CN107266361A - 2‑氨基‑5‑甲基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑氨基‑5‑甲基吡啶的合成方法，涉及药物化学合成研发领域，包括以下步骤：吡啶上甲基，制得5‑甲基吡啶；由5‑甲基吡啶制备N‑氧化甲基吡啶；由氮氧化甲基吡啶制备2‑硝基‑5‑甲基氮氧化吡啶；由2‑硝基‑5‑甲基氮氧化吡啶制备2‑氨基‑5‑甲基吡啶，本发明具有产品收率高、纯度高，生产成本低和绿色环保的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成研发领域，具体涉及2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法。
背景技术
吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羟基吡啶、苄基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氢吡啶等，其中农药占吡啶系列产品消费总量50％左右，饲料添加剂约为30％，医药及其他领域占20％。吡啶类化合物是有机合成工业、医药工业、橡胶工业和农业化学制品工业的重要原料，产量较大的主要包括：吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、甲基乙基吡啶和氨基甲基吡啶等。
其中，2-氨基-5-甲基吡啶是合成染料、药物和农药的中药中间体，尤其是近年来，逐渐成为开发合成新型高效广谱低毒烟碱类杀虫剂吡虫啉、乙虫脒、TI-304和哒嗪酮类昆虫生长调节剂哒幼酮、NC-184等农药的重要中间体之一。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，具有产品收率高、纯度高，生产成本低和绿色环保的优点。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入吡啶，降温至0℃以下，加入六甲基二硅基胺基锂，搅拌反应20-40min后，逐滴滴加碘甲烷，滴加完毕后以10℃ /h的速度逐渐升温至30℃，保温反应4-7h，冷却降温后，向反应液中滴加饱和氯化铵溶液进行淬灭，分液，水相用乙酸乙酯洗三次后，将乙酸乙酯相与有机相合并，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机相浓缩，经柱层析提纯即可得到5-甲基吡啶；
(2)将上述5-甲基吡啶、冰醋酸和双氧水加入反应釜中，升温至 70-85℃，搅拌反应3h，补加双氧水，再搅拌反应3h后，向反应液中加水，减压浓缩至无液体蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；
(3)将五氧化二氮溶于二氯甲烷中，升温至40℃，搅拌下缓慢滴加上述N-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，搅拌反应4h后，将反应液倒入盛有冰块的水中，用碳酸钠调节体系PH至8-9，再加入无水乙醇，反应液中析出大量白色固体，过滤除去白色固体，再向滤液中加入乙酸乙酯，室温搅拌4-8h后滤液析出大量固体，过滤，将固体减压低温干燥后，用乙醇水溶液重结晶，即可得到2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶；
(4)将上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入锌粉和甲酸，在70-80℃回流反应1-4h后，过滤，滤液浓缩，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，将所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶于无水乙醇中，再将二水合氯化铜溶于无水乙醇中，然后将这两种溶液混合，加热回流15min，冷却至室温，过滤，得到淡紫色晶体，将得到的淡紫色晶体加热水解，再过滤，干燥，即可得到提纯后的2- 氨基-5-甲基吡啶。
优选地，所述步骤(1)中反应液淬灭温度应控制在0-5℃。
优选地，所述步骤(2)中双氧水浓度为25-35％。
优选地，所述步骤(3)中减压低温干燥时的压力为0.1MPa，温度为25℃。
优选地，所述步骤(3)乙醇水溶液中乙醇和水的体积比为9:1。
优选地，所述步骤(4)中加热水解的温度为90-100℃。
(三)有益效果
本发明提供了一种2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，具有以下优点：
(1)原料价格低廉，合成路线设计合理，生产工艺简单，反应中副反应少，最终产品收率高、纯度高。
(2)传统的氨基吡啶的制备方法是采用吡啶与浓硫酸和发烟硝酸混合液硝化制得硝基吡啶，再在酸存在下用金属Fe还原，该方法危险性大，反应选择性差，且存在氧化、水解、羟基化等多种副反应，还会产生大量含酸废水和酸气，对设备腐蚀性强，环境污染大，本发明上氨基的步骤，工艺条件温和，操作简单，安全性高，环境污染小，反应速率高。
(3)利用吡啶类化合物与氯化铜络合进行最终产品的提纯，提纯过程中产生的废物少，用到有机溶剂少，不需要多次提纯，成本较低，所得到的最终产品纯度高。
附图说明
图1为本发明的反应流程示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入吡啶，降温至0℃以下，加入六甲基二硅基胺基锂，搅拌反应30min后，逐滴滴加碘甲烷，滴加完毕后以10℃/h 的速度逐渐升温至30℃，保温反应5h，冷却降温后，向反应液中滴加饱和氯化铵溶液进行淬灭，控制淬灭温度为0-5℃，分液，水相用乙酸乙酯洗三次后，将乙酸乙酯相与有机相合并，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机相浓缩，经柱层析提纯即可得到5-甲基吡啶；
(2)将上述5-甲基吡啶、冰醋酸和浓度为30％的双氧水加入反应釜中，升温至80℃，搅拌反应3h，补加双氧水，再搅拌反应3h后，向反应液中加水，减压浓缩至无液体蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；
(3)将五氧化二氮溶于二氯甲烷中，升温至40℃，搅拌下缓慢滴加上述N-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，搅拌反应4h后，将反应液倒入盛有冰块的水中，用碳酸钠调节体系PH至8-9，再加入无水乙醇，反应液中析出大量白色固体，过滤除去白色固体，再向滤液中加入乙酸乙酯，室温搅拌7h后滤液析出大量固体，过滤，在压力为0.1MPa，温度为25℃的条件下，将固体减压低温干燥后，用乙醇和水的体积比为9:1的乙醇水溶液重结晶，即可得到2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶；
(4)将上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入锌粉和甲酸，在75℃回流反应2h后，过滤，滤液浓缩，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，将所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶于无水乙醇中，再将二水合氯化铜溶于无水乙醇中，然后将这两种溶液混合，加热回流15min，冷却至室温，过滤，得到淡紫色晶体，将得到的淡紫色晶体95℃加热水解，再过滤，干燥，即可得到提纯后的2-氨基-5-甲基吡啶。
实施例2：
2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入吡啶，降温至0℃以下，加入六甲基二硅基胺基锂，搅拌反应35min后，逐滴滴加碘甲烷，滴加完毕后以10℃/h 的速度逐渐升温至30℃，保温反应6h，冷却降温后，向反应液中滴加饱和氯化铵溶液进行淬灭，控制淬灭温度为0-5℃，分液，水相用乙酸乙酯洗三次后，将乙酸乙酯相与有机相合并，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机相浓缩，经柱层析提纯即可得到5-甲基吡啶；
(2)将上述5-甲基吡啶、冰醋酸和浓度为30％的双氧水加入反应釜中，升温至75℃，搅拌反应3h，补加双氧水，再搅拌反应3h后，向反应液中加水，减压浓缩至无液体蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；
(3)将五氧化二氮溶于二氯甲烷中，升温至40℃，搅拌下缓慢滴加上述N-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，搅拌反应4h后，将反应液倒入盛有冰块的水中，用碳酸钠调节体系PH至8-9，再加入无水乙醇，反应液中析出大量白色固体，过滤除去白色固体，再向滤液中加入乙酸乙酯，室温搅拌6h后滤液析出大量固体，过滤，在压力为0.1MPa，温度为25℃的条件下，将固体减压低温干燥后，用乙醇和水的体积比为9:1的乙醇水溶液重结晶，即可得到2-硝基-5-甲基吡啶；
(4)将上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入锌粉和甲酸，在75℃回流反应3h后，过滤，滤液浓缩，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，将所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶于无水乙醇中，再将二水合氯化铜溶于无水乙醇中，然后将这两种溶液混合，加热回流15min，冷却至室温，过滤，得到淡紫色晶体，将得到的淡紫色晶体90℃加热水解，再过滤，干燥，即可得到提纯后的2-氨基-5-甲基吡啶。
实施例3：
与实施例1基本相同，区别在于，步骤(1)中搅拌反应20min，保温反应4h；步骤(2)中双氧水浓度为25％，升温至70℃；步骤(3) 中室温反应4h；步骤(4)中回流反应温度为70℃，反应时间1h，加热水解温度为90℃。
实施例4：
与实施例1基本相同，区别在于，步骤(1)中搅拌反应40min，保温反应7h；步骤(2)中双氧水浓度为35％，升温至85℃；步骤(3) 中室温反应8h；步骤(4)中回流反应温度为80℃，反应时间4h，加热水解温度为100℃。
实施例5：
与实施例1基本相同，区别在于，步骤(1)中搅拌反应30min，保温反应5h；步骤(2)中双氧水浓度为30％，升温至75℃；步骤(3) 中室温反应6h；步骤(4)中回流反应温度为70℃，反应时间4h，加热水解温度为90℃。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (6)
1.2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入吡啶，降温至0℃以下，加入六甲基二硅基胺基锂，搅拌反应20-40min后，逐滴滴加碘甲烷，滴加完毕后以10℃/h的速度逐渐升温至30℃，保温反应4-7h，冷却降温后，向反应液中滴加饱和氯化铵溶液进行淬灭，分液，水相用乙酸乙酯洗三次后，将乙酸乙酯相与有机相合并，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机相浓缩，经柱层析提纯即可得到5-甲基吡啶；
(2)将上述5-甲基吡啶、冰醋酸和双氧水加入反应釜中，升温至70-85℃，搅拌反应3h，补加双氧水，再搅拌反应3h后，向反应液中加水，减压浓缩至无液体蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；
(3)将五氧化二氮溶于二氯甲烷中，升温至40℃，搅拌下缓慢滴加上述N-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，搅拌反应4h后，将反应液倒入盛有冰块的水中，用碳酸钠调节体系PH至8-9，再加入无水乙醇，反应液中析出大量白色固体，过滤除去白色固体，再向滤液中加入乙酸乙酯，室温搅拌4-8h后滤液析出大量固体，过滤，将固体减压低温干燥后，用乙醇水溶液重结晶，即可得到2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶；
(4)将上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入锌粉和甲酸，在70-80℃回流反应1-4h后，过滤，滤液浓缩，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，将所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶于无水乙醇中，再将二水合氯化铜溶于无水乙醇中，然后将这两种溶液混合，加热回流15min，冷却至室温，过滤，得到淡紫色晶体，将得到的淡紫色晶体加热水解，再过滤，干燥，即可得到提纯后的2-氨基-5-甲基吡啶。
2.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应液淬灭温度应控制在0-5℃。
3.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中双氧水浓度为25-35％。
4.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中减压低温干燥时的压力为0.1MPa，温度为25℃。
5.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)乙醇水溶液中乙醇和水的体积比为9:1。
6.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中加热水解的温度为90-100℃。
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