CN101215311B - 用含量86%的鹅去氧胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用含量86％的鹅去氧胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法，利用86％的鹅去氧胆酸，通过反应后得到熊去氧胆酸，然后再用乙酸乙酯进行分离得到纯度98.5％的熊去氧胆酸，该生产方法工艺过程简单，生产成本低，特别是采用了溴氧化法，金属钠+叔丁醇还原法，再用乙酸乙酯分离方法合成生产的熊去氧胆酸纯度高，达到了国际的先进水平。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗胆结石、保肝护肝药物的制备方法，尤其涉及一种用含量86％的鹅去氧胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法。
背景技术
熊去氧胆酸化学名称为：3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，与鹅去氧胆酸、牛羊胆酸的分子式相同，立体结构不同，化学上把这两种化合物的结构关系称为同分异构体。本品是白色结晶粉末，无臭，味苦。易溶于乙醇、氯仿、冰醋酸、稀碱液，略溶于乙醚，难溶于水和稀矿酸，熔点203℃，[α]。+57°熊去氧胆酸(UDCA)是一种无毒性亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收，通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中的内源性蔬水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。熊去氧胆酸还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。在临床上，熊去氧胆酸主要用于溶解胆固醇型肝胆结石，原发性胆汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症。
熊去氧胆酸(UDCA)是熊胆汁中的有效成分，1927年日本人正田第一个把熊去氧胆酸分离纯品结晶，1937年明确了化学结构。
目前，国内外大多数是采用胆酸为原料合成熊去氧胆酸，如果是采用胆酸为原料，必须还要进行4个步骤的酯化、乙酰化、氧化还原后得到鹅去氧胆酸后再合成熊去氧胆酸，不仅工艺工程复杂，成本高，而且所得的熊去氧胆酸纯度低，最高只能达到95％的熊去氧胆酸。
发明内容
本发明针对上述现有技术中存在的问题，通过大量的摸索和试验总结，提供了一种用含量86％的鹅去氧胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法；解决了现有技术中熊胆药材稀缺的问题，而且本发明的工艺简单，成本低，提高了雄去氧胆酸的纯度。
本发明的技术方案如下：
本发明的生产方法包括下述步骤：
取含量为86％的鹅去氧胆酸5-20kg为原料，加入6-15倍量的甲醇，加热60-70℃，溶解3-7小时；
将上述溶解后的溶液温度降至5-10℃，然后加入7-12％的溴液，在5-10℃下反应6-10小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到50-60℃，然后加入碳酸钠20-40kg，加水400-650kg过滤，弃掉过滤液，结晶在70-90℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮6-12kg，加入叔丁醇20-40kg，升温至50-70℃溶解，加入金属钠3-8kg，在70-100℃下搅拌1-3小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在70-100℃真空干燥；
取上述结晶品6-12kg，加入20-50kg乙酸乙酯，再加入0.5-3kg三乙胺在40-75℃溶解，并搅拌1-3小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在70-100℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
本发明的生产方法包括下述步骤：
取含量为86％的鹅去氧胆酸10kg为原料，加入10倍量的甲醇，加热60℃，溶解5小时；
将上述溶解后的溶液温度降至10℃，然后加入10％的溴液，在8℃下反应8小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到60℃，然后加入碳酸钠30kg，加水500kg过滤，弃掉过滤，结晶在80℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮10kg，加入叔丁醇30kg，升温至60℃溶解，加入金属钠5kg，在90℃下搅拌2小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在80℃真空干燥；
取上述结晶品10kg，加入30kg乙酸乙酯，再加入2kg三乙胺在60℃溶解，并搅拌2小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在80℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
本发明的优点和有益效果如下：
本发明利用86％的鹅去氧胆酸，通过反应后得到熊去氧胆酸，然后再用乙酸乙酯进行分离得到纯度98.5％的熊去氧胆酸，该生产方法工艺过程简单，生产成本低，特别是采用了溴氧化法(国内外大多数采用高锰酸钾氧化法)，金属钠+叔丁醇还原法，再用乙酸乙酯分离方法合成生产的熊去氧胆酸纯度高，达到了国际的先进水平。
本发明不仅解决了现有技术中熊胆药材稀缺的问题，而且本发明生产工艺简单，原料来源易得，成本低，提高了熊去氧胆酸的纯度，生产运输储存无任何风险，具有广泛市场前景。
具体实施方式
本发明的各项技术指标及有益效果，参照国家标准进行了全面系统的检验，其检测结果为了便于参照，列于下表：
检测数据或试验数据
| 检测项目(Items) | 标准(Standard) | 结果(Results) |
| 品名(Name) | 熊去氧胆酸(UrsodeoxycholicAcid) | 熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid) |
| 描述(Description) | 白色(White)，结晶(crystalline)，无气味的粉末味微苦(odorless powderhaving a bitter taste) | 白色(White)，结晶(crystalline)，无气味的粉末味微苦(odorlesspowder having a bitter taste) |
| 检测项目(Items) | 标准(Standard) | 结果(Results) |
| 可溶性(Solubility) | 易溶于乙醇、氯仿、冰醋酸、稀碱液，略溶于乙醚，不能溶解在水中(Freely soluble in ethanol andin glacial acetic acid.sl ightly solublein chloroform，very slightly soluble inether，and practically insoluble inwater) | Comfirms |
| 鉴别(Identification) | 红外色谱、薄层分析、比色法测试(IR，TLC，colorimetric test) | Comfirms |
| 气味(Odor) | 无明显气味(No odor isperceptible) | Comfirms |
| 熔点(Meltingpoint) | (200-204)℃ | 201-202℃ |
| 比旋度(Specificoptical rotation) | +59～+62(c＝2％ in ethanol) | +61 |
| 干燥失重(Losson dring) | ≤1.0％(105℃ until constant weight)(105℃直至恒重) | 0.35％ |
| 炽灼残渣 | ≤0.20％ | 0.10％ |
| (Residue on ignition) | ||
| 重金属(Heavymetals) | ≤20ppm | 20ppm |
| 含量(Assay) | ≥98.5％ | 99.0％ |
| 砷(Arsenic) | ≤2ppm | Comfirms |
| (Residue on ignition) | ||
| 鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholicacid) | ≤1.5％ | 0.8％ |
| 石胆酸(Lithocholic Acid) | ≤0.1％ | Comfirms |
结论：
综合上述比较和对本发明的各项技术指标按国家标准进行的检测可知，本发明的各项技术指标均符合标准。并且充分证明本发明的雄去氧胆酸纯度高，适合批量生产。
实施例1
取含量为86％的鹅去氧胆酸10kg，加入10倍量的甲醇在60℃溶解5小时，溶解后再将温度降至10℃，然后加入10％溴液，在8℃搅拌8小时，然后将温度升高到60℃加入碳酸钠30kg，再加入500kg水产生沉淀，过滤，结晶在80℃真空干燥8小时，得7-酮；取7-酮10kg，再加入叔丁醇30kg在温度60℃时溶解2小时，然后加5kg金属钠，在90℃搅拌2小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在80℃真空干燥。取上述干燥品10kg，然后加入30kg乙酸乙酯，再加入2kg三乙胺在60℃溶解，并搅拌2小时，然后用HCL调节PH2.5左右，过滤，结晶，80℃真空干燥，即得纯度在98.5％以上的UDCA。
实施例2
取含量为86％的鹅去氧胆酸5kg为原料，加入6倍量的甲醇，加热至60℃，溶解7小时；
将上述溶解后的溶液温度降至5℃，然后加入7％的溴液，在5℃下反应10小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到50℃，然后加入碳酸钠20kg，加水400kg过滤，弃掉过滤液，结晶在70℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮6kg，加入叔丁醇20kg，升温至50℃溶解，加入金属钠3kg，在70℃下搅拌3小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在70℃真空干燥；
取上述结晶品6kg，加入20kg乙酸乙酯，再加入0.5kg三乙胺在40℃溶解，并搅拌3小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在70℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
实施例3
取含量为86％的鹅去氧胆酸20kg为原料，加入15倍量的甲醇，加热70℃，溶解3小时；
将上述溶解后的溶液温度降至10℃，然后加入12％的溴液，在10℃下反应6小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到60℃，然后加入碳酸钠40kg，加水650kg过滤，弃掉过滤液，结晶在90℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮12kg，加入叔丁醇40kg，升温至70℃溶解，加入金属钠8kg，在100℃下搅拌1小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在100℃真空干燥；
取上述结晶品12kg，加入50kg乙酸乙酯，再加入3kg三乙胺在75℃溶解，并搅拌1小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在100℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
实施例4
取含量为86％的鹅去氧胆酸20kg为原料，加入6倍量的甲醇，加热60℃，溶解7小时；
将上述溶解后的溶液温度降至10℃，然后加入7％的溴液，在10℃下反应6小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到60℃，然后加入碳酸钠20kg，加水480kg过滤，弃掉过滤液，结晶在90℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮12kg，加入叔丁醇20kg，升温至70℃溶解，加入金属钠3kg，在100℃下搅拌1小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在80℃真空干燥；
取上述结晶品6kg，加入50kg乙酸乙酯，再加入3kg三乙胺在40℃溶解，并搅拌3小时，然后用HCl调节PH2.5左右，过滤，滤液弃掉，结晶在80℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
Claims (2)
1.一种用含量86％的鹅去氧胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法，其特征在于包括下述步骤：
取含量为86％的鹅去氧胆酸5-20kg为原料，加入6-15倍量的甲醇，加热60-70℃，溶解3-7小时；
将上述溶解后的溶液温度降至5-10℃，然后加入7-12％的溴液，在5-10℃下反应6-10小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到50-60℃，然后加入碳酸钠20-40kg，加水400-650kg，过滤，弃掉过滤液，结晶在70-90℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮6-12kg，加入叔丁醇20-40kg，升温至50-70℃溶解，加入金属钠3-8kg，在70-100℃下搅拌1-3小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在70-100℃真空干燥；
取上述结晶6-12kg，加入20-50kg乙酸乙酯，再加入0.5-3kg三乙胺在40-75℃溶解，并搅拌1-3小时，然后用HCl调节pH2.5，过滤，滤液弃掉，结晶在70-100℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的用含量86％的鹅去氧胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法，其特征在于包括下述步骤：
取含量为86％的鹅去氧胆酸10kg为原料，加入10倍量的甲醇，加热60℃，溶解5小时；
将上述溶解后的溶液温度降至10℃，然后加入10％的溴液，在8℃下反应8小时；
将上述反应完毕的溶液再加温到60℃，然后加入碳酸钠30kg，加水500kg，过滤，弃掉过滤液，结晶在80℃真空干燥，得7-酮；
取上述7-酮10kg，加入叔丁醇30kg，升温至60℃溶解，加入金属钠5kg，在90℃下搅拌2小时，然后停止搅拌，过滤，结晶在80℃真空干燥；
取上述结晶10kg，加入30kg乙酸乙酯，再加入2kg三乙胺在60℃溶解，并搅拌2小时，然后用HCl调节pH2.5，过滤，滤液弃掉，结晶在80℃真空干燥，得熊去氧胆酸。
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