CN102453071B - 从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法。用低含量15-35％的猪胆膏或下脚料，经过预处理去除非胆酸类杂质；溴氧化或铬氧化，去除薄层层析中鹅去氧胆酸以下胆酸类杂质；常规还原去除薄层层析中鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸以上胆酸类杂质；来直接制备鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸。

Description

从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法，特别是涉及一种从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法。
背景技术：
熊去氧胆酸(Ursodeoxycgolicacid)简称UDCA，是熊胆的主要成分，其化学名称为(3α，7β)-二羟基-5β胆烷酸，是鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholicacid)的7-羟基差向异构体。自从20世纪80年代，发明熊去氧胆酸具有有效溶解胆固醇性结石作用以来，不断有新的研究显示熊去氧胆酸在利胆、护肝中具有积极的作用。近年来，国外报道了UDCA不仅对治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用与治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。目前，在临床上熊去氧胆酸主要应用于治疗各种肝胆、消化道疾病。随着分子生物学、以及熊去氧胆酸基础和临床研究的不断进步，人们发现熊去氧胆酸在促进免疫调节、治疗冠心病等方面也有积极作用。因此，随着研究的深入，熊去氧胆酸的利用价值越来越被认识和受到人们的重视，对熊去氧胆酸的需求量也在逐年升高。
但是，天然熊胆的来源日益减少。人们一直在努力寻求除以天然熊胆获取熊去氧胆酸之外的替代方法。早期，熊去氧胆酸是通过从牛、羊胆汁中分离提取的胆酸为起始原料，然后经过复杂的化学方法生产的。其中，制成鹅去氧胆酸后需经氧化还原生成熊去氧胆酸。但是，这一方法步骤多、生产时间长、成本高。上世纪80年代后，酶学、微生物发酵方法发展起来。用酶学、微生物发酵方法将鹅去氧胆酸异构化，或通过石胆酸-羟基化生产熊去氧胆酸，但是，这种方法仍然具有步骤多、生产时间长、成本高的缺陷。
与此同时，化学合成方法也有了许多创新和改进。起始原料除胆酸外，也选用了猪胆酸，猪去氧胆酸，去氧胆酸或其它甾体化合物，如胆固醇，黄体酮和植物甾醇等生产熊去氧胆酸。但仍然是步骤更多，时间更长，成本更高，更难有生产实际意义。
例如，现有技术中报道了以雄甾烯二酮原料。经九步反应制备熊去氧胆酸的制备方法。(Heivetica.ChimicaActa.1984.67(2)612)，但其价格较贵，合成中进侧链的难度大。而现有技术中报道的全合成方法(J.Org.Chem.1982.47(2).2331)，共有四十余步反应，工艺复杂，不易掌握。
还有报道采用4-孕甾烯-3，20-二酮(黄体酮)为起始原料，经八步反应制备熊去氧胆酸的制备方法，但是原始材料4-孕甾烯-3，20-二酮(黄体酮)本身是孕激素的药物，该起始原料的提取较为繁琐，且生产熊去氧胆酸的制备工艺也较复杂。
王中麒等(《中国科学》辑I(7)：680-6851991)报道了从猪去氧胆酸立体选择性合成熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的新法。在胆汁中，CDCA异构化生成HDCA，也许只有瞬间的过程。但用化学方法从HDCA转化成CDCA需经6-7步的化学反应进行了研究。分别用NaBH4、NABH4-NICL、KBH4-KOH、K(S-C4H9)3BH，AI(I-Pro)3、NA-NICL、LI-CH3OH作还原剂作了比较。收率为37-85％不等。以LI-CH3OH：为最好，熊去氧胆酸的收率75％。
现有技术中还报道了从鸡胆汁接种产气真杆菌和大肠杆菌，ph9.8-10.2，培养12-23小时，转化率25-45％，鸡胆汁中鹅去氧胆酸含量为4-5％(鸡胆汁中总胆汁酸含量为8-9％)，转化为熊去氧胆酸的1.25-2.25％，再提取，收率为1-2％，上述方法生产熊去氧胆酸成本高、产量低，不适于生产。
1985年，陆其华就提出从猪胆汁中提取分离猪去氧胆酸和鹅去氧胆酸生产熊去氧胆酸是一举三得的最经济最有效的方法(《药学通报》20(11)：678-6811985)。1987年，章大公报道了从猪胆汁中分离纯化鹅去氧胆酸的方法(《生物化学与生物物理进展》(4)：68-711987)，其中在猪胆汁中直接加入NAOH进行水解，以酸化的方式得到猪胆汁酸，然后，用乙酸乙脂加活性炭脱色，分离猪去氧胆酸，再从滤液中经甲脂化、乙酰化等步骤分离鹅胆去氧胆酸，并用乙酸乙脂纯化。同年，丁新腾等报道了从猪胆汁提取鹅去氧胆酸及猪胆酸方法(《医药工业》18(9)：4161987)，也是采用鲜新猪胆汁中直接加NAOH，酸化得到猪胆汁酸的方式，然后经甲脂化，用苯(或甲苯)加成物分离猪去氧胆酸。还有报道根据加拿大专利CA1041479，以猪胆汁和鸡胆汁作比较研究，用乙醚提取鹅去氧胆酸，猪胆汁的收率为1.9g/1L(纯度为92％)；鸡胆汁的收率为0.6g/1L(纯度为80％)。1988年，沈季铭等报道了猪胆汁中胆烷酸的分离和鉴定方法(《医药工业》19(12)：529-5301988)，从提取胆红素后的猪胆汁进行皂化，接着将所得的猪去氧胆酸用乙酸乙酯重结晶，其所剩母液用甲醇-硫酸甲酯化，再用硅胶柱层析，用石油醚-丙酮洗脱。相继获得3a-羟基-6-氧代-5胆烷酸甲酯(3.5％)，鹅去氧胆酸甲酯(61.8％)，猪去氧胆酸甲酯7.5％，猪胆酸(2.5％)和微量的3a-羟基-6-氧代-5-胆烷酸甲酯等。
还有，中国专利200710000103.8，20081000110076.7等都是先行制备鹅去氧胆酸，再制备熊去氧胆酸。
在各种家禽和家畜中，而提取猪去氧胆酸的下脚料，虽然含有鹅去氧胆酸的量较低，15-35％，但是商品量却比较大，近似于所提取猪去氧胆酸的一倍以上，而传统工艺都是先提纯为鹅去氧胆酸后，至少86％(见中国专利200810010076-7等)，再合成纯化熊去氧胆酸。
由此可见，为克服现有技术的不足，有必要在传统工艺的基础上，对鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸制备工艺进行改进创新。直接提取合成最终产品。
发明内容：
本发明的目的是在于提供一种从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸制备方法。包括直接预处理，溴氧化或铬氧化，去除杂质，分别还原制备鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的方法。
本发明针对上述现有技术存在的不足，提供了一种从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸制备方法。解决了现有工艺的不足，直接得到鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸。因而，本发明工艺简单，成本低廉，适合应用于临床。
本发明的技术方案如下：
本发明的制备方法包括下述步骤：
取猪胆膏(称之猪胆膏经皂化，提取猪去氧胆酸之后使用)，或下脚料(猪胆膏提取猪去氧胆酸之后为下脚料，含有鹅去氧胆酸较低在15-35％范围)50-200kg为原料，直接预处理澄清去除非胆酸类杂质。溶于15-20倍碱水，加热，加入1+1天然澄清剂(山东药圣生物科技有限公司生产)，1°/万-10°/万，以母液计算。2-4小时，母液澄清，降温，压滤、去除非胆酸类杂质，蛋白质，粘液质，外来杂质、砂土、重金属离子，有机残留等，得澄清母液。降温调ph3-4.
将上述预处理的下脚料为原料，溶解于5-15倍量甲醇降温0-10°，加入等克分子比的溴液，反应6-10h之后，加入碳酸钠5-10％水洗去除薄层层析中鹅去氧胆酸之下的杂质胆酸。在碱性醇液中上强碱或弱碱性吸附树脂去除未水洗干净的溴酸盐，次溴酸盐等杂质。得7-酮基石胆酸，含有少量C3、C7-双酮化合物。或者，用常规的铬酸盐氧化法氧化，之后，上强酸或弱酸性吸附树脂去除未水洗干净的重金属离子。得7-酮基石胆酸，含有少量C3、C7-双酮化合物。
取上述7-酮基石胆酸，加入硼氢化钠、钾等，还原，含氯甲烷或乙烷等有机溶剂去除薄层层析中鹅去氧胆酸之上的杂质胆酸，制备。得到鹅去氧胆酸。或者，取上述7-酮基石胆酸，加入金属钾钠或雷石等，还原，含氯甲烷或乙烷等有机溶剂去除薄层层析中熊去氧胆酸之上杂质胆酸，制备得到熊去氧胆酸。
本发明更好的方法步骤如下：
直接取提取猪去氧胆酸的猪胆膏或下脚料100公斤加水20倍，加热，加入1+1天然澄清剂5/万，4小时，澄清；
将上述预处理的原料，溶于10倍甲醇，0℃加入等克分子比的溴液，反应10h。加入碳酸钠水10％，水洗。上大孔弱碱性吸附树脂，得7-酮基石胆酸，含有少量C3、C7-双酮化合物。
或者，用常规铬酸盐氧化后，上大孔弱酸性吸附树脂，得7-酮基石胆酸，含有少量C3、C7-双酮化合物。
取上述7-酮基石胆酸，加入硼氢化钠、钾等，还原，含氯甲烷或乙烷洗涤去除薄层层析中鹅去氧胆酸之上的杂质胆酸，制备得到鹅去氧胆酸。
取上述7-酮基石胆酸加入金属钾、钠或雷尼镍等还原，含氯甲烷或乙烷洗涤去除薄层层析中熊去氧胆酸之上杂质胆酸，制备得到熊去氧胆酸。
本发明的优点
本发明用低含量的猪胆酸或下脚料直接提取合成了鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸，省却鹅去氧胆酸的进一步精制，简化了工艺，降低了成本，去除了影响产品质量的其杂质，特别是重金属离子和溴酸根离子。达到美国药典33版和英国药典2010版标准。
附图说明：
附图1、猪胆膏、下脚料原料薄层层析示意图。硅胶G板30*100，展开剂氯仿∶甲醇∶冰乙酸＝40∶2∶1。显色剂20％磷钼酸乙醇(下同)。1为猪胆膏，2、为鹅去氧胆酸对照品。3、为了下脚料，A为鹅去氧胆酸以上胆酸类杂质，B为鹅去氧胆酸，C为鹅去氧胆酸以下胆酸类杂质。
附图2、猪胆膏，下脚料氧化毕薄层层析示意图。1为猪胆膏的氧化物，2为鹅去氧胆酸对照品，3为下脚料的氧化物，D为7-酮基胆石酸。
附图3、猪胆膏下脚料还原毕(鹅去氧胆酸)薄层层析示意图。1为猪胆膏还原鹅去氧胆酸，2为鹅去氧胆酸对照品，3为下脚料还原鹅去氧胆酸。
附图4、猪胆膏下脚料还原毕(熊去氧胆酸)薄层层析示意图。1为猪胆膏还原熊去氧胆酸，2为熊去氧胆酸对照品，3为下脚料还原熊去氧胆酸。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明，其目的在于更好地理解本发明的内容，而非限制本发明的保护范围。
实施例一、
取猪胆膏100公斤、皂化、提取猪去氧胆酸(熔点175℃)之后，下脚料合有30％鹅去氧胆酸。直接预处理，加20倍碱水，温度95℃，ph9/10，加入1+1天然澄清剂(Ⅲ-B，山东药圣生物科技有限公司生产)5/万(以母液计算)。4小时搅拌，直至澄清，降温，压滤，得澄清母液，调ph3-4。得预处理原料，加入10倍量甲醇，溶解降温0℃，加入溴液12.25公斤，搅拌，8小时，然后，加入碳酸钠10％碱水溶解洗涤去除薄层层析中鹅去氧胆酸以下杂质胆酸。在乙醇溶液中上大孔弱碱性吸附树脂，去除溴酸根，次溴酸根等，得7-酮基石胆酸，含有少量的C3、C7-双酮化合物。用硼氢化钠还原用二氯乙烷洗涤得鹅去氧胆酸。
实施例2
参照实施例1，用金属钾还原得熊去氧胆酸。
实施例3
参照实施1，用雷尼镍还原得熊去氧胆酸。
实施例4
取提取过猪去氧胆酸的下脚料2公斤，含有鹅去氧胆酸15％，直接预处理，加18倍碱水，温度95℃，Ph9/10，加1+1天然澄清剂(Ⅲ-B，山东药圣生物科技有限公司生产)，10/万，4小时，搅拌，直至澄清，降温，压滤，得澄清母液，调PH3-4，得预处理原料。用铬盐法氧化得7-酮基石胆酸，含少量C3C7-双酮化合物。在乙醇溶液中上大孔弱酸性吸附树脂，去除铬等重金属离子了。用硼氢化钾还原二氯甲烷洗涤得鹅去氧胆酸。
实施例5
参照实施例4，用金属钠还原得熊去氧胆酸。
实施例6
参照实施例4，用雷尼镍还原得熊去氧胆酸。

Claims (5)

1.一种从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
取猪胆膏，皂化，提取猪去氧胆酸后的下脚料50-200公斤——鹅去氧胆酸含量较低，为15-35％——直接预处理，溶于15-20倍碱水，加热，加入1+1天然澄清剂，1／万-10／万，2-4小时，母液澄清，去除非胆酸类杂质；母液降温，调pH3-4；
将上述预处理的下脚料为原料，溶解于5-15倍量甲醇降温0-10℃，加入等摩尔比的溴液，反应6-10h之后，加入5-10％W／W碳酸钠碱水洗涤去除薄层层析中鹅去氧胆酸之下的胆酸类杂质；在碱性醇液中上强碱或弱碱性吸附树脂，去除未水洗干净的溴酸盐、次溴酸盐等杂质，得7-酮基石胆酸，含有少量C3、C7-双酮化合物；或者，用常规的铬酸盐氧化法氧化，之后，上强酸或弱酸性吸附树脂去除未水洗干净的重金属离子，得7-铜基石胆酸，含有少量C3、C7-双酮化合物；
取上述7-酮基石胆酸，加入硼氢化钠、硼氢化钾还原，用含氯甲烷或含氯乙烷有机溶剂去除薄层层析中鹅去氧胆酸之上的胆酸类杂质，制备得到鹅去氧胆酸；
或者，取上述7-酮基石胆酸，加入金属钾，钠或雷尼镍还原，用含氯甲烷或含氯乙烷有机溶剂去除薄层层析中熊去氧胆酸之上胆酸类杂质，制备得到熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：直接取提取猪去氧胆酸之后的猪胆膏或下脚料100公斤加碱水20倍，加热，加入1+1天然澄清剂5／万，4小时，澄清；
将上述预处理的原料，溶于10倍甲醇，0℃加入等摩尔比的溴液反应10h，加入10％W／W碳酸钠碱水洗涤，上大孔弱碱性吸附树脂，得7-酮基石胆酸，含有少量C3、C7-双酮化合物；
或者，用常规铬酸盐氧化后，上大孔弱酸性吸附树脂，得7-酮基石胆酸，含有少量C3、C7-双酮化合物；
取上述7-酮基石胆酸，加入硼氢化钠、硼氢化钾还原，用含氯甲烷或含氯乙烷洗涤去除薄层层析中鹅去氧胆酸之上的杂质胆酸，制备得到鹅去氧胆酸；
取上述7-酮基石胆酸加入金属钾、钠或雷尼镍还原，用含氯甲烷或含氯乙烷洗涤去除薄层层析中熊去氧胆酸之上杂质胆酸，制备得到熊去氧胆酸。
3.根据权利要求1或2所述的从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于预处理澄清工艺是去除非胆酸类杂质：蛋白质、粘液质、机械杂质、砂土、重金属离子、有机残留物等。
4.根据权利要求1或2所述的从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于氧化工艺是去除薄层层析中鹅去氧胆酸之下的胆酸类杂质。
5.根据权利要求1或2所述的从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于还原工艺是去除薄层层析中鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸之上的胆酸类杂质。
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