CN101215310A - 用含量为98.0%牛羊胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法 - Google Patents
用含量为98.0%牛羊胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用含量为98.0％牛羊胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法，采用牛羊胆酸经过酯化、乙酰化、氧化、还原等四个步骤，将同分异构体的胆酸转化成鹅去氧胆酸的结构，形成了鹅去氧胆酸的化合物，利用鹅去氧胆酸，通过反应后得到熊去氧胆酸，然后再用乙酸乙酯进行分离得到纯度98.5％的熊去氧胆酸，该生产方法工艺过程简单，生产成本低，解决了禽胆汁量较少，难以收集的问题；而且合成生产的熊去氧胆酸纯度高，达到了国际的先进水平。
Description
技术领域
本发明涉及一种熊去氧胆酸的制备方法，尤其涉及一种用含量为98.0％牛羊胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法；是一种溶解胆固醇结石药物，同时也用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBS)、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝的保肝护肝性药物。
背景技术
早在1848年首先在鹅胆汁中发现了鹅去氧胆酸这一个有效成分，于1924年命名为鹅去氧胆酸(CDCA)这一名称。1937年以来，有人试图用含有鹅去氧胆酸的混合物溶解胆结石，后来又发现了鹅去氧胆酸具有纠正胆固醇饱和胆汁作用，英国于1972年正式开辟了溶解胆固醇结石的治疗，作为第一个纠正饱和胆汁和溶解胆结石的药物。
鹅去氧胆酸的化学名称为3α、7α-二羟基-5β-胆烷酸，是白色针状结晶，无味，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、冰醋酸及稀碱液。不溶于水、石油酸及苯，熔点141-142℃[α]。+11.50°。
熊去氧胆酸化学名称为：3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，与鹅去氧胆酸、牛羊胆酸的分子式相同，立体结构不同，化学上把这两种化合物的结构关系称为同分异构体。本品是白色结晶粉末，无臭，味苦。易溶于乙醇、氯仿、冰醋酸、稀碱液，略溶于乙醚，难溶于水和稀矿酸，熔点203℃，[α]。+57°熊去氧胆酸(UDCA)是一种无毒性亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收，通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中的内源性蔬水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。熊去氧胆酸还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。在临床上，熊去氧胆酸主要用于溶解胆固醇型肝胆结石，原发性胆汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症。
现有技术中，生产熊去氧胆酸的药物通常都是用从禽胆汁中分离、提取、纯化出的86％的鹅去氧胆酸通过化学方法转化成熊去氧胆酸，但是由于存在着禽胆汁量较少，难以收集的问题，所以导致目前熊胆药材稀缺，难以满足人们的需求。
发明内容
本发明针对上述现有技术中存在的问题，通过大量的摸索和试验总结，提供了一种用含量为98.0％牛羊胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法；解决了现有技术中熊胆药材稀缺的问题，而且本发明的工艺简单，成本低，提高了雄去氧胆酸的纯度，适合批量生产。
本发明的技术方案如下：
本发明的生产方法包括下述步骤：
取甲醇20-60kg，加入含量98.0％以上的胆酸5-30kg，加热回流0.5-2小时，室温下放置至有结晶析出，过滤，用石油醚洗涤，在60-80℃下真空干燥，得胆酸甲酯；
取甲苯5-20kg，加入1-4kg 4-二甲基吡啶加入上述结晶的胆酸甲酯1-4kg在室温下搅拌20-50分钟，然后加水80-150kg，再次搅拌20-50分钟，然后静置2-6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在60-100℃下真空干燥；结晶用石油醚反复洗涤得3α、7α-二乙酰胆酸甲酯；
取上述二乙酰胆酸甲酯0.5-4kg，加入1-4kg醋酸钠，加入5-15kg甲醇进行回流20-40分钟，待温度达到5-10℃时加入溴液0.5-2.5kg，继续搅拌2-5小时，然后加入80-120kg水中，待结晶后过滤，结晶在70-100℃下真空干燥；结晶为3α-7α-二乙酰氧基-12-酮基胆烷酸甲酯；
取3α-7α-二乙酰氧基-12-酮10-30kg加入乙二醇100-250kg，水合肼溶剂10-30kg于100-160℃回流12-18小时，然后再升温至195-200℃再回流2-4小时，然后停止升温冷却至室温，再加入500-700kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH3.0，待析出结晶，过滤，结晶在70-100℃真空干燥；结晶为含量98.5％鹅去氧胆酸；
从上述结晶的鹅去氧胆酸中取含量为86％的鹅去氧胆酸5-20kg为原料，加入6-15倍量的甲醇，加热60-70℃，溶解3-7小时；
将上述溶解后的溶液温度降至5-10℃，然后加入7-12％的溴液，在5-10℃下反应6-10小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到50-60℃，然后加入碳酸钠20-40kg，加水400-650kg过滤，弃掉过滤液，结晶在70-90℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮6-12kg，加入叔丁醇20-40kg，升温至50-70℃溶解，加入金属钠3-8kg，在70-100℃下搅拌1-3小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在70-100℃真空干燥；
取上述结晶品6-12kg，加入20-50kg乙酸乙酯，再加入0.5-3kg三乙胺在40-75℃溶解，并搅拌1-3小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在70-100℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
本发明的优点和有益效果如下：
本发明是采用牛羊胆酸经过酯化、乙酰化、氧化、还原等四个步骤，将同分异构体的胆酸转化成鹅去氧胆酸的结构，形成了鹅去氧胆酸的化合物，再利用鹅去氧胆酸，通过反应后得到熊去氧胆酸；克服了只能从禽胆中提取鹅去氧胆酸的局限性，另外，禽胆的胆汁较少，牛羊的胆汁大而且较多，用牛羊胆酸转化成鹅去氧胆酸的工艺生产成本低，适合大批量生产；而且合成生产的熊去氧胆酸纯度高，达到了国际的先进水平。
本发明不仅解决了现有技术中熊胆药材稀缺的问题，而且本发明生产工艺简单，原料来源易得，成本低，提高了熊去氧胆酸的纯度，生产运输储存无任何风险，具有广泛市场前景。
具体实施方式
检测数据或试验数据
| 检测项目(Items) | 标准(Standard) | 结果(Results) |
| 品名(Name) | 熊去氧胆酸(UrsodeoxycholicAcid) | 熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid) |
| 描述(Description) | 白色(White)，结晶(crystalline)，无气味的粉末味微苦(odorless powderhaving a bitter taste) | 白色(White)，结晶(crystalline)，无气味的粉末味微苦(odorlesspowder having a bitter taste) |
| 可溶性(Solubility) | 易溶于乙醇、氯仿、冰醋酸、稀碱液，略溶于乙醚，不能溶解在水中(Freely soluble in ethanol andin glacial acetic acid，slightly soluble | Comfirms |
| in chloroform，very slightly soluble inether，and practically insoluble inwater) | ||
| 鉴别(Identification) | 红外色谱、薄层分析、比色法测试(IR，TLC，colorimetric test) | Comfirms |
| 气味(Odor) | 无明显气味(No odor isperceptible) | Comfirms |
| 熔点(Meltingpoint) | (200-204)℃ | 201-202℃ |
| 比旋度(Specificoptical rotation) | +59～+62(c＝2％ in ethanol) | +61 |
| 干燥失重(Losson dring) | ≤1.0％(105℃ until constant weight)(105℃直至恒重) | 0.35％ |
| 炽灼残渣(Residue on ignition) | ≤0.20％ | 0.10％ |
| 重金属(Heavymetals) | ≤20ppm | 20ppm |
| 含量(Assay) | ≥98.5％ | 99.0％ |
| 砷(Arsenic) | ≤2ppm | Comfirms |
| 鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholicacid) | ≤1.5％ | 0.8％ |
| 石胆酸(Lithocholic Acid) | ≤0.1％ | Comfirms |
结论：
综合上述比较和对本发明的各项技术指标按国家标准进行的检测可知，本发明的各项技术指标均符合标准。并且充分证明本发明的雄去氧胆酸纯度高，适合批量生产。
实施例1
取牛羊胆酸15kg，加入甲醇40kg，加热回流1小时后，室温下放置至产生结晶，过滤，结晶用石油醚(型号90-120)洗涤，在70℃下真空干燥结晶即得，然后取干燥品2kg，取甲苯10kg，取4-二甲苯吡啶2kg一起放入反应罐中，在室温下搅拌30分钟，然后加入100kg水再次搅拌30分钟，然后静置4小时后，分离出甲苯进行回收，析出结晶，结晶用石油醚(型号90-120)反复多次洗涤得3α、7α-二乙酰胆酸甲酯，在80℃真空干燥，取干燥品1.5kg加入2kg醋酸钠，然后取10kg甲醇一起放入反应罐中一起回流30分钟，然后将温度降至5-10℃加入溴液1kg，继续搅拌4小时，然后加水100kg，继续搅拌30分钟后，析出结晶，过滤，结晶在80℃真空干燥。取上述干燥品15kg加入乙二醇150kg，含量85％的水合肼溶液15kg于130℃回流15小时，然后再升温至195-200℃再回流3小时，然后停止升温冷却至室温后再加入600kg水稀释，然后用稀硫酸调PH3.0待析出结晶后过滤，结晶在80℃真空干燥，结晶为含量98％以上的鹅去氧胆酸；
取含量为86％的鹅去氧胆酸10kg，加入10倍量的甲醇在60℃溶解5小时，溶解后再将温度降至10℃，然后加入10％溴液，在8℃搅拌8小时，然后将温度升高到60℃加入碳酸钠30kg，再加入500kg水产生沉淀，过滤，结晶在80℃真空干燥8小时，得7-酮；取7-酮10kg，再加入叔丁醇30kg在温度60℃时溶解2小时，然后加5kg金属钠，在90℃搅拌2小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在80℃真空干燥。取上述干燥品10kg，然后加入30kg乙酸乙酯，再加入2kg三乙胺在60℃溶解，并搅拌2小时，然后用HCL调节PH2.5左右，过滤，结晶，80℃真空干燥，即得纯度在98.5％以上的UDCA。
实施例2
取甲醇20kg，加入含量98.0％以上的牛羊胆酸5kg，加热回流0.5小时，室温下放置至有结晶析出，过滤，用石油醚(型号90-120)洗涤，在60℃下真空干燥，得胆酸甲酯；
取甲苯5kg，加入1kg 4-二甲基吡啶加入上述结晶的胆酸甲酯1kg在室温下搅拌20分钟，然后加水80kg，再次搅拌20分钟，然后静置2小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在60℃下真空干燥；结晶用石油醚(型号90-120)反复洗涤得3α、7α-二乙酰胆酸甲酯；
取上述二乙酰胆酸甲酯0.5kg，加入1kg醋酸钠，加入5kg甲醇进行回流20分钟，待温度达到5℃时加入溴液0.5kg，继续搅拌2小时，然后加入80kg水中，待结晶后过滤，结晶在70℃下真空干燥；结晶为3α-7α-二乙酰氧基-12-酮基胆烷酸甲酯；
取3α-7α-二乙酰氧基-12-酮10-30kg加入乙二醇100kg，含量85％的水合肼溶剂10kg于100℃回流12小时，然后再升温至195℃再回流2小时，然后停止升温冷却至室温，再加入500kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH3.0，待析出结晶，过滤，结晶在70℃真空干燥；结晶为含量98.5％鹅去氧胆酸；
从上述鹅去氧胆酸中取含量为86％的鹅去氧胆酸5kg为原料，加入6倍量的甲醇，加热至60℃，溶解7小时；
将上述溶解后的溶液温度降至5℃，然后加入7％的溴液，在5℃下反应10小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到50℃，然后加入碳酸钠20kg，加水400kg过滤，弃掉过滤液，结晶在70℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮6kg，加入叔丁醇20kg，升温至50℃溶解，加入金属钠3kg，在70℃下搅拌3小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在70℃真空干燥；
取上述结晶品6kg，加入20kg乙酸乙酯，再加入0.5kg三乙胺在40℃溶解，并搅拌3小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在70℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
实施例3
取甲醇60kg，加入含量98.0％以上的牛羊胆酸30kg，加热回流2小时，室温下放置至有结晶析出，过滤，用石油醚(型号90-120)洗涤，在80℃下真空干燥，得胆酸甲酯；
取甲苯20kg，加入4kg 4-二甲基吡啶加入上述结晶的胆酸甲酯4kg在室温下搅拌50分钟，然后加水150kg，再次搅拌50分钟，然后静置6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在100℃下真空干燥；结晶用石油醚(型号90-120)反复洗涤得3α、7α-二乙酰胆酸甲酯；
取上述二乙酰胆酸甲酯4kg，加入4kg醋酸钠，加入15kg甲醇进行回流40分钟，待温度达到10℃时加入溴液2.5kg，继续搅拌5小时，然后加入120kg水中，待结晶后过滤，结晶在100℃下真空干燥；结晶为3α-7α-二乙酰氧基-12-酮基胆烷酸甲酯；
取3α-7α-二乙酰氧基-12-酮30kg加入乙二醇250kg，含量85％水合肼溶剂30kg于160℃回流18小时，然后再升温至200℃再回流4小时，然后停止升温冷却至室温，再加入700kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH3.0，待析出结晶，过滤，结晶在100℃真空干燥；结晶为含量98.5％鹅去氧胆酸；
从上述鹅去氧胆酸中取含量为86％的鹅去氧胆酸20kg为原料，加入15倍量的甲醇，加热70℃，溶解3小时；
将上述溶解后的溶液温度降至10℃，然后加入12％的溴液，在10℃下反应6小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到60℃，然后加入碳酸钠40kg，加水650kg过滤，弃掉过滤液，结晶在90℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮12kg，加入叔丁醇40kg，升温至70℃溶解，加入金属钠8kg，在100℃下搅拌1小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在100℃真空干燥；
取上述结晶品12kg，加入50kg乙酸乙酯，再加入3kg三乙胺在75℃溶解，并搅拌1小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在100℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
实施例4
取甲醇20kg，加入含量98.0％以上的牛羊胆酸30kg，加热回流2小时，室温下放置至有结晶析出，过滤，用石油醚(型号90-120)洗涤，在60℃下真空干燥，得胆酸甲酯；
取甲苯5kg，加入1kg 4-二甲基吡啶加入上述结晶的胆酸甲酯4kg在室温下搅拌50分钟，然后加水80kg，再次搅拌20分钟，然后静置6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在100℃下真空干燥；结晶用石油醚(型号90-120)反复洗涤得3α、7α-二乙酰胆酸甲酯；
取上述二乙酰胆酸甲酯0.5kg，加入4kg醋酸钠，加入5kg甲醇进行回流40分钟，待温度达到10℃时加入溴液0.5kg，继续搅拌5小时，然后加入80kg水中，待结晶后过滤，结晶在100℃下真空干燥；结晶为3α-7α-二乙酰氧基-12-酮基胆烷酸甲酯；
取3α-7α-二乙酰氧基-12-酮10kg加入乙二醇100kg，含量85％的水合肼溶剂30kg于100℃回流18小时，然后再升温至195℃再回流2小时，然后停止升温冷却至室温，再加入500kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH3.0，待析出结晶，过滤，结晶在70℃真空干燥；结晶为含量98.5％鹅去氧胆酸；
从上述鹅去氧胆酸中取含量为86％的鹅去氧胆酸20kg为原料，加入6倍量的甲醇，加热60℃，溶解7小时；
将上述溶解后的溶液温度降至10℃，然后加入7％的溴液，在10℃下反应6小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到60℃，然后加入碳酸钠20kg，加水450kg过滤，弃掉过滤液，结晶在90℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮12kg，加入叔丁醇20kg，升温至70℃溶解，加入金属钠3kg，在100℃下搅拌1小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在80℃真空干燥；
取上述结晶品6kg，加入50kg乙酸乙酯，再加入3kg三乙胺在40℃溶解，并搅拌3小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在80℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
Claims (4)
1.一种用含量为98.0％牛羊胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法，其特征在于包括下述步骤：
取甲醇20-60kg，加入含量98.0％以上的胆酸5-30kg，加热回流0.5-2小时，室温下放置至有结晶析出，过滤，用石油醚洗涤，在60-80℃下真空干燥，得胆酸甲酯；
取甲苯5-20kg，加入1-4kg 4-二甲基吡啶加入上述结晶的胆酸甲酯1-4kg在室温下搅拌20-50分钟，然后加水80-150kg，再次搅拌20-50分钟，然后静置2-6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在60-100℃下真空干燥；结晶用石油醚反复洗涤得3α、7α-二乙酰胆酸甲酯；
取上述二乙酰胆酸甲酯0.5-4kg，加入1-4kg醋酸钠，加入5-15kg甲醇进行回流20-40分钟，待温度达到5-10℃时加入溴液0.5-2.5kg，继续搅拌2-5小时，然后加入80-120kg水中，待结晶后过滤，结晶在70-100℃下真空干燥；结晶为3α-7α-二乙酰氧基-12-酮基胆烷酸甲酯；
取3α-7α-二乙酰氧基-12-酮10-30kg加入乙二醇100-250kg，水合肼溶剂10-30kg于100-160℃回流12-18小时，然后再升温至195-200℃再回流2-4小时，然后停止升温冷却至室温，再加入500-700kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH3.0，待析出结晶，过滤，结晶在70-100℃真空干燥；结晶为含量98.5％鹅去氧胆酸；
从上述鹅去氧胆酸中取含量为86％的鹅去氧胆酸5-20kg为原料，加入6-15倍量的甲醇，加热60-70℃，溶解3-7小时；
将上述溶解后的溶液温度降至5-10℃，然后加入7-12％的溴液，在5-10℃下反应6-10小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到50-60℃，然后加入碳酸钠20-40kg，加水80-150kg过滤，弃掉过滤液，结晶在70-90℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮6-12kg，加入叔丁醇20-40kg，升温至50-70℃溶解，加入金属钠3-8kg，在70-100℃下搅拌1-3小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在70-100℃真空干燥；
取上述结晶品6-12kg，加入20-50kg乙酸乙酯，再加入0.5-3kg三乙胺在40-75℃溶解，并搅拌1-3小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在70-100℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的用含量为98.0％牛羊胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法，其特征在于包括下述步骤：
取甲醇40kg，加入含量98.0％以上的牛羊胆酸15kg，加热回流1小时，室温下放置至有结晶析出，过滤，用型号90-120石油醚洗涤，在70℃下真空干燥得胆酸甲酯；
取甲苯10kg，加入2kg 4-二甲基吡啶加入上述结晶的胆酸甲酯2kg在室温下搅拌30分钟，然后加水100kg，再次搅拌30分钟，然后静置4小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在80℃下真空干燥，结晶用型号90-120石油醚反复洗涤得3α、7α-二乙酰胆酸甲酯；
取上述结晶出的二乙酰胆酸甲酯1.5kg，加入2kg醋酸钠，加入10kg甲醇进行回流30分钟，待温度达到8℃时加入溴液1kg，继续搅拌4小时，然后加入100kg水中，待结晶后过滤，结晶在80℃真空干燥；结晶为3α-7α-二乙酰氧基-12-酮基胆烷酸甲酯；
取3α-7α-二乙酰氧基-12-酮15kg加入乙二醇150kg，含量85％的水合肼溶剂15kg于130℃回流15小时，然后再升温至200℃再回流3小时，然后停止升温冷却至室温，再加入600kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH3.0，待析出结晶，过滤，结晶在80℃真空干燥；结晶为含量98.5％鹅去氧胆酸；
从上述鹅去氧胆酸中取含量为86％的鹅去氧胆酸10kg为原料，加入10倍量的甲醇，加热60℃，溶解5小时；
将上述溶解后的溶液温度降至10℃，然后加入10％的溴液，在8℃下反应8小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到60℃，然后加入碳酸钠30kg，加水100kg过滤，弃掉过滤，结晶在80℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮10kg，加入叔丁醇30kg，升温至60℃溶解，加入金属钠5kg，在90℃下搅拌2小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在80℃真空干燥；
取上述结晶品10kg，加入30kg乙酸乙酯，再加入2kg三乙胺在60℃溶解，并搅拌2小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在80℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
3.根据权利要求1所述的用含量为98.0％牛羊胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法，其特征在于所述的石油醚为型号90-120石油醚。
4.根据权利要求1所述的用含量为98.0％牛羊胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法，其特征在于所述的水合肼溶剂为含量85％的水合肼溶剂。
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