CN108822086A - 一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法 - Google Patents

一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法 Download PDF

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申利群
王岳奇
邓泽平
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，该方法通过酸碱处理再进行重结晶，重结晶所用溶剂为DMF‑甲苯混合溶剂体系，通过该精制方法，能使待精制的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物粗品的HPLC纯度从98％提升到99.5％以上，并且该精制方法操作简单、周期短、单杂含量可控。

Description

一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法。
背景技术
中国专利CN 2018106587737报道了一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物：
其最后一步的制备方法如图1所示，
上述反应容易产生一个杂质，其结构如下式(II)所示：
其中，R选自羟基或者甲氧基之一。
优选地，式(I)化合物的结构式选自如下之一：
化合物1的杂质：
其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.76(d,1H),6.58(d,1H),4.95(brs,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝491(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.5％，式(II-1)所示的杂质的含量为0.19％～0.28％。
化合物2的杂质：
其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.76(d,1H),6.58(d,1H),3.57(s,6H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝519(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.2％，式(II-2)所示的杂质的含量为0.20％～0.29％。
杂质的含量不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对式(II)所示的杂质进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。
发明内容
本发明提供了一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质式(II)化合物含量过高的问题。
本发明的目的是通过如下步骤实现的：
步骤1)将式(I)化合物粗品加入到有机溶剂中，通入氯化氢气体，搅拌2～8h,体系温度为20～60℃；
步骤2)冷却至室温，加入水，萃取，分出水相，弃去有机相；
步骤3)向水层加入氢氧化钠，加入有机溶剂萃取，分出有机相；
步骤4)向有机相加入活性炭，加热搅拌1～5h,过滤，除去活性炭；
步骤5)浓缩除去有机溶剂，剩余物用DMF-甲苯混合溶剂体系进行重结晶，过滤，干燥，得到式(I)的纯品。
优选的步骤1所用的溶剂为醋酸正戊酯；式(I)化合物粗品与醋酸正戊酯的质量比为1：5～20；搅拌时间为2～4h,体系温度为20～45℃。
优选的步骤3所用的氢氧化钠与式(I)化合物粗品的质量比为0.5～5：1。
优选的步骤4所用的活性炭与(I)化合物的质量比为0.2～3:1，搅拌时间为2～3h，加热温度为40～60℃。
优选的步骤5所用的式(I)化合物粗品：DMF、甲苯的质量比为1：1～20：1～6。
本发明操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。
附图说明
图1是三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的制备流程图。
具体实施方式
实施例1
化合物1的精制：
(E)-1-(3-(3,5-二羟基-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2,4-二酮
将3.0g含量为98.5％的化合物1的粗品加入到43ml醋酸正戊酯中，搅拌溶解，通入干燥氯化氢气体，搅拌2.5h,加热保持体系温度为40℃，加入30g×2水进行萃取，分出水相，有机相弃去。向水相加入3g氢氧化钠,搅拌0.5h,加入30ml×2醋酸正戊酯，萃取，合并有机相，在有机相里加入1.5g活性炭,加热至40℃，搅拌2h,冷却至室温，过滤除去活性炭，滤液浓缩，剩余物用DMF+甲苯(17g+14g)的混合溶剂进行结晶，过滤，干燥，得到1.4g(E)-1-(3-(3,5-二羟基-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2,4-二酮的纯品。含量99.76％，式(II-1)化合物的含量0.01％，其他单杂均小于0.1％。
实施例2
化合物2的精制：
(E)-1-(3-(3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2,4-二酮
将3.0g含量为98.2％的化合物2的粗品加入到48ml醋酸正戊酯中，搅拌溶解，通入干燥氯化氢气体，搅拌2.5h,加热保持体系温度为47℃，加入30g×2水进行萃取，分出水相，有机相弃去。向水相加入2.8g氢氧化钠,搅拌0.5h,加入30ml×2醋酸正戊酯，萃取，合并有机相，在有机相里加入1.3g活性炭,加热至40℃，搅拌2h,冷却至室温，过滤除去活性炭，滤液浓缩，剩余物用DMF+甲苯(30g+18g)的混合溶剂进行结晶，过滤，干燥，得到2.3g(E)-1-(3-(3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2,4-二酮的纯品。含量99.54％，式(II-2)化合物的含量0.03％，其他单杂均小于0.1％。

Claims (6)

1.一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，
其特征在于，降低式(II)所示的杂质含量，
其中，R选自羟基或者甲氧基之一，精制步骤为：
步骤1)将式(I)化合物粗品加入到有机溶剂中，通入氯化氢气体，搅拌2～8h,体系温度为20～60℃；
步骤2)冷却至室温，加入水，分出水相，弃去有机相；
步骤3)向水层加入氢氧化钠，加入有机溶剂萃取，分出有机相；
步骤4)向有机相加入活性炭，加热搅拌1～5h,过滤，除去活性炭；
步骤5)浓缩除去有机溶剂，剩余物用乙腈-环丁酮混合溶剂体系进行重结晶，过滤，干燥，得到式(I)的纯品。
2.根据权利要求1所述的一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，其特征在于，式(I)化合物的结构式选自如下之一：
3.根据权利要求1所述的一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，其特征在于，步骤1中的有机溶剂为酯类溶剂，搅拌时间为2～6h,体系温度为20～55℃。
4.根据权利要求1所述的一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，其特征在于，步骤3中加入的氢氧化钠与式(I)化合物的质量比为0.3～8:1。
5.根据权利要求1所述的一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，其特征在于，步骤4中加入的活性炭与式(I)化合物的质量比为0.05～4:1。
6.根据权利要求1所述的一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，其特征在于，步骤5中加入的DMF、甲苯质量比为1～20：1～6。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113929628A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种咪唑啉衍生物的制备方法

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