CN110683984A - 一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法 - Google Patents
一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110683984A CN110683984A CN201911011588.XA CN201911011588A CN110683984A CN 110683984 A CN110683984 A CN 110683984A CN 201911011588 A CN201911011588 A CN 201911011588A CN 110683984 A CN110683984 A CN 110683984A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxidation
- hanster
- dihydropyridine
- reaction
- drying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 66
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 42
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical group [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 9
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- -1 ester 1, 4-dihydropyridine derivative Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 5
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCHPOTOEIRYEPD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-thiophen-2-yl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CS1 JCHPOTOEIRYEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJDAVWDVWMBSLW-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(4-bromophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=C(Br)C=C1 UJDAVWDVWMBSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCJJMPZWBYORGR-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=C(OC)C=C1 QCJJMPZWBYORGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEHKCWCTQOSUOP-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(furan-2-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CO1 QEHKCWCTQOSUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 2
- TXVRICWGWBIUAG-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 TXVRICWGWBIUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002019 anti-mutation Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/803—Processes of preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种超声氧化汉斯酯1,4‑二氢吡啶衍生物的方法。本发明在超声条件下，使汉斯酯1,4‑二氢吡啶衍生物在氧化体系中进行氧化反应，得到氧化产物；所述氧化体系包括连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢。本发明以连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢为氧化体系，利用超声波提高氧化体系和汉斯酯1,4‑二氢吡啶衍生物反应活性，进而提高反应的转化率；进一步的，本发明提供的方法所需时间短，仅需要20～30min即可完成反应，与现有的技术需要几个小时相比，节约大量的时间，并且所得产物纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法。
背景技术
汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物是一类常用的辅酶NADH模型化合物，其中有许多衍生物可以用于治疗心血管、高血压等疾病。研究表明，汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物具有更广泛的生理活性，比如抗突变、抗结核和抗氧化活性，可以作为血管舒张剂、支气管扩张剂，还可以治疗糖尿病和抗肿瘤等。还有许多汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物成为商业化产品，例如：非洛地平、尼卡地平、氨氯地平、尼群地平等。在医学上，汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物是一种钙通道阻滞剂又名钙离子拮抗剂，因能阻止人体钙通道内的钙离子的内流而得名。医学上被用作治疗高血压等心脑血管疾病的药物，这类药物通过抑制人体钙通道内细胞外的钙离子进入细胞内，减少细胞内钙离子浓度，舒缓心肌，减少心肌的耗氧量，松弛血管，使人体红细胞更加容易通过血管，从而达到降低血压的目的。
汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物易于制备，并且它在生物体类代谢涉及到一个催化氧化的过程。作为治疗心脑血管疾病的药物，汉斯酯1,4-二氢吡啶类药物在人体肝脏CYP-450酶的作用下，转化为相应的吡啶衍生物代谢出体外，因此，汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的氧化无论是在药物学或者生物学领域都有着重要的研究意义，且这一类化合物的脱氢芳构化(即氧化)可以有效得到重要的吡啶衍生物，因而越来越受到广大有机化学家及药物化学家的关注。
目前，汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物氧化使用的氧化剂多为含金属氧化物的氧化剂，且氧化过程需要在加热条件下进行，反应耗时较长，一般需要几个小时，且收率不高。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法，本发明提供的方法操作方便、时间短、无需加热，且产物收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法，包括以下步骤：
在超声条件下，使汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物在氧化体系中进行氧化反应，得到氧化产物；所述氧化体系包括连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢。
优选的，所述氧化反应的溶剂为乙酸乙酯。
优选的，所述氧化反应的具体操作方法为：将汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物、连二亚硫酸钠和溶剂混合后，向混合液中滴加叔丁基过氧化氢，滴加完毕后，施加超声进行氧化反应。
优选的，所述超声的时间为20～30min。
优选的，所述超声的频率为30～40KHz，输出功率为40～50W。
优选的，所述汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物、连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢的摩尔比为1:2～3:4～5。
优选的，所述氧化反应完成后，还包括将所得氧化反应液进行后处理；所述后处理包括以下步骤：
将氧化反应液和水、二氯甲烷混合，得到混合液；
依次使用饱和碳酸氢钠溶液和水对所述混合液进行萃取，得到有机相；
将所述有机相进行第一干燥后旋蒸除去有机相，将得到的固体洗涤后进行第二干燥，得到氧化产物。
优选的，所述使用饱和碳酸氢钠溶液和水进行萃取的次数均为3次；所述水为蒸馏水；所述饱和碳酸氢钠溶液的溶剂为蒸馏水。
优选的，所述第一干燥用干燥剂为无水硫酸镁。
优选的，所述第二干燥为真空干燥，所述真空干燥的温度为40～60℃。
本发明提供了一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法，包括以下步骤：在超声条件下，使汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物在氧化体系中进行氧化反应，得到氧化产物；所述氧化体系包括连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢。本发明以连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢为氧化体系，利用超声波极大地促进氧化体系和汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物反应活性，进而提高反应的转化率；进一步的，本发明提供的方法所需时间短，仅需要20～30min即可完成反应，与现有的技术需要几个小时相比，节约大量的时间，并且所得产物收率高。实施例结果表明，本发明所得氧化产物的收率最高可达89％。
具体实施方式
本发明提供了一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法，包括以下步骤：
在超声条件下，使汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物在氧化体系中进行氧化反应，得到氧化产物；所述氧化体系包括连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢。
本发明对所述汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的种类没有特殊要求，本领域技术人员熟知的汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物均可以使用本发明的方法进行氧化，具体的如2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯、4-(4-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯、4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯、4-(4-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯、4-(呋喃-2-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯和2,6-二甲基-4-(噻吩-2-基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯等。
在本发明中，所述氧化反应的溶剂优选为乙酸乙酯；所述汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物和溶剂的用量比优选为0.2mmol：5mL；本发明以乙酸乙酯为溶剂，可以提高产物收率，并且本发明的反应溶剂消耗量少。
在本发明中，所述氧化反应的具体操作方法优选为：将汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物、连二亚硫酸钠和溶剂混合后，向混合液中滴加叔丁基过氧化氢，滴加完毕后，施加超声进行氧化反应；所述叔丁基过氧化氢的滴加速度优选为1滴/秒；所述叔丁基过氧化氢优选以水溶液的形式使用，所述水溶液中叔丁基过氧化氢的质量浓度优选为70％；所述叔丁基过氧化氢滴加过程中无需施加超声，滴加完毕后，开始施加超声；本发明对所述施加超声的方法没有特殊要求，将反应体系置于超声场中即可。
在本发明中，所述超声的时间优选为20～30min，更优选为21～25min；所述超声的频率优选为30～40KHz，更优选为32～35KHz，输出功率优选为40～50W，更优选为41～45W。
在本发明中，上述操作以及超声过程均在室温下进行，无需进行额外的加热或降温。
在本发明中，所述汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物、连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢的摩尔比优选为1:2～3:4～5，更优选为1:2.1～2.5:4.1～4.5。本发明利用连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢组成氧化体系，在利用特定频率的超声波对溶剂的空化作用，在空化气泡溃陷时局部产生的冲击波可以显著提高氧化剂和汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的反应活性，极大的促进了反应的进行，从而实现汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的快速脱氢氧化，简化了氧化过程，提高了产物收率。
氧化反应完成后，本发明优选将所得氧化反应液进行后处理；所述后处理优选包括以下步骤：
将氧化反应液和水、二氯甲烷混合，得到混合液；
依次使用饱和碳酸氢钠溶液和水对所述混合液进行萃取，得到有机相；
将所述有机相进行第一干燥后旋蒸除去有机相，将得到的固体洗涤后进行第二干燥，得到氧化产物。
在本发明中，所述氧化反应液、水和二氯甲烷的体积比优选为1:3～4:5～6；所述使用饱和碳酸氢钠溶液和水进行萃取的次数均优选为3次；所述混合液和单次萃取用饱和碳酸氢钠溶液的体积比优选为1:3～4；所述混合液和单次萃取用水的体积比优选为1:3～4；本发明通过饱和碳酸钠溶液萃取中和反应过程中产生的酸，通过水萃取去除体系中的无机盐。
在本发明中，所述水优选为蒸馏水，更优选为一次蒸馏水；所述饱和碳酸氢钠溶液的溶剂优选为蒸馏水，更优选为一次蒸馏水；本发明使用蒸馏水可以避免在萃取过程中引入杂质离子。
在本发明中，所述第一干燥用干燥剂优选为无水硫酸镁，干燥后优选通过过滤将无水硫酸镁去除；本发明对所述旋蒸的具体条件没有特殊要求，能够将有机相完全去除，得到固体产物即可。
在本发明中，所述洗涤固体用洗涤剂优选为无水乙醇；所述第二干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为40～60℃，更优选为45～55℃。干燥后，即得到纯净的氧化产物；所述氧化产物为汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物脱氢氧化后对应的吡啶类化合物。
下面结合实施例对本发明提供的方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
下列实施例中，产率按照Y＝M1/M2×100％来计算，其中，M1为汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物对应氧化产物的理论产量，M2为汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物对应氧化产物实际产量。
产物的核磁氢谱表征采用CDCl3为溶剂进行测定，所用仪器为布鲁克Ascend 400。
实施例1
对的2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯进行超声氧化，反应式如式I所示：
具体步骤如下：2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(0.2mmol)和连二亚硫酸钠(69mg，0.4mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入乙酸乙酯(5mL)，然后慢慢滴加叔丁基过氧化氢(104mg，0.8mmol，70％水溶液)，施加超声(20min)；反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)，CH2Cl2(50mL)，然后分别用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)和水(30mL)萃取三次。有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤去除干燥剂，旋蒸去除有机相，得到的固体用无水乙醇(30mL)淋洗，剩余固体干燥即得产物，产率约89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,2H),7.24-7.23(m,2H),3.98(dd,J＝14.24,7.12Hz,4H),2.58(s,6H),0.88(t,J＝7.13Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.80,155.37,146.08,136.57,128.35,128.10,128.00,126.90,61.25,22.85,13.49。
实施例2
对4-(4-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯进行超声氧化，反应式如式II所示：
具体步骤如下：将4-(4-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(0.2mmol)和连二亚硫酸钠(69mg，0.4mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入乙酸乙酯(5mL)，然后慢慢滴加叔丁基过氧化氢(104mg，0.8mmol，70％水溶液)，施加超声(20mi)；反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)，CH2Cl2(50mL)，然后分别用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)和水(30mL)萃取三次。有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤去除干燥剂，旋蒸去除有机相，得到的固体用无水乙醇(30mL)淋洗，剩余固体干燥即得产物，产率约85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.62Hz,2H),6.89(d,J＝8.62Hz,2H),4.05(q,J＝7.13Hz,4H),3.82(s,3H),2.59(s,6H),0.99(t,J＝7.13Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.00,159.80,155.11,145.68,129.42,128.69,127.21,113.52,61.24,55.24,22.79,13.67.
实施例3
对4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯进行超声氧化，反应式如式III所示：
具体步骤如下：4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(0.2mmol)和连二亚硫酸钠(69mg，0.4mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入乙酸乙酯(5mL)，然后慢慢滴加叔丁基过氧化氢(104mg，0.8mmol，70％水溶液)，施加超声(30min)；反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)，CH2Cl2(50mL)，然后分别用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)和水(30mL)萃取三次。有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤去除干燥剂，旋蒸去除有机相，得到的固体用无水乙醇(30mL)淋洗，剩余固体干燥即得产物，产率约80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.22Hz,2H),7.14(d,J＝8.26Hz,2H),4.05(dd,J＝14.24,7.12Hz,4H),2.60(s,6H),0.98(d,J＝7.10Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.59,155.63,144.82,135.45,131.27,129.85,126.70,122.84,61.50,22.94,13.65.
实施例4
对4-(4-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯进行超声氧化，反应式如式IV所示：
具体步骤如下：4-(4-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(0.2mmol)和连二亚硫酸钠(69mg，0.4mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入乙酸乙酯(5mL)，然后慢慢滴加叔丁基过氧化氢(104mg，0.8mmol，70％水溶液)，施加超声(30min)；反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)，CH2Cl2(50mL)，然后分别用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)和水(30mL)萃取三次。有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤去除干燥剂，旋蒸去除有机相，得到的固体用无水乙醇(30mL)淋洗，剩余固体干燥即得产物，产率约75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.43Hz,2H),7.21(d,J＝8.42Hz,2H),4.05(d,J＝7.14Hz,4H),2.60(s,6H),0.98(d,J＝7.14Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.59,155.58,144.79,134.94,134.69,129.57,128.30,126.77,61.47,22.94,13.65.
实施例5
对4-(呋喃-2-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯进行超声氧化，反应式如式V所示：
具体步骤如下：4-(呋喃-2-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(0.2mmol)和连二亚硫酸钠(69mg，0.4mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入乙酸乙酯(5mL)，然后慢慢滴加叔丁基过氧化氢(104mg，0.8mmol，70％水溶液)，施加超声(20min)；反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)，CH2Cl2(50mL)，然后分别用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)和水(30mL)萃取三次。有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤去除干燥剂，旋蒸去除有机相，得到的固体用无水乙醇(30mL)淋洗，剩余固体干燥即得产物，产率约71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),6.62(d,J＝3.40Hz,1H),6.49-6.48(m,1H),4.28(dd,J＝14.24,7.12Hz,4H),2.58(s,6H),1.23(t,J＝7.14Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.16,155.70,148.03,143.89,133.76,124.78,111.92,111.79,61.77,22.78,13.99.
实施例6
对2,6-二甲基-4-(噻吩-2-基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯进行超声氧化，反应式如式VI所示：
具体步骤如下：2,6-二甲基-4-(噻吩-2-基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(0.2mmol)和连二亚硫酸钠(69mg，0.4mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入乙酸乙酯(5mL)，然后慢慢滴加叔丁基过氧化氢(104mg，0.8mmol，70％水溶液)，施加超声(20min)；反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)，CH2Cl2(50mL)，然后分别用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)和水(30mL)萃取三次。有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤去除干燥剂，旋蒸去除有机相，得到的固体用无水乙醇(30mL)淋洗，剩余固体干燥即得产物，产率约73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝4.70Hz,1H),7.04(t,J＝2.32Hz,2H),4.12(dd,J＝14.28,7.12Hz,4H),2.59(s,6H),1.07(d,J＝7.14Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.68,155.34,138.80,135.89,128.58,127.61,127.38,127.05,61.57,22.86,13.71.
根据以上实施例可知，本发明提供的方法利用超声波极大地促进汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物和氧化体系的反应活性，缩短了反应所需时间，且所得产物纯度高，收率高，具有广阔的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在超声条件下，使汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物在氧化体系中进行氧化反应，得到氧化产物；所述氧化体系包括连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的溶剂为乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的具体操作方法为：将汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物、连二亚硫酸钠和溶剂混合后，向混合液中滴加叔丁基过氧化氢，滴加完毕后，施加超声进行氧化反应。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述超声的时间为20～30min。
5.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述超声的频率为30～40KHz，输出功率为40～50W。
6.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物、连二亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢的摩尔比为1:2～3:4～5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应完成后，还包括将所得氧化反应液进行后处理；所述后处理包括以下步骤：
将氧化反应液和水、二氯甲烷混合，得到混合液；
依次使用饱和碳酸氢钠溶液和水对所述混合液进行萃取，得到有机相；
将所述有机相进行第一干燥后旋蒸除去有机相，将得到的固体洗涤后进行第二干燥，得到氧化产物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述使用饱和碳酸氢钠溶液和水进行萃取的次数均为3次；所述水为蒸馏水；所述饱和碳酸氢钠溶液的溶剂为蒸馏水。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第一干燥用干燥剂为无水硫酸镁。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第二干燥为真空干燥，所述真空干燥的温度为40～60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911011588.XA CN110683984A (zh) | 2019-10-23 | 2019-10-23 | 一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911011588.XA CN110683984A (zh) | 2019-10-23 | 2019-10-23 | 一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110683984A true CN110683984A (zh) | 2020-01-14 |
Family
ID=69113871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911011588.XA Pending CN110683984A (zh) | 2019-10-23 | 2019-10-23 | 一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110683984A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113173884A (zh) * | 2021-05-06 | 2021-07-27 | 陕西师范大学 | 二氯二茂钛催化汉斯酯1,4-二氢吡啶类化合物合成吡啶及其衍生物的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103319465A (zh) * | 2013-06-25 | 2013-09-25 | 北京师范大学 | 一种汉奇酯衍生物及其制备和应用 |
-
2019
- 2019-10-23 CN CN201911011588.XA patent/CN110683984A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103319465A (zh) * | 2013-06-25 | 2013-09-25 | 北京师范大学 | 一种汉奇酯衍生物及其制备和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BALAJI G. L. ET AL.: "Ultrasound-promoted synthesis of bi-,tri-and tetrapodal polyjydroquinolines,1,4-dihydropyridines and the corresponding pyridines", 《RSC ADV.》 * |
| CUI-BING BAI ET AL.: "A new oxidation system for the oxidation of Hantzsch-1,4-dihydropyridines and polyhydroquinoline derivatives undermild conditions", 《RSC.ADV.》 * |
| PARVIN KUMAR ET AL.: "Iodobenzene diacetate (IBD) catalyzed an quick oxidative aromatization of Hantzsch-1,4-dihydropyridines to pyridines under ultrasonic irradiation", 《ULTRASONICS SONOCHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113173884A (zh) * | 2021-05-06 | 2021-07-27 | 陕西师范大学 | 二氯二茂钛催化汉斯酯1,4-二氢吡啶类化合物合成吡啶及其衍生物的方法 |
| CN113173884B (zh) * | 2021-05-06 | 2023-08-15 | 陕西师范大学 | 二氯二茂钛催化汉斯酯1,4-二氢吡啶类化合物合成吡啶及其衍生物的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104418841B (zh) | 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法 | |
| CN103073536B (zh) | 一种艾普拉唑的制备方法 | |
| CN104447699A (zh) | 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 | |
| CN110683984A (zh) | 一种超声氧化汉斯酯1,4-二氢吡啶衍生物的方法 | |
| CN105237532B (zh) | 一种左旋吡喹酮的合成方法及其中间体 | |
| CN110964057B (zh) | 一种利用微流体反应装置制备索非布韦中间体的方法 | |
| CN105541834A (zh) | 一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法 | |
| CN106565583A (zh) | 多取代吡咯衍生物的制备方法 | |
| CN104262236B (zh) | 用1,4‑二氢吡啶化合物制备相应吡啶化合物的方法 | |
| CN107266361A (zh) | 2‑氨基‑5‑甲基吡啶的合成方法 | |
| CN104610267B (zh) | 无催化条件下高效的合成6-烷基吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法 | |
| CN107353256A (zh) | 一锅法合成4‑乙酰基‑1,2,3‑三唑化合物的方法 | |
| CN107266311A (zh) | 一种利用微流体芯片反应器连续制备α‑酮酸酯的方法 | |
| CN103130714A (zh) | 富勒烯基丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物及其制备方法 | |
| CN102093284B (zh) | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 | |
| CN103819399B (zh) | 一种生产高纯度甘露六烟酯的方法 | |
| CN107573279B (zh) | 一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法 | |
| CN105130806A (zh) | 一种减少恩曲他滨中间体mgh合成过程杂质的方法 | |
| CN105585511A (zh) | (r)-n-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法 | |
| CN111732531B (zh) | 一种制备左旋氨氯地平的方法 | |
| CN109988098A (zh) | 一种(r)-n-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法 | |
| CN107879971A (zh) | 一种降压药(r)‑西尼地平的制备方法 | |
| CN103992306B (zh) | 一种左旋泮托拉唑钠的制备及精制方法 | |
| CN108822086A (zh) | 一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法 | |
| CN103145768A (zh) | 一种制备二茂铁甲醛的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200114 |