CN105503987B - 一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法 - Google Patents

一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法。本发明使用的载铜活性炭利用活性炭的吸附和铜的催化作用，高效的促进了鹅去氧胆酸甲酯的氧化还原反应。本发明的制备方法在载铜活性炭的催化作用下，反应条件温和，反应效率高；利用本发明的制备方法制备得到的熊去氧胆酸纯度高，可达98％以上，其收率约为53％左右。

Description

一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆 酸的方法
技术领域
本发明涉及一种熊去氧胆酸的制备方法，具体涉及一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法。
背景技术
熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，简称UDCA)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病。近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用。新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。
熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸、牛羊胆酸的分子式相同，立体结构不同，化学上把这两种化合物的结构关系称为同分异构体。最早的提取工艺是直接从熊胆汁中提取。后来发明了另一种工艺：以鹅去氧胆酸(简称CDCA)为原料合成UDCA。现在大多数是采用醇+金属钠体系进行氢化还原反应，此体系在进行氢化还原反应时立体选择性较差，大概只有80％的7-酮去氧胆酸还原成熊去氧胆酸，另外20％还原成鹅去氧胆酸，反应完成后还需要进行分离纯化，最后得到的熊去氧胆酸产品大概只有鹅去氧胆酸的60％。
发明内容
[要解决的技术问题]
本发明的目的是解决上述现有技术问题，提供一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法。本发明利用活性炭的吸附和铜的催化作用，高效的促进了鹅去氧胆酸甲酯的氧化还原反应，从而得到纯度高、得率高的熊取去氧胆酸。
[技术方案]
为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：
一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，它包括以下步骤：
A，载铜活性炭的制备
取活性炭活化后，加入溶质质量含量10％的硝酸铜溶液浸渍24h，然后洗涤、干燥、活化得到所述的载铜活性炭；
B，鹅去氧胆酸甲酯化
取鹅去氧胆酸溶于甲醇中，常温搅拌至完全溶解得鹅去氧胆酸溶液，然后甲酯化反应得到鹅去氧胆酸甲酯；
C，载铜活性炭催化氧化反应制备3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯
将步骤B制得的鹅去氧胆酸甲酯溶于苯中，然后加入载铜活性炭，搅拌均匀后，加入一定量的双氧水，进行回流反应3.9～4.1h；降至室温，过滤除载铜活性炭，滤液真空浓缩，得到所述3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯；
D，载铜活性炭催化还原反应制备熊去氧胆酸甲酯
将步骤C制得的3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯投入带有回流容器的反应釜中，加入甲醇溶解，然后加入载铜活性炭，搅拌均匀后，通入氢气排出反应釜及回流容器中的空气，加盖密封；接着加热回流反应8～8.2h；降至室温，过滤除去载铜活性炭，滤液真空浓缩，得到熊去氧胆酸甲酯粗品；
E，熊去氧胆酸的制备
将步骤D得到的熊去氧胆酸甲酯粗品经皂化水解后得熊去氧胆酸粗品，然后熊去氧胆酸粗品用丙酮结晶制得所述的熊去氧胆酸。
根据本发明更进一步的技术方案，所述步骤A的载铜活性炭的制备方法如下：
首先，向活性炭中加入质量浓度为10％的氢氧化钠溶液，升温浸泡2～6h，然后降温、用去离子水水洗活性炭至中性；然后用盐酸常温浸泡12h后，用去离子水水洗活性炭至中性；接着将处理后的活性炭在120℃的烘箱内干燥2h后，在温度为295～300℃的范围内活化4h；将活化后的活性炭用溶质质量含量9.8～10％的硝酸铜溶液浸泡24h，滤出活性炭、水洗至无铜离子检出；最后置于120℃烘箱干燥2h后，在温度为295～300℃的范围内活化4h，得到所述的载铜活性炭。
根据本发明更进一步的技术方案，所述盐酸的加入量是按活性炭与盐酸质量体积比为6g：10mL的比例加入。
根据本发明更进一步的技术方案，所述升温浸泡是升温至89～92℃浸泡2h。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤B中，所述甲酯化反应是指按鹅去氧胆酸与98％浓硫酸的质量体积比为(7.8～8)g：1mL的比例向鹅去氧胆酸溶液中缓慢加入98％浓硫酸，常温搅拌至反应完全后，加入氢氧化钠中和硫酸至pH为6～8，过滤，滤液经浓缩得到所述鹅去氧胆酸甲酯。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤C中，所述载铜活性炭的加入量是按鹅去氧胆酸甲酯与载铜活性炭的质量比为40：3～3.2的比例加入。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤C中，所述双氧水的加入量是按鹅去氧胆酸甲酯与双氧水质量体积比为2g：1mL的比例加入。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤D中，所述载铜活性炭的加入量是按3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯与载铜活性炭的质量比为13：1～1.02的比例加入。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤E中，所述皂化水解是指将熊去氧胆酸甲酯粗品加水溶解后，按熊去氧胆酸甲酯粗品与氢氧化钠的质量比为2.8～3：1～1.05的比例加入氢氧化钠，搅拌溶解后密封升温至120℃，搅拌反应11.8～12h，降至室温，稀盐酸调pH为3后，过滤，滤渣在60℃下真空干燥至干燥失重≤3％，得到所述熊去氧胆酸。
下面将详细地说明本发明。
在步骤B中，鹅去氧胆酸反应是否完全是通过薄层色谱法点样确认的。
本发明使用了载铜活性炭作为催化剂，在其高强的吸附能力下，使氧化剂双氧水和鹅去氧胆酸甲酯充分接触并且在铜的催化下进行氧化反应；然后同样利用载铜活性炭使氢气和3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯充分接触并在铜的催化下进行还原反应。因此本发明使用载铜活性炭作为催化剂能提高氧化还原反应的反应效率；并且本发明使用双氧水作为氧化剂和氢气作为还原剂，其反应的副产物为水，不产生其它杂质，不带入重金属离子，从而简化本发明的后续纯化处理。利用本发明的制备方法制备的熊去氧胆酸纯度高，可达98％以上，其收率约为53％左右。
本发明的反应方程式具体如下：
[有益效果]
本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：
本发明的制备方法使用了载铜活性炭作为催化剂，在载铜活性炭的强力吸附作用下，高效的使原料之间充分接触并进行反应，因此反应条件温和、反应效率高、选择性高；利用本发明的制备方法制备得到的熊去氧胆酸收率高、纯度高，且质量稳定。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。
实施例1：
一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，它包括以下步骤：
A，载铜活性炭的制备
取6g活性炭加入50mL浓度为10％的氢氧化钠溶液在90℃下共热2小时，降至室温，过滤，去离子水水洗活性炭至中性；再用10mL盐酸常温浸泡12小时，过滤，去离子水水洗活性炭至中性。然后于120℃烘箱下干燥2小时，移入马弗炉，300℃下活化4小时；将活化后的活性炭用10％的硝酸铜溶液浸泡24小时，滤出活性炭，水洗至无铜离子检出，置于120℃烘箱干燥2小时，移入马弗炉，300℃下活化4小时，即制得载铜活性炭，备用。
B，鹅去氧胆酸甲酯化
取39.2g鹅去氧胆酸(含量为99.5％)溶于200mL甲醇中，常温搅拌至溶解完全，缓慢加入5mL 98％浓硫酸，常温搅拌反应4小时，薄层色谱法点样确认反应完全；加入7.92g氢氧化钠，搅拌中和硫酸，测得pH在6～8左右，过滤除去中和产物硫酸钠；浓缩滤液甲醇溶液，得到鹅去氧胆酸甲酯40.7g，高效液相色谱测定鹅去氧胆酸甲酯含量为97.5％；
C，载铜活性炭催化氧化反应制备3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯
将40g鹅去氧胆酸甲酯溶于400mL苯中，投入3g载铜活性炭，搅拌均匀，继续加入20mL双氧水后，进行回流反应4小时；降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，90℃下真空浓缩苯溶液，得到3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯39.8g，含量为96.8％；
D，载铜活性炭催化还原反应制备熊去氧胆酸甲酯
将39g 3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯投入体积为1L带有回流容器的反应釜中，加入400mL甲醇溶解，投入3g载铜活性炭，搅拌均匀；然后通入氢气排出反应釜及回流容器中的空气，加盖密闭。加热回流反应8小时，降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，70℃下真空浓缩甲醇溶液，得到熊去氧胆酸甲酯粗品38.7g，高效液相色谱测得熊去氧胆酸甲酯：鹅去氧胆酸甲酯＝68：32；
E，熊去氧胆酸的制备
取38g熊去氧胆酸甲酯粗品投入皂化反应釜，加入400mL水，继续投入13.3g氢氧化钠，搅拌溶解后密封升温至120℃，搅拌反应12小时，降至室温，稀盐酸调pH为3，过滤得到熊去氧胆酸粗品，然后将其于60℃下真空干燥至干燥失重3％以下，得到36.2g，粗品用丙酮结晶精制得到熊去氧胆酸20.9g，高效液相色谱分析含量为98.3％。
实施例2：
一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，它包括以下步骤：
A，载铜活性炭的制备
取6g活性炭加入50mL浓度为10％的氢氧化钠溶液在89℃下共热2小时，降至室温，过滤，去离子水水洗活性炭至中性；再用10mL盐酸常温浸泡12小时，过滤，去离子水水洗活性炭至中性。然后于120℃烘箱下干燥2小时，移入马弗炉，295℃下活化4小时；将活化后的活性炭用10％的硝酸铜溶液浸泡24小时，滤出活性炭，水洗至无铜离子检出，置于120℃烘箱干燥2小时，移入马弗炉，295℃下活化4小时，即制得载铜活性炭，备用。
B，鹅去氧胆酸甲酯化
取39g鹅去氧胆酸(含量为99.6％)溶于200mL甲醇中，常温搅拌至溶解完全，缓慢加入5mL 98％浓硫酸，常温搅拌反应4小时，薄层色谱法点样确认反应完全；加入7.92g氢氧化钠，搅拌中和硫酸，测得pH在6～8左右，过滤除去中和产物硫酸钠；浓缩滤液甲醇溶液，得到鹅去氧胆酸甲酯40.6g，高效液相色谱测定鹅去氧胆酸甲酯含量为97.6％；
C，载铜活性炭催化氧化反应制备3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯
将40g鹅去氧胆酸甲酯溶于400mL苯中，投入3g载铜活性炭，搅拌均匀，继续加入20mL双氧水后，进行回流反应4小时；降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，90℃下真空浓缩苯溶液，得到3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯39.8g，含量为96.8％；
D，载铜活性炭催化还原反应制备熊去氧胆酸甲酯
将39.2g 3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯投入体积为1L带有回流容器的反应釜中，加入400mL甲醇溶解，投入3.2g载铜活性炭，搅拌均匀；然后通入氢气排出反应釜及回流容器中的空气，加盖密闭。加热回流反应8小时，降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，70℃下真空浓缩甲醇溶液，得到熊去氧胆酸甲酯粗品38.9g，高效液相色谱测得熊去氧胆酸甲酯：鹅去氧胆酸甲酯＝69：31；
E，熊去氧胆酸的制备
取38g熊去氧胆酸甲酯粗品投入皂化反应釜，加入400mL水，继续投入13g氢氧化钠，搅拌溶解后密封升温至120℃，搅拌反应12小时，降至室温，稀盐酸调pH为3，过滤得到熊去氧胆酸粗品，然后将其于60℃下真空干燥至干燥失重3％以下，得到36 g，粗品用丙酮结晶精制得到熊去氧胆酸20.7g，高效液相色谱分析含量为98.6％。
实施例3：
一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，它包括以下步骤：
A，载铜活性炭的制备
取6g活性炭加入50mL浓度为10％的氢氧化钠溶液在90℃下共热2.1小时，降至室温，过滤，去离子水水洗活性炭至中性；再用10mL盐酸常温浸泡12小时，过滤，去离子水水洗活性炭至中性。然后于120℃烘箱下干燥2小时，移入马弗炉，300℃下活化4小时；将活化后的活性炭用10％的硝酸铜溶液浸泡24小时，滤出活性炭，水洗至无铜离子检出，置于120℃烘箱干燥2小时，移入马弗炉，300℃下活化4小时，即制得载铜活性炭，备用。
B，鹅去氧胆酸甲酯化
取39.1g鹅去氧胆酸(含量为99.4％)溶于200mL甲醇中，常温搅拌至溶解完全，缓慢加入5mL 98％浓硫酸，常温搅拌反应4小时，薄层色谱法点样确认反应完全；加入7.90g氢氧化钠，搅拌中和硫酸，测得pH在6～8左右，过滤除去中和产物硫酸钠；浓缩滤液甲醇溶液，得到鹅去氧胆酸甲酯40.5g，高效液相色谱测定鹅去氧胆酸甲酯含量为97.4％；
C，载铜活性炭催化氧化反应制备3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯
将40g鹅去氧胆酸甲酯溶于400mL苯中，投入3.1g载铜活性炭，搅拌均匀，继续加入20mL双氧水后，进行回流反应4小时；降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，90℃下真空浓缩苯溶液，得到3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯39.9g，含量为96.9％；
D，载铜活性炭催化还原反应制备熊去氧胆酸甲酯
将39.3g 3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯投入体积为1L带有回流容器的反应釜中，加入400mL甲醇溶解，投入3.1g载铜活性炭，搅拌均匀；然后通入氢气排出反应釜及回流容器中的空气，加盖密闭。加热回流反应8小时，降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，70℃下真空浓缩甲醇溶液，得到熊去氧胆酸甲酯粗品38.8g，高效液相色谱测得熊去氧胆酸甲酯：鹅去氧胆酸甲酯＝67：33；
E，熊去氧胆酸的制备
取38g熊去氧胆酸甲酯粗品投入皂化反应釜，加入400mL水，继续投入13.1g氢氧化钠，搅拌溶解后密封升温至120℃，搅拌反应12小时，降至室温，稀盐酸调pH为3，过滤得到熊去氧胆酸粗品，然后将其于60℃下真空干燥至干燥失重3％以下，得到36.1g，粗品用丙酮结晶精制得到熊去氧胆酸20.6g，高效液相色谱分析含量为98.5％。
综上所述，本发明制备方法制备得到的熊去氧胆酸纯度均能达到98％以上。并且本发明制备的熊去氧胆酸收率约为53％。可见本发明制备方法得到的熊去氧胆酸纯度高、收率高。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (9)

1.一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于它包括以下步骤：
A，载铜活性炭的制备
取活性炭活化后，加入溶质质量含量10％的硝酸铜溶液浸渍24h，然后洗涤、干燥、活化得到所述的载铜活性炭；
B，鹅去氧胆酸甲酯化
取鹅去氧胆酸溶于甲醇中，常温搅拌至完全溶解得鹅去氧胆酸溶液，然后甲酯化反应得到鹅去氧胆酸甲酯；
C，载铜活性炭催化氧化反应制备3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯
将步骤B制得的鹅去氧胆酸甲酯溶于苯中，然后加入载铜活性炭，搅拌均匀后，加入一定量的双氧水，进行回流反应3.9～4.1h；降至室温，过滤除载铜活性炭，滤液真空浓缩，得到所述3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯；
D，载铜活性炭催化还原反应制备熊去氧胆酸甲酯
将步骤C制得的3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯溶于甲醇中，并投入带有回流容器的反应釜中，然后加入载铜活性炭，搅拌均匀后，通入氢气排出反应釜及回流容器中的空气，加盖密封；接着加热回流反应8～8.2h；降至室温，过滤除去载铜活性炭，滤液真空浓缩，得到熊去氧胆酸甲酯粗品；
E，熊去氧胆酸的制备
将步骤D得到的熊去氧胆酸甲酯粗品经皂化水解后得熊去氧胆酸粗品，然后熊去氧胆酸粗品用丙酮结晶制得所述的熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述步骤A的载铜活性炭的制备方法如下：
首先，向活性炭中加入浓度为10％的氢氧化钠溶液，升温浸泡2～6h，然后降温、用去离子水水洗活性炭至中性；然后用盐酸常温浸泡12h后，用去离子水水洗活性炭至中性；接着将处理后的活性炭在120℃的烘箱内干燥2h后，在温度为295～300℃的范围内活化4h；将活化后的活性炭用溶质质量含量9.8～10％的硝酸铜溶液浸泡24h，滤出活性炭、水洗至无铜离子检出；最后置于120℃烘箱干燥2h后，在温度为295～300℃的范围内活化4h，得到所述的载铜活性炭。
3.根据权利要求2所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述盐酸的加入量是按活性炭与盐酸质量体积比为6g：10mL的比例加入。
4.根据权利要求2所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述升温浸泡是升温至89～92℃浸泡2h。
5.根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤B中，所述甲酯化反应是指按鹅去氧胆酸与98％浓硫酸的质量体积比为(7.8～8)g：1mL的比例向鹅去氧胆酸溶液中缓慢加入98％浓硫酸，常温搅拌至反应完全后，加入氢氧化钠中和硫酸至pH为6～8，过滤，滤液经浓缩得到所述鹅去氧胆酸甲酯。
6.根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤C中，所述载铜活性炭的加入量是按鹅去氧胆酸甲酯与载铜活性炭的质量比为40：3～3.2的比例加入。
7.根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤C中，所述双氧水的加入量是按鹅去氧胆酸甲酯与双氧水质量体积比为2g：1mL的比例加入。
8.根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤D中，所述载铜活性炭的加入量是按3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯与载铜活性炭的质量比为13：1～1.02的比例加入。
9.根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤E中，所述皂化水解是指将熊去氧胆酸甲酯粗品加水溶解后，按熊去氧胆酸甲酯粗品与氢氧化钠的质量比为2.8～3：1～1.05的比例加入氢氧化钠，搅拌溶解后密封升温至120℃，搅拌反应11.8～12h，降至室温，稀盐酸调pH为3后，过滤，滤渣在60℃下真空干燥至干燥失重≤3％，得到所述熊去氧胆酸。
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