1 bis etwa 5» vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 h, wenn eine Suspension der Chenodesoxycholsäure in Cyclohexan auf Siedetemperatur erhitzt wird.
Das Verhältnis der Menge Chenodesoxycholsäure zur Volumenmenge des flüssigen Kohlenwasserstoffs kann etwa 1:4 bis etwa 1 : 20 betragen. Im Falle von Cyclohexan beträgt dieses Verhältnis zweckmäßigerweise etwa 1 i 6 bis etwa 1 i 12, insbesondere 1 : β bis etwa 1 : 10.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
31,2 kg gemahlener Chenodesoxycholsäure (aus Äthylacetat/ Hexan kristallisierti Fp j 118° bis 125°C, trübe Schmelze, klart bei 161GC auf; Gehalt an flüchtigen Bestandteilen: 1,11?°) werden in einer etwa 200 1 fassenden mit Glas ausgekleideten Destillationsanlage in 190 1 Cyclohexan eingetragen. Danach wird das Gemisch unter Rühren auf Rückfluß-
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temperatur erhitzt und 2 h lang bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die feste Chenodesoxycholsäure durch Vakuumfiltration abgetrennt. Der hierbei erhaltene feste Filterkuchen wird mit 27 1 Cyclohexan gewaschen und dann in einem Vakuumofen 24 h lang bei einer Temperatur von ÖO°C und 48 h lang bei einer Temperatur von 55°C getrocknet. Hierbei werden in 99#iger Ausbeute 31»0 kg trockener weißer Feststoff erhalten. Der Fp des trockenen Produkts beträgt 162° bis 163°C. Der Gehalt an flüchtigen Bestandteilen beträgt O,O7?6.
Beispiele 2 bis 4
Proben niedrigschmelzender Chenodesoxycholsäure werden entsprechend Beispiel 1 unterschiedlich lange*auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierbei werden die in der folgenden Tabelle enthaltenen Ergebnisse erhalten:
Tabelle
Bei Volumenteile Beispiel 5 Dauer des prozentuale Fp in prozen
spiel Lösungsmit Erhitzens Rückgewin 0C tualer
Nr. tel pro 1 Teil auf Rück nung Anteil
Chenodesoxy flußtempe an flüch
cholsäure ratur in h tigen
Bestand
teilen
2 20 16 97 162-164 0,11
3 10 2 97 162-164 0,08
4 10 1 93 162-164 0,13
20,0 g Chenodesoxycholsäure (die zwischen 14O° und 165°C schmilzt und bei einer Temperatur von 1200C schrumpft und
in Cyclohrxnn
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weich wird) werden in 200 ml Cyclohexan suspendiert. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wird unter Rühren 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und schließlich filtriert. Der hierbei erhaltene Filterkuchen wird 16 h lang im Vakuum bei einer Temperatur von 700C getrocknet. Es werden 19,6 g weißes körniges freifließendes Pulver eines Pp von 162° bis 164°C (das bei 161°C schrumpft) erhalten. Die Schüttdichte (in gepackter Form) des Produkts beträgt etwa 0,5 g/ml im Vergleich zu 0,22 g/ml des Ausgangsmaterials.
Beispiel 6
20,0 g Chenodesoxycholsäure werden entsprechend Beispiel 5 mit Cyclohexan behandelt, wobei lediglich 4 Volumina Lösungsmittel (d»h. 80 ml) verwendet werden* Das trockene Produkt wiegt 19,6 g, es schmilzt bei 162° bis 165°C und besitzt eine Schüttdichte (in gepackter Form) von etwa 0,4 g/ml.
Beispiel 7
5,0 g Chenodesoxycholsäure {Ppi 120° bis 1430C) werden 1 h lang in 50 ml Cyclohexan auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf die Aufschlämmung abgekühlt und das Produkt entsprechend Beispiel 5 isoliert wird« Es wiegt 4,6 g und schmilzt bei einer Temperatur von 161° bis 164°C.
Beispiel 8
2,0 g Chenodesoxycholsäure {Fpj 140° bis 145°C, Schrumpfung bei 115°€) werden unter Rühren 2 h lang in 20 al Cycloheataf eine Temperatur von 74° bis 770C erwärmt, worauf
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die Aufschlämmung abgekühlt und das Produkt entsprechend Beispiel 5 isoliert wird. Hierbei erhält man 1,8g Chenodesoxycholsäure eines Fp von 162° bis 165°C (das bei 16O°C erweicht).
Beispiel 9
4,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 14O° bis 1650C; Schrumpfung und Weichwerden bei etwa 120°C) werden 1 h lang unter Rühren in 40 ml Cyclohexen auf RUckflußtemperatur erhitzt, worauf die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert wird. Nach 4-stündigem Trocknen im Vakuum bei einer Temperatur von 80°C wiegt der aus einem weißen Pulver bestehende Filterkuchen 3,4 g. Er schmilzt bei einer Temperatur von 162° bis 164°C.
Beispiel 10
4,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 140° bis 165°C; Schrumpfung und Weichwerden bei einer Temperatur von 120°C) werden in 40 ml n-Heptan unter Rühren auf RUckflußtemperatur erhitzt. Nach 2- bzw. 4-stündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur gezogene Proben besitzen nach dem Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum bei einer Temperatur von 80°C Fp's von 161° bis 163°C.
Beispiel 11
5,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 14O° bis 145°C; Schrumpfung bei 115°C) werden 2 h lang in 50 ml Methylcyclohexan auf Rückflußtemperatur erhitzt. Bei der anschließenden Isolierung entsprechend Beispiel 5 erhält man 4,6 g weißer Kristalle eines Fp von 162° bis 164°C (Schrumpfung bei 161°C).
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Ά-
Beispiel 12
Beispiel 11 wird mit 5,0 g Chenodesoxycholsäure und 50 ml Isooctan, d.h. 2,2,4-Trimethylpentan, wiederholt, wobei 4,6 g Chenodesoxycholsäure eines Fp von 162° bis 1640C (Schrumpfung bei 16O°C) erhalten werden.
Beispiel 13
5,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 140° bis 145°C; Schrumpfung bei 115°C) werden 2 h lang unter Rühren in 50 ml n-Octan auf eine Temperatur von 90° bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Aufschlämmung auf Raumtemperatur wird diese filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet, wobei 4,7 g Chenodesoxycholsäure eines Fp von 162° bis 164°C (Schrumpfung bei 16O°C) erhalten werden.
Beispiel 14
20,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 159° bis 161°C) werden aus 500 ml Äthylacetat und 300 ml n-Heptan umkristallisiert, wobei 18,6 g weißer Kristalle eines Fp von 117° bis 120° C erhalten werden (vgl. US-PS 4 014 908 und 4 072 695).
5,0 g des hierbei erhaltenen niedrigschmelzenden Produkts werden 3 h lang in 50 ml Cyclohexan auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert wird. Nach dem Trocknen des Filterkuchens erhält man 4,6 g pulverförmige Chenodesoxycholsäure eines Fp von 163° bis 165°C
Beispiel 15
5,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp% 120° bis i60°Cj Schrumpfung
030 0 20/0665
und Weichwerden bei 1140C) werden 2 h lang in einem Gemisch aus 47,5 ml Cyclohexan und 2,5 ml Aceton auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen der Aufschlämmung und Aufarbeiten derselben entsprechend Beispiel 5 erhält man 4,3 g weiße pulverförmige Chenodesoxycholsäure eines Fp von 160° bis 162°C (Schrumpfung bei 159°C).
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Claims (14)

Patentansprttch e
1. /Verfahren zur Herstellung einer hochschmelzenden Form
^ der Chenodesoxycholsäure eines Fp von mindestens etwa 16O°C, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) mindestens eine Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp unter 16O°C in einem nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff unter Bildung einer Suspension eines Kp von mindestens 650C suspendiert,
b) die erhaltene Suspension so lange auf eine ausreichend hohe Temperatur zwischen etwa 65° und etwa 1400C erwärmt, daß praktisch die gesamte Chenodesoxycholsäure in die hochschmelzende Form überführt wird, und
c) die hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure aus der Suspension gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff ein Alkan, Alken, Cycloalkan, Cycloalken oder eine Mischung hiervon verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff eines Kp von 70° bis etwa 14O°C verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff eines Kp von etwa 75° bis etwa 125°C verwendet.
Π3ϋϋ20/066&
2343598
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff Cyclohexan, Cyclohexen, Methylcyclohexan, n-Heptan, n-Octan, Isooctan oder eine Mischung hiervon verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff Cyclohexan verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man der Suspension 0 bis etwa 5% Aceton zusetzt*
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei
beitet.
man bei einer Temperatur von etwa 75° bis etwa 100°C ar-
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis etwa 16 h lang erhitzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis etwa 5 h lang erhitzt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro 1 Teil Chenodesoxycholsäure etwa 4 bis etwa 20 Volumenteile nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man pro 1 Teil Chenodesoxycholsäure etwa 6 bis etwa 12 Volumenteile Cyclohexan verwendet.
030 0 2 0/0665
13. Hochschmelzende, praktisch körnige kristalline Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp im Bereich von etwa 160° bis etwa 1700C.
14. Chenodesoxycholsäure nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 hergestellt wurde.
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